沙利度胺防治頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎37例

黃思思，文恩，姜軍紅

作者單位：內(nèi)江市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 內(nèi)江641099

頭頸部腫瘤占全身腫瘤的5%～10%，在世界范圍內(nèi)屬于第六大惡性腫瘤。放療是頭頸部腫瘤的主要治療手段之一，但在治療的同時(shí)，不可避免地?fù)p傷周圍正常組織。放射性口腔黏膜炎（radiationinduced oral mucositis，RIOM）又稱放射性口炎，是頭頸部腫瘤放療后常見(jiàn)的早期不良反應(yīng)和劑量限制毒性。在臨床上常表現(xiàn)為口腔充血、水腫、紅斑、糜爛、潰瘍等，病人有不同程度的疼痛、吞咽困難，嚴(yán)重者進(jìn)食、飲水均受影響。部分病人因不堪承受痛苦而被迫中斷放療。有報(bào)道指出，頭頸腫瘤接受放射治療時(shí)RIOM的發(fā)生率常高達(dá)97%以上，3～4級(jí)的RIOM達(dá)85%［1-2］?？谇火つぱ椎陌l(fā)生對(duì)病人的生活質(zhì)量及治療造成嚴(yán)重影響。因此，需要采取有效的措施降低RIOM的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，減輕病人的痛苦。

沙利度胺（thalidomide）屬谷氨酸衍生物，具有中樞抑制作用，20世紀(jì)50年代問(wèn)世于歐洲，曾作為抗妊娠反應(yīng)藥物在歐洲和日本廣泛使用，后因沙利度胺對(duì)胎兒有制畸作用而被停止運(yùn)用，一次偶然發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的療效良好［3］，因此1998年美國(guó)FDA再次批準(zhǔn)其上市。

近年來(lái)，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有中樞鎮(zhèn)靜、抗炎、抑制血管生成、干擾細(xì)胞黏附以及免疫調(diào)節(jié)作用［4］。另有文獻(xiàn)報(bào)道沙利度胺具有治療多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤的作用?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究表明沙利度胺在口腔黏膜疾病治療中取得了較好的療效［5-11］，但鮮有研究沙利度胺是否對(duì)放射性口腔黏膜炎有治療作用，我們擬通過(guò)開(kāi)展此次臨床研究來(lái)觀察沙利度胺對(duì)頭頸部腫瘤病人RIOM的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年8月收治于內(nèi)江市第一人民醫(yī)院的頭頸部惡性腫瘤病人75例，病理診斷明確，治療前病人或其近親屬均簽署知情同意書(shū)。 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組37例，其中男30例，女7例， 年齡范圍為36～74歲；原發(fā)?。罕茄拾?4例，上頜竇癌1例，頭頸部淋巴瘤4例，鼻腔癌1例，扁桃體癌1例，喉癌1例，口腔癌3例，腮腺癌2例。對(duì)照組38例，其中，男31例，女7例， 年齡范圍為28～81歲；原發(fā)?。罕茄拾?3例，舌癌1例，扁桃體癌1例，鼻腔癌1例，咽喉癌4例，腮腺癌2例，頸部鱗癌5例，頭頸部淋巴瘤1例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②病理性證實(shí)為頭頸部腫瘤，放療后出現(xiàn)RIOM；③美國(guó)東部腫瘤合作組（eastern cancer cooperation group， ECCG）評(píng)分≤3分；④自愿簽署研究同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的心腦血管疾病；②嚴(yán)重肝腎功能障礙；③精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知障礙；④惡病質(zhì)等。本研究取得內(nèi)江市第一人民醫(yī)院倫理學(xué)審批（批號(hào)Z202079）。

