西維來司他鈉對(duì)急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層手術(shù)患者圍術(shù)期急性肺損傷影響的探討

吳光玲, 劉斯卿, 周俊輝, 馬紅霞

急性Stanford A型主動(dòng)脈夾層(acute Stanford type A aortic dissection,AAAD)是一種罕見但進(jìn)展迅速的致命性疾病,患者常因血腫破裂、大出血和心包填塞而死亡。目前,手術(shù)是AAAD最有效的治療方法。AAAD患者術(shù)前可因劇烈的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致急性肺損傷(acute lung injury,ALI)的發(fā)生,術(shù)前低氧血癥較為常見[1],其手術(shù)需要在深低溫停循環(huán)(deep hypothermic circulatory arrest,DHCA)下進(jìn)行。在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)開始后,患者處于缺血狀態(tài),細(xì)胞缺氧磷酸化合物分解引起代謝產(chǎn)物大量蓄積;當(dāng)CPB結(jié)束后,血流恢復(fù),則引起缺血再灌注損傷。再灌注期間,大量炎性因子釋放,引發(fā)中性粒細(xì)胞激活、炎性介質(zhì)釋放等鏈?zhǔn)椒磻?yīng),導(dǎo)致原發(fā)部位的損傷,并引起繼發(fā)性遠(yuǎn)隔器官的損傷,尤其是缺血再灌注肺損傷[2]。ALI乃至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是AAAD患者術(shù)后常見的并發(fā)癥,可引發(fā)呼吸功能障礙,延緩患者術(shù)后康復(fù),嚴(yán)重者可致死亡[3]。因此,加強(qiáng)圍手術(shù)期肺保護(hù)對(duì)提高手術(shù)成功率和改善預(yù)后具有重要意義。西維來司他鈉是一種選擇性中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑,可抑制全身性炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)后ALI引起的肺部炎癥[4]。據(jù)報(bào)道,它還可以提高肺功能,減少機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間,并縮短SIRS后ALI患者在重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)的停留時(shí)間[5]。本研究旨在探討西維來司他鈉對(duì)AAAD手術(shù)患者圍術(shù)期ALI的作用,并初步分析其作用機(jī)制,為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 招募2021年12月至2022年6月期間于河南省胸科醫(yī)院手術(shù)室急診行手術(shù)治療的AAAD患者72例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為西維來司他鈉組(S組)和烏司他丁組(U組),每組36例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。由一名未參與患者臨床管理的研究者對(duì)研究分組、干預(yù)和結(jié)果進(jìn)行記錄。患者、參與圍術(shù)期管理的麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師和術(shù)后護(hù)理人員均對(duì)分組、干預(yù)方法不知情。指標(biāo)觀察者和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析者對(duì)分組、干預(yù)方法不知情。本研究獲河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào):(2021)倫審第(10-04)],研究對(duì)象及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)臨床癥狀、體征及影像學(xué)和超聲檢查證實(shí)為AAAD,有極高危主動(dòng)脈夾層破裂風(fēng)險(xiǎn),需要急診行手術(shù)治療;(2)年齡30～64歲;(3)BMI 18.5～24.9 kg/m2;(4)ASA分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重的肺部疾病,如支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病等;(2)合并高度房室傳導(dǎo)阻滯;(3)有嚴(yán)重過敏病史,對(duì)西維來司他鈉過敏;(4)近期有急性感染史;(5)近期有使用皮質(zhì)激素治療史;(6)肝腎功能明顯異常。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后行二次手術(shù);(2)術(shù)后需體外膜肺氧合或主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏輔助;(3)圍術(shù)期死亡。

