蛻膜化缺陷在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

王鑫,秦丹,鄒勝男,孫可豐

作者單位:150040 黑龍江 哈爾濱,1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科二科

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是一種激素依賴性疾病,育齡期女性為該病的高發(fā)人群,其中76%的患者在25～45歲,且近年來(lái)EMs發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),而該病的相關(guān)病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確,一直是婦產(chǎn)科學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。EMs會(huì)導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕等各種婦科問(wèn)題,嚴(yán)重影響女性的身心健康,特別是高達(dá)30%～50%的患者伴發(fā)不孕問(wèn)題[1],給女性生殖健康帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。目前EMs相關(guān)性不孕的病因復(fù)雜,涉及到盆腔微環(huán)境、免疫系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、卵巢功能、遺傳改變等多方面。近年來(lái)越來(lái)越多研究關(guān)注在蛻膜化缺陷上。蛻膜化是子宮內(nèi)膜在排卵后為更好地適應(yīng)胚胎著床及后續(xù)發(fā)育,為其提供所必需的營(yíng)養(yǎng)支持和免疫保護(hù),建立有利的子宮環(huán)境而發(fā)生的一系列形態(tài)學(xué)、生物分子和功能改變[2]。蛻膜細(xì)胞的功能障礙,例如細(xì)胞激素環(huán)境紊亂、異常血管形成、免疫系統(tǒng)失調(diào)等,皆可造成子宮內(nèi)膜蛻膜化不足,影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲及免疫反應(yīng),不利于胚胎著床和胚胎發(fā)育,導(dǎo)致EMs相關(guān)性不孕的發(fā)生。本文基于目前已有研究,就蛻膜化缺陷在EMs相關(guān)性不孕發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述,探討蛻膜化異常的分子機(jī)制。

1 子宮內(nèi)膜蛻膜化的生理機(jī)制

活化的受精卵、容受態(tài)的子宮內(nèi)膜及二者之間的相互作用在妊娠過(guò)程中至關(guān)重要。精卵在輸卵管處結(jié)合形成活化的受精卵并蠕動(dòng)至宮腔內(nèi),與子宮內(nèi)膜接觸發(fā)生初始粘附、穩(wěn)定粘附與侵入而產(chǎn)生的一系列復(fù)雜反應(yīng),稱為胚胎植入[3]。子宮內(nèi)膜蛻膜化是指內(nèi)膜在月經(jīng)周期的分泌中后期為更好地適應(yīng)胚胎植入,建立有利的子宮環(huán)境,使受孕體得到最佳調(diào)節(jié)而發(fā)生的一系列形態(tài)學(xué)、分子生物和功能改變[2]。蛻膜化過(guò)程獨(dú)立于胚胎的存在而發(fā)生,一般在排卵后開(kāi)始進(jìn)行,在以雌二醇(estradiol,E2)為代表的雌激素和以孕酮(progesterone,P)為代表的孕激素作用下,螺旋動(dòng)脈周圍的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)“蛻膜前化”,如果隨后懷孕,這將持續(xù)存在并擴(kuò)散到整個(gè)子宮內(nèi)膜基質(zhì),蛻膜化本質(zhì)上是暫時(shí)的,它會(huì)在妊娠結(jié)束和每個(gè)未妊娠的月經(jīng)周期結(jié)束時(shí)退化。蛻膜化包括子宮內(nèi)膜腺體分泌增加、脈管系統(tǒng)重塑與免疫細(xì)胞的募集分化,其中一個(gè)主要特征是梭狀的成纖維細(xì)胞樣子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞 (endometrial stromal cells,ESCs) 增殖分化成依賴于P和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信號(hào)傳導(dǎo)的圓形上皮樣蛻膜基質(zhì)細(xì)胞 (decidualized stromal cells,DSCs),同時(shí)分泌更高水平的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)和催乳素 (prolactin,PRL)[4-5]。IGFBP-1和PRL作為蛻膜化的特有生物指標(biāo),IGFBP-1能調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子的作用,調(diào)動(dòng)滋養(yǎng)層細(xì)胞的生長(zhǎng)侵襲和子宮內(nèi)膜的分化;PRL也可調(diào)控滋養(yǎng)層的生長(zhǎng)侵襲,同時(shí)還能促進(jìn)新生血管的形成,調(diào)節(jié)免疫,控制母胎間的液體交換與抑制P分解代謝[6-7]。整體子宮內(nèi)膜進(jìn)行了廣泛的細(xì)胞重編程以達(dá)到形態(tài)與功能的分化重塑,建立了容受性更強(qiáng)的子宮內(nèi)膜環(huán)境。蛻膜化過(guò)程,是使胚胎植入成為可能的準(zhǔn)備性子宮內(nèi)膜事件之一,不僅能阻止上皮增殖為胚胎植入做準(zhǔn)備、保護(hù)植入的胚胎免受母體免疫攻擊、減少胚胎的組織損傷和抵抗氧化應(yīng)激的影響、允許血管生成以建構(gòu)母體脈管系統(tǒng)支持孕期的胚胎發(fā)育,而且能調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)以控制滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)與侵襲,允許具有侵入性的胚胎存活與發(fā)育的同時(shí)保護(hù)母體不受到侵蝕性滋養(yǎng)層的過(guò)度侵襲,是妊娠成功十分重要的一環(huán)[8-9]。EMs引發(fā)各種原因?qū)е碌耐懩せ毕?將會(huì)嚴(yán)重影響胚胎的著床,難以維持正常的妊娠過(guò)程,常常導(dǎo)致不孕、生育能力低下、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等相關(guān)生殖問(wèn)題的發(fā)生。

