長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

姚江，周娟，李忠建，成琪

作者單位：眉山市中醫(yī)醫(yī)院精神科，四川 眉山620000

精神分裂癥治療難度較大，病程遷延，易反復(fù)發(fā)作、加重或惡化［1］。約有1%的精神障礙病人終生患病，此類病人約占國(guó)內(nèi)住院精神病病人的50%［2］。近年關(guān)于長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨折的報(bào)告逐漸增加，50歲以上的長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人中超過30%患有骨質(zhì)疏松［3］，嚴(yán)重者可引起功能受限、殘疾甚至死亡。因此早期預(yù)測(cè)并采取有效的預(yù)防措施，對(duì)于降低此類病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。精神分裂癥本身并不會(huì)引起骨質(zhì)疏松，但長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人受性別、年齡、服藥情況等多方面因素的共同影響導(dǎo)致其骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于健康人群，目前關(guān)于此類病人骨質(zhì)疏松影響因素的研究雖有報(bào)道［4-5］，但并未根據(jù)影響因素研究構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，對(duì)臨床實(shí)踐指導(dǎo)價(jià)值有限，因此本研究旨在通過長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證，以期為此類病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2021年10月在眉山市中醫(yī)醫(yī)院長(zhǎng)期住院的精神分裂癥病人436例進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)《國(guó)際疾病分類》第10版［6］標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神分裂癥；②年齡在40歲及以上；③連續(xù)住院1年及以上接受抗精神病類藥物維持治療；④擬分析的相關(guān)資料完整，病人近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他精神疾病的病人；②酒精或藥物濫用者；③近6個(gè)月內(nèi)使用胰島素、糖皮質(zhì)激素等可影響鈣磷代謝藥物的病人；④長(zhǎng)期臥床者；⑤合并有糖尿病、甲狀腺疾病等可影響骨密度疾病的病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 可能影響長(zhǎng)期住院精神病病人骨質(zhì)疏松因素的收集，主要基于以下考慮：文獻(xiàn)報(bào)道中的因素［4-5］；臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的疑似影響因素；事先假設(shè)但尚未證實(shí)的因素，包括：①基本資料：收集病人性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、住院時(shí)間、服藥時(shí)間、抗精神病藥物種類、跌倒史、骨折史；②生化指標(biāo)：收集血鈣、血磷及血清泌乳素檢測(cè)結(jié)果。參考值：血清鈣水平：2.00～2.75 mmol/L；血清磷水平0.8～1.6 mmol/L；血清泌乳素86～496 mIU/L。骨密度檢測(cè)：病人均采用美國(guó)GE公司的Lunar Prdigy型骨密度儀檢測(cè)腰椎（L1～L4）的骨密度，參照文獻(xiàn)用以下公式計(jì)算T值，T=（骨密度實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度［7］。病人分組及模型的建立：T在-2.5～1.0者為骨量正常組，T≤-2.5者為骨質(zhì)疏松組。比較兩組病人基本資料及生化指標(biāo)，以多因素logistic回歸分析長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的影響因素，以此建立列線圖模型并進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)，多因素分析采用二元logistic回歸分析，采用R4.1.2軟件構(gòu)建列線圖模型，以ROC曲線分析模型預(yù)測(cè)價(jià)值，并以計(jì)算機(jī)模擬充分采樣（bootstrap）法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的單因素分析 本研究納入的436例病人中共有137例（31.42%）骨質(zhì)疏松病人。兩組病人性別、年齡、服藥時(shí)間、抗精神病藥物種類、跌倒史、骨折史、血鈣及血清泌乳素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的單因素分析

2.2 長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的多因素分析 將表1中P＜0.05者納入為協(xié)變量，以骨質(zhì)疏松情況為因變量行多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：性別、年齡、服藥年限、聯(lián)合使用精神病藥物、血鈣、骨折史及血清泌乳素為長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的獨(dú)立性影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的多因素分析

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立 根據(jù)多因素分析結(jié)果以R語言建立長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，該模型包括性別、年齡等7個(gè)預(yù)測(cè)因子，見圖1。

圖1 長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 以ROC分析法評(píng)估列線圖模型對(duì)長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示ROC為曲線下面積0.70，95%CI：（0.65，0.75），提示本研究建立的模型區(qū)分度較好，見圖2。再以Bootstrap法對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，以原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次，結(jié)果顯示：平均絕對(duì)誤差為0.02，預(yù)測(cè)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線基本擬合，提示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高。

圖2 長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖的ROC分析

3 討論

精神分裂癥遷延難愈，部分病人需要長(zhǎng)期住院，同時(shí)還會(huì)受到周邊人群的歧視，這都給病人造成了沉重的身心負(fù)擔(dān)［8-9］。隨著醫(yī)學(xué)觀念的轉(zhuǎn)變，病人生命質(zhì)量及生存意義逐步得到重視，對(duì)于精神分裂癥病人不僅要關(guān)注其精神癥狀，對(duì)其軀體性疾病及其他健康問題也應(yīng)同樣重視［10］。長(zhǎng)期住院不僅影響病人社會(huì)功能，還可引起肥胖、痛覺敏感、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松等疾?。?1］。本研究納入的436例病人中共有137例（31.42%）骨質(zhì)疏松病人，與相關(guān)研究結(jié)果接近［12］。骨質(zhì)疏松易病人骨折發(fā)生率較高，加上精神障礙病人情緒不穩(wěn)、易激惹，骨折發(fā)生率更高［13］。若得不到及時(shí)治療可對(duì)病人運(yùn)動(dòng)功能造成影響，甚至引起殘疾，一旦出現(xiàn)殘疾或臥床不起，肺部感染、壓瘡、心功能下降并發(fā)癥將隨之而來［14］。因此對(duì)長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)具有重要的意義，本研究旨在通過構(gòu)建長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為臨床上此類病人骨質(zhì)疏松的篩查和及早干預(yù)提供參考。