1.3麻醉方法 常規(guī)監(jiān)測(cè)心率、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、中心靜脈壓、心電圖、脈搏血氧飽和度、體溫及局部腦氧飽和度。S組患者于麻醉前10 min經(jīng)靜脈以0.2 mg/(kg·h)的速率泵注西維來司他鈉注射液(上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20203093)直至機(jī)械通氣脫機(jī)。U組患者于麻醉前10 min以2萬U/kg的劑量經(jīng)靜脈泵注烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H19990134)直至機(jī)械通氣結(jié)束脫機(jī)。依托咪酯(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H32022379)0.3 mg/kg,舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20054171)2.0 μg/kg和羅庫溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20123188)0.9 mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo),氣管內(nèi)插管,機(jī)械通氣。吸入七氟醚(上海恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20173007)1%～2%、靜脈泵注丙泊酚(AstraZeneca UK Limited,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字J20110004)1～2 mg/(kg·h)、舒芬太尼2.5 μg/(kg·h)及右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20130093)0.4～0.6 μg/(kg·h)以維持麻醉。吸入氧氣濃度為60%,氧氣流量為1.5～2.0 L/min,潮氣量為8～10 ml/kg,吸呼比為1∶2,呼吸頻率為10～14次/min。CPB使用滾軸泵、膜式氧合器和動(dòng)脈管路過濾器,流量保持在2.0～2.4 L/(min·m2);二氧化碳分壓保持在35～45 mmHg。降溫目標(biāo)為咽部溫度保持在18～22 ℃,復(fù)溫目標(biāo)為咽部溫度保持在36～37 ℃。所有外科手術(shù)均在DHCA和選擇性腦灌注下完成,并由同一組外科醫(yī)師完成。術(shù)畢患者送入ICU,繼續(xù)接受機(jī)械通氣。術(shù)后用丙泊酚鎮(zhèn)靜直至拔除氣管導(dǎo)管或術(shù)后24 h停用。

1.4觀察指標(biāo) (1)一般基線資料以及手術(shù)、麻醉相關(guān)指標(biāo)。(2)于切皮前(T1)、術(shù)畢即刻(T2)、術(shù)后24 h(T3)及48 h(T4)時(shí)采集橈動(dòng)脈血行血?dú)夥治?美國Instrumentation Laboratory公司GEM Premier 3500血?dú)夥治鰞x),計(jì)算肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差(alveolar-arterial oxygen partial pressure difference,PA-aDO2)、氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)和呼吸指數(shù)(respiratory index,RI)。PA-aDO2=PAO2-PaO2=[FiO2×(Pb-PH2O)-PaCO2÷RQ]-PaO2;OI=PaO2÷FiO2;RI=PA-aDO2÷PaO2。上述公式中,Pb為大氣壓(atmospheric pressure),值為760 mmHg;PH2O為飽和水蒸氣壓(pressure of saturated vapor),值為47 mmHg;RQ為呼吸商(respiratory quotient),值為0.8[6]。(3)在T1～T4時(shí)留取受試者空腹時(shí)中心靜脈血5 ml,3 200 r/min離心10 min,分留血清,-80 ℃保存?zhèn)錂z。通過酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)水平,試劑盒購自英國Abcam公司。(4)于術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、3 d時(shí)在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 ml,送至醫(yī)院檢驗(yàn)科行血常規(guī)測(cè)定,記錄白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEUT)、中性粒細(xì)胞百分比(neutrophil percentage,NEUT%)以及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。(5)記錄患者術(shù)后7 d內(nèi)術(shù)后肺部并發(fā)癥(postoperative pulmonary complications,PPCs)發(fā)生率,包括高碳酸血癥、低氧血癥、呼吸道感染、新出現(xiàn)肺部啰音、呼吸衰竭、胸腔積液、肺不張、氣胸、支氣管痙攣和吸入性肺炎等。(6)記錄術(shù)后藥物相關(guān)性不良事件發(fā)生情況,包括術(shù)后呼吸困難、肝功能異常、腎功能異常、WBC降低、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞升高、貧血、出血傾向、注射部位靜脈炎和皮疹等[7]。(7)記錄術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU入住時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較 與U組比較,S組患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間及ICU入住時(shí)間更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、DHCA時(shí)間、最低鼻咽溫度、手術(shù)時(shí)間、麻醉總時(shí)間、失血量及液體入量、大量輸血率、術(shù)后APACHEⅡ評(píng)分和術(shù)后住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)及麻醉相關(guān)指標(biāo)比較