2 子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕

EMs是育齡期婦女常見(jiàn)的一種良性的激素依賴性婦科疾病,表現(xiàn)為具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位,導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕、性交不適、月經(jīng)異常等各種婦科問(wèn)題。估計(jì)全球女性EMs的患病率為5%左右,25～35歲為該病的高發(fā)期[10],同時(shí),由于診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)為通過(guò)手術(shù)可視化進(jìn)行明確的診斷,EMs的患病率其實(shí)已被低估。在這其中有30%～50%的EMs患者被診斷出伴有不孕[1],一項(xiàng)大型回顧性研究證明,不孕癥風(fēng)險(xiǎn)增加與EMs有關(guān)[11]。EMs相關(guān)的不孕癥病因復(fù)雜,盆腔微環(huán)境改變、免疫功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)、卵巢功能異常、遺傳改變等皆可引起相關(guān)不孕。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)也證明,蛻膜化缺陷作為新的研究熱點(diǎn)與EMs相關(guān)的不孕癥關(guān)系密切,EMs不僅會(huì)引起異位內(nèi)膜的病變,同時(shí)也會(huì)引起在位內(nèi)膜功能受損,是導(dǎo)致不孕發(fā)生的可能機(jī)制。

3 蛻膜化缺陷與EMs相關(guān)性不孕

在性類固醇激素的影響下,子宮內(nèi)膜分泌多種生物因子負(fù)責(zé)啟動(dòng)和維持蛻膜化過(guò)程,為囊胚植入準(zhǔn)備可容受性的宮內(nèi)環(huán)境。在患有EMs的女性中,在位子宮內(nèi)膜蛻膜細(xì)胞功能受損,伴隨著P表達(dá)的下降、過(guò)量的E2作用、異常血管的生成,免疫失調(diào)進(jìn)而炎癥反應(yīng)增加,從增殖期過(guò)渡到分泌期的內(nèi)膜蛻膜化能力降低,擾亂了胚胎和子宮內(nèi)膜之間的微妙聯(lián)系,影響胚胎的著床與后續(xù)的生長(zhǎng)發(fā)育,導(dǎo)致不孕的發(fā)生。以下將對(duì)EMs導(dǎo)致蛻膜化缺陷引起相關(guān)性不孕的可能機(jī)制進(jìn)行闡述。

3.1 孕激素抵抗

研究表明,P是一種與子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)的類固醇激素,蛻膜化過(guò)程由P驅(qū)動(dòng)并由多種分子介導(dǎo),在成功植入人類胚胎過(guò)程中起關(guān)鍵作用,P已被證明可調(diào)節(jié)與著床相關(guān)事件,包括子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化和子宮容受性的發(fā)展,并且對(duì)維持妊娠過(guò)程至關(guān)重要。而P抵抗所導(dǎo)致的蛻膜能力降低已被假設(shè)為EMs相關(guān)性不孕發(fā)展的關(guān)鍵因素?；加蠩Ms的女性在位子宮內(nèi)膜P表達(dá)減少,相關(guān)代謝途徑改變,ESCs對(duì)蛻膜化的反應(yīng)降低,極易造成蛻膜轉(zhuǎn)化不良、蛻膜化缺陷進(jìn)而導(dǎo)致不孕發(fā)生。

