常規(guī)抗高血壓藥聯(lián)合硝苯地平緩釋片治療原發(fā)性高血壓的有效性及安全性的Meta分析Δ

化曉凱,劉 悅,鹿 巖,劉洳菡,李 巖,陳麗靜(.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部,濟南 5000; .山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,濟南 500; .山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,濟南 5055; .新泰市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,山東 新泰 700)

高血壓是一種非常普遍的全球性疾病,隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展,人民生活水平日益改善,國內(nèi)高血壓的患病率也呈現(xiàn)迅猛增長趨勢。2015年第六次全國范圍內(nèi)的高血壓抽樣調(diào)查,調(diào)查人數(shù)為451 755人,其中高血壓患病人數(shù)高達125 988人,患病率達27.9%[1]。高血壓如果長時間得不到有效治療,可能會累及患者的多個臟器,升高其心血管事件發(fā)生率[2]。硝苯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,主要通過阻滯鈣通道而表現(xiàn)出擴血管、降血壓的作用。硝苯地平緩釋片的半衰期比普通片劑長,可減少給藥頻率,減少因血藥濃度釋放不平穩(wěn)而引發(fā)的諸多不良反應(yīng),臨床使用越來越多[3]。本研究通過對聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平緩釋片治療高血壓患者的文獻進行Meta分析,評價硝苯地平緩釋片的臨床有效性和安全性,為該藥的臨床應(yīng)用提供一定的循證參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價的PICOS原則制定納入標(biāo)準(zhǔn)。(1)研究類型為隨機對照試驗,無論盲法采用與否。(2)研究對象為原發(fā)性高血壓患者,符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[1]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),即收縮壓(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);性別、年齡及病例來源沒有限制。(3)研究組干預(yù)措施為常規(guī)抗高血壓藥聯(lián)合硝苯地平緩釋片治療;對照組干預(yù)措施為單純使用常規(guī)抗高血壓藥治療。(4)結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、SBP、DBP和不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)文獻或數(shù)據(jù)相似的文獻;綜述、Meta分析、系統(tǒng)評價、會議報道、個案報道、專家經(jīng)驗及基礎(chǔ)實驗;數(shù)據(jù)不全、無法提取資料或資料不全的文獻;研究對象為繼發(fā)性高血壓或合并肝腎損害、嚴(yán)重的急慢性疾病及惡性腫瘤等;對照組或研究組不符合要求。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索2010年1月至2022年3月PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中聯(lián)合硝苯地平緩釋片治療高血壓的隨機對照試驗,中文檢索詞包括“高血壓”“聯(lián)用硝苯地平緩釋片”“硝苯地平緩釋片聯(lián)合”“臨床療效”和“隨機”等,英文檢索詞包括“hypertension”“nifedipine sustained-release tablets”“combined with nifedipine sustained-release tablets”“clinical effects”和“RCT”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名人員分別篩選文獻,相互核對各自選入的文獻,如有不同意見,由第3人裁決。應(yīng)用EndNote X9.1軟件排除重復(fù)和不符合研究的文獻,篩選出合格的文獻逐篇閱讀,通過Excel軟件提取數(shù)據(jù)信息(如第一作者、發(fā)表年份、國家,研究組及對照組樣本量、性別及年齡組成等基本信息,干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等)。

1.4 質(zhì)量評價

采用7分制Jadad評分量表評價文獻質(zhì)量,包括隨機方法、隨機化隱藏、盲法以及失訪和退出4個方面,1～3分為低質(zhì)量,4～7分為高質(zhì)量[4]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。若P≥0.1、I2≤50%,認(rèn)為各研究間不存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù);若P<0.1、I2>50%,認(rèn)為各研究間存在明顯的異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù),并采用Stata 17軟件進行亞組分析,探討產(chǎn)生異質(zhì)性的可能原因。計量資料連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示,二分類變量以比值比(OR)表示,計算其95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入研究數(shù)≥10項的結(jié)局指標(biāo),采用Stata 17軟件繪制漏斗圖及Egger’s回歸圖,分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