1.2 治療方法 對(duì)照組在放療前2 d開(kāi)始，給予0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H20056626）50 mL+鹽酸利多卡因注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H13022313）0.1 g+慶大霉素（河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，批號(hào)H41020318）8萬(wàn)單位+地塞米松（河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，批號(hào)H41020330）10 mg漱口，每天3次，直至放療結(jié)束1周（7～8周）；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司，批號(hào)H32026128）100～150 mg（70 mg·m-2·d-1），每晚1次，餐后口服，直至放療結(jié)束1周（7～8周）。

放射治療方法：兩組均采用調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）技術(shù)，病人取仰臥位，采用頭頸肩熱塑面罩固定，行CT增強(qiáng)模擬定位掃描。

靶區(qū)勾畫(huà)參考RTOG報(bào)告、Radiotherapy and Oncology［12-14］雜志發(fā)表的CTV勾畫(huà)指南及劑量設(shè)計(jì)指引執(zhí)行。腫瘤CTV高危區(qū)給予治療劑量，CTV中危區(qū)給予預(yù)防劑量。淋巴結(jié)CTV高危區(qū)給予治療劑量，CTV中危區(qū)給予預(yù)防劑量。從GTV到CTV的勾畫(huà)大體遵循“5 mm+5 mm外擴(kuò)”原則。即GTV+5 mm外擴(kuò)=CTV1，CTV1+5 mm外擴(kuò)=CTV2。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）在CTV1、CTV2基礎(chǔ)上三維方向各外擴(kuò)3～5 mm?？谇唬∣RA）勾畫(huà)包括硬腭、頰黏膜、舌、上下牙齦等。

化療：對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期頭頸部腫瘤病人予以同步化療，放療開(kāi)始當(dāng)日化療，采用單藥順鉑（齊魯制藥，批號(hào)H37021358）40 mg/m2，每周1次。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組病人口腔黏膜損傷的發(fā)生時(shí)間、分級(jí)情況、腫瘤病人生存質(zhì)量（KPS）評(píng)分、不良反應(yīng)及分級(jí)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 放射性口腔黏膜炎 采用RTOG （全美放射腫瘤治療協(xié)作組）黏膜放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。0級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)：充血/可有輕度疼痛，無(wú)須止痛藥；2級(jí)：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥。3級(jí)：融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥。4級(jí)：潰瘍，出血壞死。

1.4.2 不良反應(yīng) 采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0（CTCAE 5.0）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 23統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法。計(jì)量資料用表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在性別、年齡、是否化療、放療前KPS評(píng)分、病種方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組RIOM發(fā)生天數(shù)多于對(duì)照組（P＜0.001），在放療后生活質(zhì)量方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P=0.015）。見(jiàn)表1。

表1 頭頸部惡性腫瘤75例一般臨床資料比較

2.2 兩組口腔放療劑量比較 兩組頭頸部腫瘤的口腔平均劑量、V20、V30、V40、V50劑量學(xué)參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了劑量差異對(duì)RIOM發(fā)生的影響。見(jiàn)表2。

表2 頭頸部惡性腫瘤75例口腔照射劑量比較/（C/kg，）

表2 頭頸部惡性腫瘤75例口腔照射劑量比較/（C/kg，）

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)38 37平均劑量40.76±4.38 40.19±4.92 1.16 0.295 V20 89.00±5.90 87.70±6.36 0.92 0.361 V30 77.05±9.20 74.78±10.21-1.00 0.320 V40 40.74±6.79 39.24±7.26-0.29 0.360 V50 20.79±7.23 19.03±7.84-1.01 0.315

2.3 兩組各級(jí)RIOM發(fā)生率比較 兩組全部發(fā)生RIOM，觀察組2級(jí)RIOM發(fā)生率高于對(duì)照組（P=0.043），3級(jí)RIOM低于對(duì)照組（P=0.048）。見(jiàn)表3。