Su等[12]研究發(fā)現(xiàn),EMs患者在位子宮內(nèi)膜中Notch信號(hào)通路的受體NOTCH1和NOTCH4、配體JAGGED2和DLL4以及直接靶基因HES5和HEY1 的mRNA水平均相應(yīng)降低,導(dǎo)致Notch信號(hào)通路表達(dá)減少,引起蛻膜標(biāo)記基因IGFBP-1和PRL的表達(dá)顯著降低,從而發(fā)生子宮內(nèi)膜蛻膜化受損。同時(shí),Notch信號(hào)傳導(dǎo)的下游靶點(diǎn)FOXO1的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)降低,而FOXO1作為誘導(dǎo)蛻膜化過(guò)程最早的基因之一,可以誘發(fā)ESCs轉(zhuǎn)錄表達(dá)IGFBP-1和PRL。在正常蛻膜過(guò)程中,NOTCH1和孕酮受體(progesterone receptor,PR)會(huì)一起調(diào)節(jié)FOXO1的表達(dá),EMs的P抵抗導(dǎo)致Notch通路活性降低,其信號(hào)的衰減抑制蛻膜化過(guò)程所需的關(guān)鍵起始途徑,導(dǎo)致隨后的蛻膜反應(yīng)受損。P-PR信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于蛻膜化、腺體發(fā)育和胚胎植入至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn),與增殖期相比,人子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合3樣蛋白1(cAMP-response element-binding 3-like protein 1,CREB3L1)在分泌期明顯增加[13-14]。該蛋白是P-PR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)基因,與蛻膜化關(guān)系密切。與非EMs組相比,EMs組的在位子宮內(nèi)膜中,CREB3L1信號(hào)的表達(dá)顯著降低,而實(shí)驗(yàn)通過(guò)小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)介導(dǎo)抑制CREB3L1可以損害ESCs的蛻膜化能力,表現(xiàn)為蛻膜標(biāo)記基因PRL和IGFBP-1的表達(dá)均下降。并且CREB3L1可以調(diào)節(jié)蛻膜化的關(guān)鍵因素ER激酶1/2(ER kinase1/2,ERK1/2)的磷酸化激活,可以推測(cè)EMs中CREB3L1相關(guān)基因表達(dá)的降低通過(guò)P依賴性方式影響蛻膜化進(jìn)程誘導(dǎo)著不孕等生殖方面疾病的發(fā)生。P抵抗會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和分子表達(dá)失調(diào),Yao等[15]檢查EMs不孕婦女在位內(nèi)膜的整體蛋白組學(xué)變化,與非EMs組對(duì)比,試驗(yàn)組顯示了一些差異表達(dá)的蛋白質(zhì):16個(gè)上調(diào)蛋白質(zhì)和23個(gè)下調(diào)蛋白質(zhì),特別是α-1-酸性糖蛋白2、補(bǔ)體因子B和鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Zip14,這些差異表達(dá)的蛋白參與了體液免疫反應(yīng)途徑、抗菌體液反應(yīng)和一氧化氮生物合成過(guò)程的調(diào)控,影響了蛻膜化過(guò)程,降低了內(nèi)膜的容受性。P誘導(dǎo)的孕酮誘導(dǎo)阻斷因子1(progesterone-induced blocking factor 1,PIBF1)高表達(dá)于分泌中期的子宮內(nèi)膜,可與白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的啟動(dòng)子結(jié)合,通過(guò)刺激轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)磷酸化誘導(dǎo)EMs患者的ESCs增殖分化。Zhou等[16]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體外蛻膜化過(guò)程中敲掉PIBF1,IL-6和活化的磷酸化STAT3(phospho-STAT3,p-STAT3)也會(huì)隨之下降,PRL、IGFBP-1的表達(dá)將會(huì)被顯著下調(diào),抑制了ESCs的增殖和蛻膜,而PIBF1的過(guò)表達(dá)可以顯著恢復(fù)ESCs的增殖與蛻膜化進(jìn)程。

3.2 雌激素優(yōu)勢(shì)