按照檢索策略,經(jīng)初篩共檢索出3 187篇文獻(中國知網(wǎng)747篇,萬方數(shù)據(jù)庫1 126篇,維普數(shù)據(jù)庫1 314篇,PubMed、the Cochrane Library 0篇)。經(jīng)嚴(yán)格篩選、剔除等,最終納入47篇文獻,均為中文文獻,見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

共納入47篇文獻[5-51],涉及6 066例高血壓患者(研究組3 041例,對照組3 025例);各文獻中研究組、對照組患者的基線資料均有可比性。納入研究的基本特征見表1,質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

表2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Quality evaluation results of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 SBP:32篇文獻[5-7,9,11-13,17-19,21,23-24,26,28-29,31-38,40,42,44-47,49-50]報告了SBP水平,共4 328例患者(研究組2 170例,對照組2 158例)。各研究間有異質(zhì)性(I2=93%,P<0.000 01),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的SBP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-8.59,95%CI=-10.48～-6.71,P<0.000 01),見圖2。為了明確異質(zhì)性來源,逐一剔除文獻后重新進行Meta分析,發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯。采用Stata 17軟件進行亞組分析,以治療時間、樣本量、發(fā)表年份作為因子進行分析,因有1項研究用藥療程未知,無法進行Meta分析,見表3?？梢钥闯?異質(zhì)性來源可能與治療時間、樣本量和發(fā)表年份有關(guān)。

表3 SBP水平的亞組分析Tab 3 Subgroup analysis of SBP

2.3.2 DBP:32篇文獻[5-7,9,11-13,17-19,21,23-24,26,28-29,31-38,40,42,44-47,49-50]報告了DBP水平,共4 328例患者(研究組2 170例,對照組2 158例)。各研究間有異質(zhì)性(I2=91%,P<0.000 01),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的DBP水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-7.95,95%CI=-9.11～-6.80,P<0.000 01),見圖3。為明確異質(zhì)性來源,采用軟件Stata 17進行亞組分析,見表4?？梢钥闯?異質(zhì)性來源可能與治療時間、樣本量、發(fā)表年份有關(guān)。

圖3 兩組患者DBP水平比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of comparison of DBP between two groups

2.3.3 心率:3篇文獻[24,44,50]報告了心率,共590例患者(研究組295例,對照組295例)。各研究間存在異質(zhì)性(I2=81%,P=0.005),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組與對照組患者的心率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.99,95%CI=-4.81～0.83,P=0.17),見圖4。由于異質(zhì)性較高,采用逐一剔除文獻后重新進行Meta分析,發(fā)現(xiàn)剔除文獻[24]后,合并效應(yīng)量結(jié)果變化明顯,剩余研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0,P=0.73),可能是因為文獻[24]中心率變化的方差較其他研究的方差明顯偏小,從而導(dǎo)致異質(zhì)性較高。

圖4 兩組患者心率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of heart rate between two groups

2.3.4 總有效率:47篇文獻[5-51]報告了總有效率,共6 066例患者(研究組3 041例,對照組3 025例)。各研究間異質(zhì)性很小(I2=0%,P=0.51),選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.73,95%CI=3.99～5.60,P<0.000 01),見圖5。

圖5 兩組患者總有效率比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.3.5 缺血事件發(fā)生率:2篇文獻[17,19]報告了治療后隨訪缺血事件發(fā)生情況,共212例患者(研究組106例,對照組106例)。

各研究間異質(zhì)性很小(I2=0%,P=0.92),選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的缺血事件發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.46,95%CI=0.26～0.81,P=0.007),見圖6。

圖6 兩組患者缺血事件發(fā)生率比較的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of ischemic events between two groups

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率:14篇文獻[5-7,15,17,19,25-28,30,34-35,41]報告了不良反應(yīng),共1 719例患者(研究組862例,對照組857例)。各研究間異質(zhì)性較小(I2=30%,P=0.13),選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.48,95%CI=0.36～0.63,P<0.000 01),見圖7。