考慮到腰椎骨質(zhì)疏松比例較高，且此部位代謝旺盛出現(xiàn)骨量減少的比例低，因此本研究選擇腰椎骨密度檢測(cè)結(jié)果作為骨質(zhì)疏松的判斷依據(jù)。劉建君［15］等發(fā)現(xiàn)利培酮對(duì)女性精神分裂癥病人腰椎骨密度的影響較股骨頸更大，作者可能與腰椎以骨松質(zhì)為主，其代謝速度較以骨密質(zhì)為主的股骨明顯更快有關(guān)，一旦出現(xiàn)骨質(zhì)代謝障礙，腰椎將最先受累。本研究多因素分析結(jié)果顯示：性別、年齡、服藥年限、聯(lián)合使用精神病藥物、血鈣、有骨折史及血清泌乳素為長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的獨(dú)立性影響因素。（1）性別方面：女性病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)較高，這與國(guó)內(nèi)健康人群的結(jié)果相一致［16］。雖然女性的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)較高，但對(duì)于精神分裂癥病人而言，長(zhǎng)期服藥易導(dǎo)致下丘腦-垂體軸D2受體被抑制，引起泌乳素水平的上升，女性病人泌乳素水平的升高可致下丘腦分泌黃體生成激素釋放素受抑制，進(jìn)而使體內(nèi)促黃體激素、促卵泡數(shù)水平下降，導(dǎo)致雌激素水平的下降引起骨流失，長(zhǎng)期如此易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。（2）年齡對(duì)于骨質(zhì)疏松的發(fā)生也有重要的影響，大部分國(guó)人的骨密度在30～39歲左右達(dá)峰，在40歲后就開始出現(xiàn)骨密度的下降，隨著年齡的增加骨流失將逐漸嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)將逐漸增加，本研究結(jié)果與此相一致［17］。（3）抗精神病藥物使用情況及泌乳素水平方面：服藥年限及聯(lián)合使用精神病藥物對(duì)骨質(zhì)疏松均有重要影響。葉飛等［18］對(duì)長(zhǎng)期住院男性精神分裂病人及正常對(duì)照組男性血清泌乳素水平比較結(jié)果顯示：病人組和正常對(duì)照組的血清PRL濃度分別為（28.8±11.7）μg/L和（13.6±10.2）μg/L，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。泌乳素的分泌主要受多巴胺的調(diào)節(jié)，奧氮平、阿立哌唑、氯氮平等多種抗精神病藥物均有較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗作用，隨著藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)及使用藥物種類的增加可導(dǎo)致泌乳素水平的升高而增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。前文已述，泌乳素水平的升高可致女性雌激素水平下降而增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，男性病人中也存在著類似的情況，研究證實(shí)泌乳素水平的升高可引起男性的性功能減退，并增加椎骨及前臂骨密度水平的下降［19］。另外，有研究者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)高泌乳素水平可增加破骨細(xì)胞分化因子的表達(dá)，并抑制骨保護(hù)素的表達(dá)而達(dá)到減少骨形成，增加骨吸收而增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)［20］。（4）人體血鈣主要來源于消化吸收及骨骼中的鈣，當(dāng)消化吸收的鈣量不足時(shí)，機(jī)體可通過釋放骨骼中的鈣而維持血鈣水平［21］。精神分裂癥病人因疾病的原因常有拒食、進(jìn)食不規(guī)律等原因而導(dǎo)致鈣攝入量嚴(yán)重不足，容易引起血鈣水平下降，導(dǎo)致骨鈣釋放量增加而出現(xiàn)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。因此建議對(duì)于長(zhǎng)期住院的精神分裂癥病人應(yīng)增加牛奶、豆制品、肉類等含鈣量較高食物的攝入以提高血鈣水平。

列線圖模型為近年逐漸在臨床應(yīng)用的預(yù)測(cè)臨床事件概率的可視化模型，本研究在多因素分析的基礎(chǔ)上建立了長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖模型，并經(jīng)ROC曲線及Bootstrap法內(nèi)部驗(yàn)證顯示本研究建立的模型具有較高的準(zhǔn)確度與區(qū)分度。列線圖模型與logistic模型相比，計(jì)算能方便且容易解釋，通過列線圖模型向病人家屬清晰地展示病人骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，病人家屬可直觀的看到病人骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素及權(quán)重程度，有利于病人家屬理解病情，并理解臨床中各項(xiàng)預(yù)防干預(yù)措施的制訂依據(jù)，提高病人家屬的依從性。臨床醫(yī)護(hù)人員可以此模型對(duì)病人各項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病人可通過增加鈣攝入量、調(diào)整給藥方案、控制血清泌乳素水平等方式以降低病人骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松主要受病人性別、年齡、服藥年限等7個(gè)因素的影響，基于上述因素構(gòu)建的列線圖模型具有較高的區(qū)分度及預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度且操作簡(jiǎn)便、易行，可用于醫(yī)務(wù)人員對(duì)長(zhǎng)期住院精神分裂癥病人骨質(zhì)疏松的早期預(yù)測(cè)。因本研究為單中心研究樣本量有限，所選擇的指標(biāo)較少，取得的結(jié)果可能出現(xiàn)一定的偏倚，在后續(xù)的研究中將采取增加中心、增加樣本量及指標(biāo)的方法以進(jìn)一步豐富列線圖預(yù)測(cè)模型。