E2在月經(jīng)周期的增殖期誘導(dǎo)上皮增生以增加子宮內(nèi)膜的厚度,后誘導(dǎo)P表達(dá),抑制E2誘導(dǎo)的內(nèi)膜生長(zhǎng)并允許ESCs在分泌期開(kāi)始腺體變化和蛻膜化,為植入做準(zhǔn)備[17]。幾乎所有胚胎植入過(guò)程的哺乳動(dòng)物在胚胎著床時(shí)雌激素受體1(estrogen receptor 1,ESR1)都被下調(diào)[18],而EMs在胚胎植入時(shí)會(huì)顯現(xiàn)出分泌期ESR1不適當(dāng)?shù)倪^(guò)度表達(dá),有相關(guān)文獻(xiàn)顯示,未能下調(diào)的ESR1可能不利于子宮內(nèi)膜容受性的發(fā)展,進(jìn)而導(dǎo)致EMs的植入失敗[19-20]。EMs患者的在位子宮內(nèi)膜常表現(xiàn)為E2過(guò)多表達(dá),呈現(xiàn)促增殖表型,內(nèi)膜生物標(biāo)志物差異表達(dá),蛻膜化進(jìn)程受阻,干擾正常胚胎著床。早期就有研究報(bào)道在EMs中參與胚胎附著與侵襲的子宮內(nèi)膜關(guān)鍵蛋白的表達(dá)減少[21],1992年首次描述的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表面受體子宮內(nèi)膜整合素,包括在植入中起作用的ανβ3整合素,被發(fā)現(xiàn)在EMs相關(guān)性不孕癥中的表達(dá)降低[22],而E2被證明可以抑制包括ανβ3整合素在內(nèi)的胚胎附著中的關(guān)鍵因子。同時(shí)L-選擇素配體作為子宮內(nèi)膜上胚胎衍生選擇素的附著受體,也被發(fā)現(xiàn)在EMs和不明原因不孕癥的子宮內(nèi)膜上表達(dá)減少[23]。并且有研究指出,無(wú)P對(duì)抗的E2過(guò)度反應(yīng),將會(huì)降低植入窗口的內(nèi)膜容受性,在施用雌激素受體拮抗劑來(lái)挽救時(shí),試驗(yàn)組小鼠依然沒(méi)有顯示任何植入部位[24]。對(duì)功能卵巢衍生的類固醇激素做出程序性細(xì)胞反應(yīng)是正常子宮內(nèi)膜功能的核心。Houshdaran等[25]以E2、P、子宮內(nèi)膜間質(zhì)成纖維細(xì)胞(endometrial stromal fibroblast,eSF)三者為研究對(duì)象,研究EMs患者的eSF對(duì)E2、P的反應(yīng)程度。eSF是子宮內(nèi)膜中最豐富的類固醇激素反應(yīng)細(xì)胞,是組織功能和妊娠成功的主要調(diào)節(jié)劑,研究發(fā)現(xiàn)EMs組的eSF中P調(diào)節(jié)的蛻膜標(biāo)記表達(dá)異常,呈現(xiàn)P抵抗,同時(shí),E2產(chǎn)生所必需的芳香化酶以及E2水平在EMs的在位和異位內(nèi)膜中正反饋高度表達(dá)。由于eSF通常在完全蛻膜化P響應(yīng)之前需要E2啟動(dòng),而異常表達(dá)的E2信號(hào)必定會(huì)阻攔這種正常的信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致P的表達(dá)降低;同時(shí),P抵抗又會(huì)導(dǎo)致對(duì)E2作用的拮抗不足[26],E2優(yōu)勢(shì)表達(dá),打破了兩者之間的微調(diào)反饋系統(tǒng),下游效應(yīng)平衡失調(diào),蛻膜化缺陷發(fā)生[19]。EMs患者內(nèi)膜中與增殖和細(xì)胞存活相關(guān)的信號(hào)通路被激活,而抗增殖孕酮通路被關(guān)閉,基質(zhì)分化不足,蛻膜轉(zhuǎn)化異常,內(nèi)膜對(duì)胚胎植入的容受性下降,誘發(fā)相關(guān)性不孕的發(fā)生。

