動脈血乳酸濃度與重癥監(jiān)護室中急性心力衰竭病人住院期間全因死亡風(fēng)險的關(guān)系

張揚，宋小路，袁丁，燕憲亮

作者單位：1徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，江蘇 徐州221004；2睢寧縣人民醫(yī)院急診科，江蘇 徐州221200

心力衰竭是一種復(fù)雜的疾病，主要由心肌病、心臟負荷異常和心律失常引起，根據(jù)發(fā)病嚴重程度和癥狀體征的病程，可分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）［1］。AHF是臨床上常見的危重癥，具有發(fā)病快和進展迅速的特點，主要表現(xiàn)為心源性休克和急性肺水腫［2］。因此，進行快速、準確的評估和治療可能會改善病人的預(yù)后［3］。AHF影響全世界數(shù)百萬病人，每年住院超過100萬人［4］。目前，隨著AHF病人死亡率的逐年升高，人們開始更加關(guān)注AHF早期死亡的預(yù)測［5］。目前，N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是臨床評估心力衰竭病人預(yù)后常用的指標(biāo)，但是其靈敏度和特異度并不理想［6］。因此，識別具有高度靈敏度和特異度的生物標(biāo)志物對評估AHF病人的預(yù)后至關(guān)重要。

酸堿平衡紊亂常見于心力衰竭病人［7］。乳酸由無氧代謝產(chǎn)生，可能反映在AHF等情況下組織灌注不足［8］。先前研究表明乳酸濃度可作為急性心肌梗死和心源性休克的重要的預(yù)后標(biāo)志物［9-10］。目前，動脈血乳酸濃度對AHF病人院內(nèi)全因性死亡率的預(yù)測價值尚未得到很好的研究，尤其是在重癥監(jiān)護病房內(nèi)。在重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)領(lǐng)域， 重癥監(jiān)護數(shù)據(jù)庫Ⅳ（MIMIC-Ⅳ）是美國綜合性單中心數(shù)據(jù)庫，包含2008―2019年所有ICU病人的人口統(tǒng)計和臨床數(shù)據(jù)［11］。在本研究中，我們搜索并分析了MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫中所有AHF病人的臨床數(shù)據(jù)，以確定乳酸濃度是否與重癥AHF病人的院內(nèi)全因死亡率相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我們回顧性檢索MIMIC-Ⅳ數(shù)據(jù)庫中2008―2019年的AHF病人10 919例。排除標(biāo)準：（1）重復(fù)入院或ICU；（2）年齡小于18歲或者孕婦；（3）嚴重缺失數(shù)據(jù)或者入院時未檢測乳酸。最終納入7 558例AHF病人，年齡（68.52±13.56）歲，其中女性3 358例（44.4%），男性4 200例（55.6%）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 一般資料 記錄病人的基線資料，包括年齡、性別、種族、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、乳酸、陰離子間隙、碳酸氫鹽、血尿素氮、鈣、氯、肌酐、葡萄糖、鈉、鉀、紅細胞壓積、血紅蛋白、血小板、紅細胞、C-反應(yīng)蛋白、住院時長、白蛋白、白細胞、NT-proBNP、用藥史（強心藥、硝酸酯類藥物、利尿劑、降糖藥物以及抗感染藥物），是否行血液透析，以及簡化急性生理學(xué)評分Ⅱ（statistical analysis of protein sequences Ⅱ，SAPS Ⅱ），序貫性器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）和各種合并癥（心房顫動、肝硬化、急性心肌梗死、慢性腎臟病、惡性腫瘤、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、心室顫動、高血壓、糖尿病和敗血癥）。利用住院期間的平均動脈血乳酸濃度，其他血液檢查結(jié)果均為病人在ICU初檢結(jié)果。當(dāng)病人在ICU多次住院時，使用首次入院時的臨床數(shù)據(jù)。