2.2兩組不同時(shí)點(diǎn)PA-aDO2、RI和OI水平比較 在T1～ T4時(shí)間點(diǎn),兩組PA-aDO2和RI均呈上升趨勢(shì),OI呈降低趨勢(shì),且U組變化較S組更顯著(P<0.05)。在T2～T4時(shí)間點(diǎn),S組PA-aDO2和RI水平低于U組,OI水平高于U組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時(shí)點(diǎn)PA-a DO2、RI和OI水平比較

2.3兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子水平比較 兩組T1～T4時(shí)間點(diǎn)血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均呈上升趨勢(shì),且U組變化差異更顯著(P<0.05)。在T2～T4時(shí)間點(diǎn),S組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于U組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清炎性因子水平比較

2.4兩組不同時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)指標(biāo)比較 與術(shù)前1 d相比,兩組術(shù)后1 d、3 d的WBC、NEUT、NEUT%及CRP水平均顯著增高(P<0.05),S組水平低于U組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血常規(guī)指標(biāo)比較

2.5兩組PPCs發(fā)生率比較 S組術(shù)后高碳酸血癥、低氧血癥、新出現(xiàn)肺部啰音和支氣管痙攣發(fā)生率均低于U組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組PPCs發(fā)生率比較[n(%)]

2.6兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組術(shù)后呼吸困難、肝功能異常、腎功能異常、WBC降低、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞升高、貧血、出血傾向、注射部位靜脈炎和皮疹等不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

3.1西維來司他鈉是一種選擇性的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑。研究表明,西維來司他鈉可降低膿毒癥患者血清中白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和TNF-α的濃度,并減少炎性細(xì)胞的浸潤和活化[8]。臨床研究表明,中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑西維來司他鈉能減少肺中性粒細(xì)胞浸潤和肺氧化應(yīng)激,最終恢復(fù)肺屏障功能[9]。在重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域,它有望成為ARDS的有效治療方法。根據(jù)此藥品使用說明書,本研究西維來司他鈉的1 d給藥劑量為4.8 mg/kg,將其稀釋至250 ml的生理鹽水中,以0.2 mg/(kg·h)的速率進(jìn)行泵注,直至機(jī)械通氣脫機(jī)時(shí)泵注完畢,未見西維來司他鈉相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,證實(shí)此藥具有可靠的安全性。

3.2PA-aDO2、RI和OI在臨床上常作為反映肺功能的主要指標(biāo)。PA-aDO2反映早期肺換氣功能,其值升高提示肺內(nèi)分流或彌散功能異常。RI是評(píng)估肺彌散功能的指標(biāo),其值越高提示肺彌散功能越差,ALI越嚴(yán)重。OI是反映肺氧合功能的主要指標(biāo),其值<300 mmHg提示ALI發(fā)生[10]。本研究結(jié)果顯示,此類術(shù)后患者存在明顯的肺功能異常,易發(fā)生ALI;與U組相比,S組PA-aDO2和RI水平在T2～T4時(shí)間點(diǎn)更低,OI水平更高,提示西維來司他鈉對(duì)于減輕ALI具有積極作用。

3.3TNF-α由淋巴細(xì)胞、心肌細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元和脂肪組織等產(chǎn)生,主要參與炎性反應(yīng),臨床可根據(jù)其水平高低評(píng)估炎性反應(yīng)程度[11]。缺血再灌注損傷和炎性反應(yīng)是在組織缺血的情況下,血液重新灌注后所發(fā)生的一系列生理和化學(xué)改變。這些改變包括細(xì)胞損傷、細(xì)胞死亡、細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、氧化應(yīng)激、自由基產(chǎn)生、炎細(xì)胞浸潤和炎性介質(zhì)釋放等。缺血再灌注損傷和炎性反應(yīng)對(duì)于組織損傷、器官功能障礙和再灌注損傷后心血管事件等疾病的發(fā)生、發(fā)展都具有重要影響[12]。AAAD手術(shù)過程中實(shí)施的CPB可引起顯著性的缺血再灌注肺損傷,而炎性反應(yīng)在其中具有重要作用。因此,積極干預(yù)炎性反應(yīng)對(duì)AAAD手術(shù)患者具有重要意義。本研究中,在術(shù)畢即刻、術(shù)后24 h和48 h時(shí),患者的血清TNF-α、IL-6和IL-8水平呈上升趨勢(shì),提示炎性因子在ALI中有重要作用。另外,與U組相比,S組同時(shí)間點(diǎn)的TNF-α、IL-6和IL-8水平更低。此外,在術(shù)后1 d、3 d時(shí),兩組WBC、NEUT、NEUT%以及CRP水平亦呈升高趨勢(shì),但S組的指標(biāo)水平均顯著低于U組,提示西維來司他鈉具有抗炎作用。