3.3 血管生成異常

在月經(jīng)周期的黃體中期,子宮內(nèi)膜開(kāi)始強(qiáng)烈重塑以響應(yīng)P水平和細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的升高,預(yù)示著胚胎可以植入的短窗口的開(kāi)始[27]。為這一時(shí)期做準(zhǔn)備,子宮內(nèi)膜的血管通過(guò)修復(fù)血管床,增厚內(nèi)膜層,生長(zhǎng)卷曲螺旋動(dòng)脈,使內(nèi)膜對(duì)受精卵表現(xiàn)出容受性,此時(shí)的內(nèi)膜血管化良好,表現(xiàn)為血管通透性增加、水腫和血管生成。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為一種強(qiáng)促血管因子,已成為正常血管和病理性新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移、抗細(xì)胞凋亡、促進(jìn)新生血管形成、調(diào)節(jié)微血管滲透性活性方面都有重要作用。EMs女性的在位子宮內(nèi)膜顯示出較高的VEGF表達(dá)和上調(diào)的雌激素受體,可能是由于對(duì)E2刺激反應(yīng)過(guò)度,從而增強(qiáng)VEGF的表達(dá)[28]。VEGF在胚胎植入時(shí)會(huì)發(fā)揮相應(yīng)作用,早在1998年Donnez等[29]等在腹腔鏡操作下,對(duì)10例非EMs女性的在位內(nèi)膜和43例EMs女性的在位內(nèi)膜和腹膜子宮內(nèi)膜異位病灶進(jìn)行免疫組織化學(xué)評(píng)估VEGF蛋白,發(fā)現(xiàn)在晚期分泌期EMs女性的在位腺上皮中VEGF含量較非EMs女性更高,這表明EMs內(nèi)膜更有可能植入。VEGF可以通過(guò)增加內(nèi)膜血管生成和血管通透性來(lái)促進(jìn)胚胎發(fā)育,促進(jìn)內(nèi)膜蛻膜化來(lái)改善容受性,同時(shí)加強(qiáng)發(fā)育中的胚胎與子宮內(nèi)膜之間的相互作用來(lái)誘導(dǎo)胚胎植入過(guò)程。并且VEGF還可能作為免疫調(diào)節(jié)劑在胚胎植入期間介導(dǎo)母體免疫系統(tǒng)的免疫耐受性。

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)作為一種多效性細(xì)胞因子,具有促血管生成、促有絲分裂的作用,脂多糖、炎性因子和前列腺素會(huì)刺激EMs患者盆腔中HGF的產(chǎn)生。有研究顯示,EMs較非EMs組在位內(nèi)膜中的HGF蛋白表達(dá)增加[30-31]。HGF及其受體c-met被證明可以增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)的降解,并通過(guò)自分泌和旁分泌途徑刺激脫落的在位和異位內(nèi)膜的侵襲,同時(shí)可誘導(dǎo)VEGF驅(qū)動(dòng)的異常血管生成。

子宮上皮細(xì)胞可以調(diào)節(jié)肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子(lysophosphatidic acid,LPA)和表皮生長(zhǎng)因子受體(heparin-binding epidermal growth factor,HB-EGF)信號(hào)傳導(dǎo)以及產(chǎn)生溶血磷脂酸等脂質(zhì)介質(zhì)、環(huán)氧合酶2、前列腺素E2與干擾素-γ一起控制ESCs的空間蛻膜化[4],在調(diào)節(jié)血管生成和支持胚胎著床方面起到重要作用。

3.4 免疫系統(tǒng)紊亂

胚胎是母體免疫系統(tǒng)的同種異體移植物,免疫耐受性對(duì)于胚胎植入的成功建立至關(guān)重要。依賴于P作用的蛻膜細(xì)胞會(huì)在著床窗口期在植入的胚胎周圍形成準(zhǔn)自主的抗炎基質(zhì),使侵入的絨毛外滋養(yǎng)層形成血絨質(zhì)胎盤[32]。植入時(shí)子宮內(nèi)膜中的免疫細(xì)胞組成被認(rèn)為是成功受孕的關(guān)鍵。在妊娠早期,大量免疫細(xì)胞聚集于母胎界面,促進(jìn)蛻膜新生血管的形成與重建,調(diào)節(jié)母胎之間的免疫平衡,促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖分化并激發(fā)子宮內(nèi)膜蛻膜化的進(jìn)程[33]。母體蛻膜創(chuàng)建了一個(gè)免疫耐受性微環(huán)境,其中包含大量浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞,主要是子宮自然殺傷(uterine natural killer,uNK)細(xì)胞,還有巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。uNK細(xì)胞作為分泌期子宮內(nèi)膜中的主要白細(xì)胞亞群,它們?cè)谘装Y調(diào)節(jié)、血管生成、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)重塑方面發(fā)揮作用,這些活動(dòng)可能會(huì)持續(xù)到妊娠早期的蛻膜組織中。EMs患者的在位子宮內(nèi)膜較正常在位子宮內(nèi)膜中存在更高數(shù)量的活化細(xì)胞,表明這些細(xì)胞在晚期分泌性子宮內(nèi)膜中可能存在功能異常[34]。