1.3 終點事件和分組 主要終點被定義為AHF病人住院期間所有原因造成的死亡，即院內(nèi)全因死亡率。根據(jù)AHF病人住院期間是否發(fā)生死亡分為存活組（6792例）和死亡組（766例）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0和R 4.1.1軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)），即M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon檢驗。分類變量用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸模型探索動脈血乳酸水平增加與院內(nèi)全因性死亡率之間的關(guān)系。此外，采用限制性三次樣條評估動脈血乳酸與院內(nèi)全因死亡率之間的關(guān)系。最后，進行亞組分析，分析乳酸濃度與其他合并癥之間是否存在相互作用。本研究中的自變量（動脈血乳酸濃度）和因變量（院內(nèi)全因性死亡）無缺失值。但需要調(diào)整的協(xié)變量中部分變量具有缺失值，但缺失值比例均小于10%。因此，我們采用R語言中的mice包進行多重插補。多重插補方法選擇：預(yù)測均值匹配多重填補法（PMM），插補次數(shù)為20次。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 與存活組相比，死亡組病人的年齡較大，也更容易合并心房顫動、急性心肌梗死、慢性腎臟病、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病和敗血癥等并發(fā)癥。此外，死亡組病人的收縮壓、碳酸氫鹽、血鈣、血細胞比容、紅細胞、血紅蛋白、血小板和白蛋白水平較低，而血清陰離子間隙、血糖、C-反應(yīng)蛋白、血尿素氮、肌酐、白細胞、NT-proBNP、SAPS評分Ⅱ和SOFA 評分均較高，且住院時長更長，更容易使用強心藥、血管活性藥物和抗感染藥物（均P＜0.05）。見表1。

2.2 限制性立方圖分析 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動脈血乳酸濃度與重癥AHF病人院內(nèi)全因死亡率呈正相關(guān)線性關(guān)系（Pnonlinear=0.913 1）。 隨著乳酸濃度的升高，重癥AHF病人的院內(nèi)死亡率逐漸增加（P＜0.001）（圖1）。

圖1 動脈血乳酸濃度和院內(nèi)全因性死亡率之間關(guān)系的限制性立方體條圖

2.3 logistic回歸分析 根據(jù)動脈血乳酸濃度，按照四分位距平均分為四組：Q1（0.30～1.10 mmol/L）組，Q2（1.11～1.60 mmol/L）組，Q3（1.61～2.30 mmol/L）組和Q4（2.31～4.30 mmol/L）組。模型Ⅰ未進行變量調(diào)整。模型Ⅱ根據(jù)年齡、性別和種族進行調(diào)整。模型Ⅲ根據(jù)年齡、性別、種族、BMI、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、心房顫動、肝硬化、急性心肌梗死、慢性腎臟病、惡性腫瘤、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、心室顫動、高血壓、糖尿病、敗血癥、血液透析、陰離子間隙、碳酸氫鹽、血尿素氮、血鈣、血氯、肌酐、血糖、血鈉、血鉀、紅細胞比容、血紅蛋白、血小板、紅細胞、C-反應(yīng)蛋白、住院時長、白蛋白、血乳酸、白細胞、NT-proBNP、強心藥、硝酸酯類藥物、利尿劑、降糖藥物、抗感染藥物、SAPS評分Ⅱ和SOFA評分進行調(diào)整。通過單因素logistic回歸分析模型發(fā)現(xiàn)， 乳酸是院內(nèi)全因死亡率的預(yù)測指標(biāo)［OR=1.43，95%CI：（1.34，1.54），P＜0.001，模型Ⅰ］。在控制了年齡、性別和種族變量后，動脈血乳酸濃度是導(dǎo)致院內(nèi)全因性死亡風(fēng)險的獨立危險因素［OR= 1.63，95%CI：（1.26，2.11），模型Ⅱ］。最后，在模型Ⅲ中，我們調(diào)整了表1中除乳酸以外的所有變量，乳酸濃度仍然是AHF 病人院內(nèi)全因死亡率的獨立預(yù)測因素［OR=1.42，95%CI：（1.30，1.56）］。在完全校正的模型Ⅲ中，與最低四分位數(shù)乳酸濃度組（Q1組）相比，乳酸各四分位數(shù)組的院內(nèi)全因性死亡率的OR和95%CI分別為1.42（1.05，1.93），1.44（1.07，1.94），2.26（1.66，3.08）。

2.4 亞組分析 在亞組分析中，我們納入慢性阻塞性肺病、糖尿病、高血壓、呼吸衰竭、敗血癥、心室顫動、心房顫動和急性心肌梗死等并發(fā)癥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了呼吸衰竭外，其余未觀察到其他明顯的相互作用（P交互為0.129～0.856）。因此，乳酸濃度和院內(nèi)全因性死亡率與呼吸衰竭并發(fā)癥存在相互作用關(guān)系，與其他危險性因素不存在明顯的相互作用關(guān)系。見表2。