3.4西維來司他鈉是首個(gè)研發(fā)的粒細(xì)胞彈性蛋白酶選擇性抑制劑,用于治療伴有ARDS的ALI。盡管有不少報(bào)道顯示西維來司他鈉能抑制細(xì)胞因子和其他介質(zhì)的產(chǎn)生[13],但其作用機(jī)制尚未清楚。Kurimoto等[14]研究表明,西維來司他鈉抑制了骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和其他細(xì)胞因子,包括IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10和IL-4等。Yu等[15]研究表明,西維來司他鈉還可以改善創(chuàng)傷后膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA),顯著抑制KOA大鼠TNF-α、IL-6、血清亞硝酸鹽、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶蛋白和高遷移率族蛋白1(high-mobility group box-1,HMGB1)的水平;還可顯著降低KOA大鼠關(guān)節(jié)中p50/p65 DNA結(jié)合活性,抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)蛋白表達(dá),以及降低磷酸化NF-κB抑制蛋白(phosphonated inhibitor of nuclear factor-kappa B,p-IκB)的表達(dá)。

3.5本研究發(fā)現(xiàn),在給予西維來司他鈉干預(yù)后,患者PPCs,如高碳酸血癥、低氧血癥、新出現(xiàn)肺部啰音和支氣管痙攣等的發(fā)生率均顯著降低,提示西維來司他鈉對(duì)AAAD手術(shù)患者具有較好的肺保護(hù)作用,這與Okamoto等[15]的研究結(jié)果相似。2022年的《西維來司他鈉臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[4]也推薦將西維來司他鈉用于治療有肺部疾病的患者,這與其具有良好的肺保護(hù)作用密切相關(guān)。因此,將西維來司他鈉應(yīng)用于術(shù)前呼吸狀況較差的患者,如AAAD患者,有助于改善其呼吸狀況,有益于患者術(shù)后早期康復(fù),降低醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[16]。

3.6DHCA是指在主動(dòng)脈夾層修復(fù)手術(shù)中,將患者體溫降至一定程度的低溫狀態(tài),以減少心臟和腦部等重要器官對(duì)氧氣的需求,從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床認(rèn)為,DHCA時(shí)間<30 min是安全的[17],而長時(shí)間的DHCA會(huì)導(dǎo)致肺的再灌注損傷,增加術(shù)后低氧血癥的發(fā)生率[18]。因此,縮短DHCA時(shí)間有助于減少AAAD患者術(shù)后低氧血癥的發(fā)生,降低肺缺血再灌注損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。本研究為單中心試驗(yàn),AAAD手術(shù)程序相對(duì)固定,因此兩組DHCA時(shí)間亦相對(duì)恒定,組間差異不顯著,排除了DHCA時(shí)間對(duì)研究結(jié)果的影響。

3.7本研究局限性:(1)本研究樣本量較小,可能無法代表整個(gè)人群的特征;(2)本研究為單中心研究,可能存在地域性和機(jī)構(gòu)性偏差,限制了結(jié)果的廣泛適用性;(3)本研究只關(guān)注了圍術(shù)期ALI的短期影響,缺乏對(duì)長期結(jié)果的觀察和評(píng)估。

綜上所述,西維來司他鈉可抑制AAAD手術(shù)患者炎性反應(yīng),減輕圍術(shù)期ALI,降低PPCs發(fā)生率,改善患者早期預(yù)后。