與EMs密切相關(guān)的炎癥會(huì)改變內(nèi)膜的容受性,誘導(dǎo)蛻膜化缺陷,引起胚胎著床不佳。炎癥會(huì)影響芳香化酶和類固醇受體的表達(dá),在EMs女性的在位子宮內(nèi)膜中觀察到的標(biāo)志性變化之一就是P50芳香化酶表達(dá)增強(qiáng)。而芳香化酶的表達(dá)升高也與體外受精(in vitro fertilization,IVF)結(jié)果不佳、影響胚胎著床有關(guān)。有研究表明,通過(guò)在刺激周期中給予芳香化酶抑制劑,可以改善IVF結(jié)局,同時(shí)與IVF結(jié)果相關(guān)聯(lián)的整聯(lián)蛋白表達(dá)的降低,也會(huì)得到緩解[35-36]。在月經(jīng)周期的后期,P水平下降,炎癥反應(yīng)隨之而來(lái),這是月經(jīng)發(fā)生所需的協(xié)調(diào)反應(yīng)。由于在EMs的情況下P作用受損,這可能會(huì)模擬P的戒斷,從而刺激過(guò)早的炎癥反應(yīng),引發(fā)經(jīng)前反應(yīng)。Rel-A作為炎性信號(hào)通路NF-kB的一個(gè)亞基,是炎癥反應(yīng)的中心,通過(guò)作用于PR啟動(dòng)子抑制NF-kB通路反應(yīng),誘發(fā)P抵抗,激發(fā)經(jīng)前反應(yīng),導(dǎo)致蛻膜化不足,影響胚胎的著床發(fā)育。而抗炎蛋白ARID1A作為EMs炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,可以通過(guò)阻斷Rel-A對(duì)細(xì)胞因子的表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),實(shí)現(xiàn)內(nèi)膜蛻膜化的轉(zhuǎn)化,然而在EMs女性的子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)這種蛋白的含量已降低。IL-17作為炎癥反應(yīng)里經(jīng)典的細(xì)胞因子,在EMs患者的血液和子宮內(nèi)膜中也被發(fā)現(xiàn)顯著升高,同時(shí)IL-17還能刺激IL-6、環(huán)氧合酶-2和芳香化酶的活性表達(dá),加劇內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、血管生成和細(xì)胞增殖。EMs患者子宮內(nèi)膜中這些紊亂的免疫系統(tǒng)、異常的炎癥反應(yīng)具有影響生育能力的重要下游效應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

充分有效的內(nèi)膜蛻膜化反應(yīng)是建立和維持正常妊娠的基本條件,充分蛻膜化的子宮內(nèi)膜可以為胚胎植入及后續(xù)發(fā)育提供有利的環(huán)境支持。蛻膜化作為一個(gè)復(fù)雜、受多因素精確調(diào)控的生理步驟,其具體過(guò)程涉及到細(xì)胞的激素環(huán)境、螺旋血管重構(gòu)、免疫炎癥反應(yīng)等,許多疾病例如EMs導(dǎo)致的在位子宮內(nèi)膜關(guān)于蛻膜化的功能失常(孕激素抵抗、雌激素優(yōu)勢(shì)、血管生成異常、免疫系統(tǒng)紊亂等),都可能導(dǎo)致蛻膜化缺陷的發(fā)生,影響受精卵的著床與生長(zhǎng)發(fā)育程序,誘發(fā)相關(guān)性不孕。未來(lái)可從表觀遺傳學(xué)等多方面深入探索EMs相關(guān)性不孕與蛻膜化缺陷的相互作用,進(jìn)一步闡釋兩者之間的調(diào)控機(jī)制,為了解EMs相關(guān)性不孕的發(fā)病機(jī)制,預(yù)估該病的病情進(jìn)展,預(yù)防與制定有效的治療策略提供新的思路。