3 討論

AHF是一組以心臟結(jié)構(gòu)或（和）功能異常，導(dǎo)致射血分數(shù)急劇下降、組織器官灌注不足、急性肺淤血為特征的臨床綜合征，死亡率和再住院率均高于慢性心力衰竭［12］。循環(huán)中的動脈血乳酸濃度是反應(yīng)組織、新陳代謝和身體細胞灌注氧可用性的一個重要指標(biāo)［13］。當(dāng)身體處于缺氧狀態(tài)時，體內(nèi)乳酸濃度會上升。因此，乳酸濃度可用于臨床評價組織器官微循環(huán)功能［14］。限制性立方圖結(jié)果顯示，動脈血乳酸濃度與AHF病人院內(nèi)全因性死亡率呈顯著線性正相關(guān)。我們的研究結(jié)果與既往研究一致，提示動脈血乳酸濃度在判斷心力衰竭預(yù)后中起重要作用［15］。但是，本研究在既往研究的基礎(chǔ)上，進一步根據(jù)疾病類型進行了亞組分析，考慮到其他合并癥可能的干擾。

AHF病人由于低組織灌注和/或低氧血癥等因素，無法為組織器官提供適當(dāng)?shù)难鹾凸嘧?，?dǎo)致乳酸濃度升高和酸堿紊亂［16］。Narang發(fā)現(xiàn)急性失代償性心力衰竭病人的心臟指數(shù)隨著乳酸濃度的升高而降低［17］。Li和他的團隊發(fā)現(xiàn)，隨著乳酸濃度的上升，心力衰竭病人的住院死亡率成比例地增加［18］。Kawase和他的同事發(fā)現(xiàn)，在沒有急性冠狀動脈綜合征的急性心力衰竭病人中，血乳酸濃度與住院死亡率相關(guān)，血清乳酸濃度可能有助于預(yù)測急性失代償性心力衰竭病人的早期死亡風(fēng)險［10］。此外，當(dāng)急性失代償性心衰病人的乳酸濃度超過3.2 mmol/L時，院內(nèi)死亡率增加［8，19］。同時，本研究得出，當(dāng)乳酸濃度超過1.6 mmol/L時，AHF病人院內(nèi)全因性死亡的風(fēng)險顯著增加。一旦大量血乳酸及其代謝物在體內(nèi)儲存，病人將逐漸發(fā)展為嚴重的代謝性酸中毒，最終導(dǎo)致pH下降、高鉀血癥、心室纖顫閾值降低，進一步增加心源性猝死的發(fā)生率。因此，我們推測血乳酸是評估AHF嚴重程度和預(yù)后的一個非常有用的臨床參數(shù)。

亞組分析結(jié)果顯示，無論慢性阻塞性肺病、糖尿病、高血壓、敗血癥、心室顫動、心房顫動、急性心肌梗死、慢性腎衰竭等并發(fā)癥存在與否，隨著動脈血乳酸濃度的增加，AHF病人院內(nèi)全因性死亡風(fēng)險也隨之增加。然而，乳酸濃度和院內(nèi)全因性死亡率與呼吸衰竭并發(fā)癥存在相互作用關(guān)系。Q1組的乳酸濃度與非呼吸衰竭的AHF病人的院內(nèi)全因死亡率沒有顯著相關(guān)性，而與發(fā)生呼吸衰竭的AHF病人的死亡率有顯著相關(guān)性。這提示是否存在呼吸衰竭并發(fā)癥，乳酸濃度對于AHF病人的院內(nèi)全因性死亡的發(fā)生影響不一樣。先前的研究表明，乳酸濃度與呼吸衰竭病人的預(yù)后相關(guān)［20］。這表明，乳酸濃度對呼吸衰竭的預(yù)后比AHF更敏感，但在排除呼吸衰竭后，Q4水平的動脈乳酸仍與AHF的全因死亡顯著相關(guān)。因此，我們認為較高的乳酸濃度與AHF病人院內(nèi)全因死亡風(fēng)險的增加有關(guān)。

總之，值得注意的是，在AHF病人中，動態(tài)動脈血乳酸濃度可以幫助確定疾病的嚴重程度和預(yù)后。此外，這項研究還有一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，這在受試者的選擇上造成了偏差。第二，樣本量不夠大，尤其是死亡組。亞組分析后，每個亞組的樣本量不同，對于一些伴隨疾病的分析，樣本量太小，可能產(chǎn)生潛在的偏差，即使我們對某些因素進行了調(diào)整，我們的結(jié)果也可能受到其他未知變量的影響。第三個問題是我們的結(jié)果只是來自于一個單中心的Mimic-Ⅳ數(shù)據(jù)庫，結(jié)果需要外部確認來驗證。