表3 頭頸部惡性腫瘤75例各級(jí)放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較/例

2.4 兩組治療不良反應(yīng)比較 兩組在血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

3 討論

頭頸部腫瘤是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)男性中的發(fā)病率排第6位，病死率排第7位［15］，年發(fā)病率為15.22/10萬(wàn)，占全身惡性腫瘤的4.45%［16］。放療為頭頸部腫瘤主要治療方式，放射性口腔黏膜炎對(duì)于大多數(shù)放療病人不可避免。病人在放療過(guò)程中，輻射導(dǎo)致病人唾液腺受損，唾液分泌減少，從而出現(xiàn)不同程度的放射性口腔黏膜損傷，口腔及咽部充血、水腫、糜爛、潰瘍，因?yàn)樘弁?，降低病人生活質(zhì)量以及治療依從性，部分病人可能因較重的RIOM中斷放療。RIOM如果處置不當(dāng)，還可繼發(fā)細(xì)菌和病毒感染，使病情復(fù)雜化，因此，防治RIOM的發(fā)生非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組2級(jí)、3級(jí)、≥3級(jí)RIOM發(fā)生率低于對(duì)照組。同時(shí)，我們對(duì)兩組的個(gè)體特征、治療因素等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，未發(fā)現(xiàn)明顯差異，排除這些因素對(duì)兩組RIOM發(fā)生率的影響。表明沙利度胺對(duì)防治RIOM具有一定作用。關(guān)于沙利度胺的抗炎機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可抑制TNF-α合成［17-18］，促進(jìn)TNF-mRNA的降解［19］。同時(shí)，沙利度胺也可在TNF-α/核因子-κβ（nuclear factor-β， NF-β）信號(hào)通路的下游， 通過(guò)抑制I-κβ激酶（I-κβ kinase）的活性， 阻止NF-β的激活，避免過(guò)度炎癥反應(yīng)［19］。Lima等［21］通過(guò)用沙利度胺處理用5-氟尿嘧啶（5-FU）誘導(dǎo)的金倉(cāng)鼠口腔黏膜炎發(fā)現(xiàn)，沙利度胺對(duì)5-FU誘導(dǎo)的大鼠口腔黏膜炎具有保護(hù)作用。Frings等［22］動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺在分割照射組中具有黏膜保護(hù)的作用。在臨床研究方面，梁雷鋒等［23］在鼻咽癌的放療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)口服沙利度胺片的觀察組RIOM的總體發(fā)生率相對(duì)較低，3級(jí)RIOM發(fā)生率低于對(duì)照組，沙利度胺可降低RIOM的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，同時(shí)使用沙利度胺能夠降低口腔黏膜炎的程度及發(fā)生率。Liang等［24］發(fā)表在Cancer上的關(guān)于沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明沙利度胺的應(yīng)用不會(huì)影響鼻咽癌病人放療的客觀反應(yīng)率。

沙利度胺有周圍神經(jīng)炎、嗜睡、便秘、皮疹、乏力、頭痛、月經(jīng)量減少等不良反應(yīng)，但早期應(yīng)用（用藥12周以前）嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為6.7%［25］，且本研究使用劑量相對(duì)較小，因此相對(duì)較安全。沙利度胺可直接口服，與生物制劑相比，價(jià)格低廉，使用方便，有進(jìn)一步研究推廣的價(jià)值?？紤]到沙利度胺具有致畸的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)于有生育需求的病人應(yīng)告知其在用藥期間采取避孕措施，避免產(chǎn)生畸形胎兒。

本研究旨在探索防治RIOM的有效方法，以便最大限度地縮短病人受口腔黏膜炎不適困擾的時(shí)間和降低痛苦程度，充分發(fā)揮放療效果，提高病人放療依從性，縮短平均住院日，減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為放療相關(guān)性口腔黏膜炎臨床規(guī)范診療提供參考依據(jù)。盡管我們的研究初步發(fā)現(xiàn)沙利度胺可延緩及減輕放射性口腔黏膜炎的發(fā)生，但仍需后續(xù)大樣本的前瞻性臨床研究去證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)。