血清二肽基肽酶4水平與冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性分析

孫靜，石麗媛，康美麗

作者單位：河北中石油中心醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 廊坊065000

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention， PCI）術(shù)是治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease， CAD）的重要方法，可明顯降低CAD病人死亡率及心血管事件發(fā)生率，但部分CAD病人接受PCI術(shù)治療后可發(fā)生冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis， ISR），影響CAD病人預(yù)后［1-2］。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后植入支架的血管發(fā)生管腔增生，最后形成ISR，且炎性反應(yīng)、脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激在這一病理過程中起重要作用［3-4］。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）在CAD中呈高水平，與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)，DPP4有望成為評(píng)估CAD病人病情、預(yù)后的潛在指標(biāo)［5］；王成鋼等［6］研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）在發(fā)生ISR的CAD病人中水平較高，其可輔助預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后是否發(fā)生ISR。但DPP4是否可預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后ISR尚不可知。因此，本研究通過測定DPP4在行PCI術(shù)的CAD病人中的水平，旨在分析DPP4是否可作為預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后ISR的輔助標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月于河北中石油中心醫(yī)院行PCI術(shù)的CAD病人220例為研究對(duì)象，對(duì)所有CAD病人術(shù)后隨訪2～12個(gè)月，并依據(jù)隨訪期間內(nèi)冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography， CAG）的復(fù)查結(jié)果分為無ISR組（n=188）和ISR組（n=32）。ISR組：男18例，女14例；年齡范圍為50～72歲，年齡（62.91±7.65）歲。無ISR組：男112例，女76例；年齡范圍為50～72歲，年齡（61.53±7.27）歲。另外，收集兩組CAD病人病變部位、吸煙、治療用藥情況、高血壓、血管病變數(shù)目、糖尿病、植入支架類型/數(shù)量/直徑/長度、CAD分類等情況。受試者對(duì)該研究知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病人均符合《冠心病防治指南》［7］中CAD診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病人經(jīng)CAG檢查顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度＞75%；（3）病人均進(jìn)行PCI術(shù)；（4）病人依從性好，可完成治療及隨訪；（5）病人PCI術(shù)后2～12個(gè)月內(nèi)行CAG檢查，支架內(nèi)或距支架邊緣≤5 mm的管腔＞50%即判定為ISR［8］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肌炎、感染性疾病、心力衰竭、風(fēng)濕性心臟病者；（2）合并重度貧血、腫瘤者；（3）合并腎功能不全、血液/免疫系統(tǒng)疾病者；（4）有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史者；（5）合并肝膽疾病者。

對(duì)所有ISR病人術(shù)后隨訪2～12個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 樣本收集 收集所有行PCI術(shù)CAD病人出院前1 d的清晨空腹外周血4～5 mL，靜置28～30 min，4 600 r/min離心7 min（離心半徑8 cm），分離血清，密封于-70 ℃冰箱。

1.2.2 酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測血清DPP4、CRP水平 使用人DPP4 ELISA試劑盒（美國Cygnus公司，kl-E058HU）、CRP ELISA試劑盒（上海廣銳生物科技有限公司，R-397）配制一系列濃度的DPP4、CRP的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，解凍血清，酶標(biāo)儀（Molecular Devices公司，SpectraMax M3）檢測DPP4、CRP標(biāo)準(zhǔn)品溶液、待測血清吸光度（檢測波長λ=450 nm），繪制DPP4、CRP回歸曲線，依據(jù)DPP4、CRP的回歸方程，計(jì)算血清DPP4、CRP水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以描述，行t檢驗(yàn)；利用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估血清DPP4、CRP對(duì)CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的預(yù)測價(jià)值；計(jì)數(shù)資料以“例”表示，行χ2檢驗(yàn)；logistic回歸分析CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ISR組、無ISR組一般資料比較 與無ISR組相比，ISR組CAD病人支架直徑減?。≒＜0.05），支架長度延長（P＜0.05），年齡、男/女比、病變部位、吸煙占比、治療用藥情況、高血壓占比、血管病變數(shù)目、糖尿病占比、植入支架類型、植入＞2個(gè)支架、CAD分類占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病220例一般資料比較

2.2 ISR組、無ISR組血清DPP4、CRP水平比較與無ISR組相比，ISR組CAD病人血清DPP4、CRP水平升高（P＜0.05）。見表2。

表2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病220例血清DPP4、CRP水平比較/

表2 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病220例血清DPP4、CRP水平比較/

注：DPP4為二肽基肽酶4，CRP為C反應(yīng)蛋白，ISR為冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄。

CRP/（mg/L）12.78±4.26 18.54±6.18 6.57＜0.001組別無ISR組ISR組t值P值例數(shù)188 32 DPP4/（ng/L）8.05±2.68 13.45±4.48 9.40＜0.001

2.3 logistic回歸分析CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素 以CAD病人PCI術(shù)后是否發(fā)生ISR為因變量（不發(fā)生=0，發(fā)生=1），以支架直徑、DPP4、支架長度、CRP為自變量，行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，支架直徑是CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的保護(hù)因素（P＜0.05），支架長度、DPP4、CRP是CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的logistic回歸分析