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4 發(fā)表偏倚評估

針對SBP、DBP、總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率4個結(jié)局指標(biāo)制作漏斗圖及 Egger’s 回歸圖,并通過Egger’s檢驗分析發(fā)表偏倚。SBP:結(jié)合漏斗圖和Egger’s檢驗結(jié)果(t=2.65,P=0.013),考慮可能存在一定的發(fā)表偏倚,見圖8。DBP:結(jié)合漏斗圖和Egger’s檢驗結(jié)果(t=0.67,P=0.511),說明無顯著的發(fā)表偏倚,見圖9。總有效率:結(jié)合漏斗圖和Egger’s檢驗結(jié)果(t=6.27,P=0.000),考慮可能存在顯著的發(fā)表偏倚,見圖10。不良反應(yīng)發(fā)生率:結(jié)合漏斗圖和Egger’s檢驗結(jié)果(t=0.82,P=0.430),說明無顯著的發(fā)表偏倚,見圖11。

A.漏斗圖;B.Egger’s回歸圖。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.圖8 SBP的漏斗圖和Egger’s回歸圖Fig 8 Funnel plot and Egger’s funnel plot for SBP

A.漏斗圖;B.Egger’s回歸圖。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.圖9 DBP的漏斗圖和Egger’s回歸圖Fig 9 Funnel plot and Egger’s funnel plot for DBP

A.漏斗圖;B.Egger’s回歸圖。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.圖10 總有效率的漏斗圖和Egger’s回歸圖Fig 10 Funnel plot and Egger’s funnel plot for total effective rate

A.漏斗圖;B.Egger’s回歸圖。A. funnel plot; B. Egger’s funnel plot.圖11 不良反應(yīng)的漏斗圖和Egger’s回歸圖Fig 11 Funnel plot and Egger’s funnel plot for incidence of adverse drug reactions

3 討論

高血壓為我國患病率較高的一種慢性非傳染性疾病,其諸多并發(fā)癥的致殘率、致死率高,對患者家庭和社會產(chǎn)生沉重壓力,已成為我國一項重要的公共衛(wèi)生問題[52]。硝苯地平緩釋片為國家基本藥物,使用人群龐大,其為第2代鈣通道阻滯劑類抗高血壓藥,能夠有效、平穩(wěn)降壓。硝苯地平緩釋片的使用人群和市場占有率將不斷壯大,因此,對其有效性和安全性的研究十分必要。

本研究納入47項臨床研究進行Meta分析,結(jié)果顯示,相較于單純使用常規(guī)抗高血壓藥,聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平緩釋片治療原發(fā)性高血壓,患者的SBP和DBP均得到有效降低,血壓控制顯著,隨訪發(fā)現(xiàn)患者的缺血事件發(fā)生率也降低;安全性方面,聯(lián)合用藥患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純使用常規(guī)抗高血壓藥的患者。

本研究存在的不足:(1)納入分析的文獻質(zhì)量有限,僅少部分研究詳細(xì)描述了隨機化方法,大部分研究雖均為隨機研究,但未描述隨機分配方法;(2)所有研究均未提及分配隱藏情況,且僅1項研究明確說明實施雙盲,其他研究均未描述盲法;(3)納入的47篇文獻中,僅8篇的Jadad評分>3分,為高質(zhì)量文獻,提示多數(shù)臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低;(4)結(jié)合漏斗圖及 Egger’s 回歸圖,并進行Egger’s檢驗,發(fā)現(xiàn)SBP、總有效率涉及文獻存在一定的發(fā)表偏倚;(5)僅少數(shù)研究涉及隨訪,導(dǎo)致遠(yuǎn)期療效如缺血事件發(fā)生率等重要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析中納入研究較少,結(jié)果的準(zhǔn)確性欠佳;(6)納入的文獻均為中文文獻,可能存在選擇性偏倚。

綜上所述,基于當(dāng)前的研究證據(jù),在常規(guī)抗高血壓藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平緩釋片治療高血壓有確切療效,值得臨床推廣應(yīng)用。但該結(jié)論還需要更多高質(zhì)量的研究來驗證,進一步為臨床治療選擇提供更多的證據(jù)。