2.4 血清DPP4、CRP對(duì)CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血清DPP4預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的曲線下面積（area under curve， AUC）為0.87，95%CI：（0.80，0.95），截?cái)嘀禐?1.89 ng/L，約登指數(shù)為0.707，其靈敏度、特異度分別為81.3%、89.4%；血清CRP預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的AUC為0.70，95%CI：（0.60，0.80），截?cái)嘀禐?5.37 mg/L，約登指數(shù)為0.29，其靈敏度、特異度分別為75.0%、54.7%；且血清DPP4預(yù)測價(jià)值高于血清CRP（Z=2.79，P=0.005）。

3 討論

近年來，CAD發(fā)生率逐漸上升，極其威脅人類健康［9-10］。PCI術(shù)創(chuàng)傷小，已被廣泛用于CAD病人的治療，但行PCI術(shù)的CAD病人可發(fā)生ISR，引發(fā)心血管事件，影響治療效果［11-12］。CAG復(fù)查是判斷PCI術(shù)后是否發(fā)生ISR的金標(biāo)準(zhǔn)，但其檢查費(fèi)用較高，操作復(fù)雜，在臨床篩查方面受到很大限制，因此，臨床急需一種價(jià)格低廉、創(chuàng)傷小的方法對(duì)CAD病人進(jìn)行初篩，然后對(duì)潛在發(fā)生ISR的病人進(jìn)一步行CAG檢查［6］。

DPP4可參與信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控脂質(zhì)代謝，介導(dǎo)氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，影響炎癥反應(yīng)，與肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、CAD病理變化密切相關(guān)［13-14］。研究［15］發(fā)現(xiàn)，DPP4在糖尿病中水平升高，與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度呈正相關(guān)，DPP4可評(píng)估糖尿病病人AS程度；此外，陸琦等［16］研究發(fā)現(xiàn)，隨冠狀動(dòng)脈病變程度加重，CAD病人血清DPP4水平逐漸升高，DPP4具有評(píng)估CAD嚴(yán)重程度的潛在價(jià)值。本文中ISR組CAD病人血清DPP4水平高于無ISR組，提示DPP4可能與CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的過程相關(guān)，推測DPP4可能通過影響氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加快AS進(jìn)程，促進(jìn)血管管腔增生，進(jìn)而在CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的過程中起促進(jìn)作用。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清DPP4預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的AUC為0.87，當(dāng)血清DPP4水平＞11.89 ng/L時(shí)，CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)較大，提示血清DPP4可能對(duì)CAD病人PCI術(shù)后是否發(fā)生ISR有較高的預(yù)測價(jià)值，對(duì)臨床防治ISR有一定指導(dǎo)意義。

CRP是最具代表性的一種炎性因子，其可活化單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)ISR發(fā)生［17-18］。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀A(yù)S越嚴(yán)重，CAD病人血清CRP水平越高，CRP有望成為評(píng)估CAD病人冠狀A(yù)S程度的輔助指標(biāo)［19］；另外，王成鋼等［6］利用隨訪時(shí)血清CRP水平預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的AUC為0.86，表明隨訪時(shí)的血清CRP水平具有預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的潛在價(jià)值。因?yàn)榧{入的隨訪病人血樣未能完全收集，故本文利用CAD病人出院前1 d的血清CRP水平預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的價(jià)值，結(jié)果顯示，CRP預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的AUC為0.70，低于DPP4預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的價(jià)值，表明CAD病人出院前1 d的血清CRP水平預(yù)測價(jià)值有限，CRP不宜單獨(dú)作為預(yù)測CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的標(biāo)志物。

此外，梁婧等［20］研究發(fā)現(xiàn)，支架直徑、支架長度均是影響CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素。本研究顯示，支架直徑、DPP4、支架長度、CRP均與CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR密切相關(guān)，且支架直徑、DPP4、支架長度、CRP是CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的影響因素，與梁婧等［20］部分研究結(jié)果相符，提示血清DPP4、CRP水平升高，支架長度越長，支架直徑越小，CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的概率較高，檢測血清DPP4、CRP水平等有助于臨床預(yù)防CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR，分析可能原因，植入體內(nèi)的支架越長，其對(duì)血管內(nèi)皮損傷越嚴(yán)重，血小板被激活，易形成血栓，堵塞血管，且支架直徑較小時(shí)，脂質(zhì)沉積于支架，造成血管堵塞，易引起ISR；而高水平DPP4、CRP通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促使血管內(nèi)膜增厚，加速ISR過程。

綜上，行PCI術(shù)后發(fā)生ISR的CAD病人血清DPP4水平較高，檢測血清DPP4水平有助于臨床判定CAD病人PCI術(shù)后是否發(fā)生ISR。但由于研究時(shí)間、樣本收集限制，本研究以CAD病人出院前1d的血清DPP4水平探究其對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生ISR的預(yù)測價(jià)值，后期將收集CAD病人隨訪時(shí)的血樣，并對(duì)血清DPP4與CAD病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的關(guān)系進(jìn)行前瞻性研究。