利奈唑胺聯(lián)合莫西沙星和阿米卡星治療耐藥肺結(jié)核的療效及對(duì)血清PON1活性和sTREM-1表達(dá)的影響Δ

劉曉飛,張春艷,賀向紅,陶 磊,孫金昊(河北省胸科醫(yī)院結(jié)核科,石家莊 050000)

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從2019—2020年于我院治療的耐藥肺結(jié)核患者中選取80例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合耐藥性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];患者及家屬知曉研究過程,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)研究藥物有過敏史者;有嚴(yán)重肝腎功能損傷者;患有精神疾病,無(wú)自主判斷能力者;患者或其家屬不同意。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào):20181217)。根據(jù)治療方案的不同,將入選患者分為對(duì)照組和觀察組,每組40例。對(duì)照組患者中,男性19例,女性21例;年齡25～65歲,平均(44.98±2.38)歲;病程6個(gè)月至5年,平均(2.01±0.19)年;初次接受治療患者22例,復(fù)診患者18例;對(duì)1種藥物耐藥患者15例,對(duì)2種及以上藥物耐藥患者25例。觀察組患者中,男性20例,女性20例;年齡26～65歲,平均(45.28±2.17)歲;病程6個(gè)月至4年,平均(1.91±0.17)年;初次接受治療患者21例,復(fù)診患者19例;對(duì)1種藥物耐藥患者17例,對(duì)2種及以上藥物耐藥患者23例。兩組患者的年齡、病程和耐藥情況等基本資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受基礎(chǔ)治療(帕司煙肼片+吡嗪酰胺+丙硫異酰胺)12～18個(gè)月。對(duì)照組患者口服莫西沙星1次0.4 g,1日1次;肌內(nèi)注射阿米卡星1次0.4 g,1日1次。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服利奈唑胺片(規(guī)格:600 mg)1次600 mg,1日1次。治療期間,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝腎功能。兩組患者均于治療6個(gè)月后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)記錄患者病灶吸收時(shí)間、空洞閉合時(shí)間、抗酸染色涂片陰性時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)監(jiān)測(cè)患者血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、降鈣素原(PCT)和sTREM-1水平。(3)采用分光光度法測(cè)定血清PON1水平。(4)治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兩組患者的不良反應(yīng),如肝功能損傷、胃腸道不適、皮疹和神經(jīng)末梢炎等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效:患者接受治療后臨床癥狀消失,痰液中未檢出結(jié)核分枝桿菌,胸部X線檢查結(jié)果顯示肺部病灶吸收、空洞閉合;有效:患者接受治療后癥狀明顯減輕,痰液中結(jié)核分枝桿菌數(shù)量明顯減少,胸部X線檢查結(jié)果顯示病灶面積明顯減小、空洞趨向閉合;無(wú)效:未達(dá)到以上療效[11]?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后,觀察組患者的總有效率為90.0%(36/40),高于對(duì)照組的67.5%(27/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.05,P=0.014),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者臨床癥狀減輕時(shí)間比較

治療后,觀察組患者病灶吸收時(shí)間、空洞閉合時(shí)間、抗酸染色涂片陰性時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性時(shí)間均顯著短于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀減輕時(shí)間比較Tab 2 Comparison of clinical symptoms alleviation time between two groups

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子TNF-α、PCT水平比較

治療后,兩組患者血清炎癥因子TNF-α和PCT水平均明顯降低,與治療前相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組患者治療后的血清炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TNF-α、PCT水平比較Tab 3 Comparison of the changes of serum TNF-α and PCT levels between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后血清PON1活性和sTREM-1表達(dá)水平比較

治療后,兩組患者血清PON1活性均顯著升高,且觀察組患者顯著高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)照組患者治療后血清sTREM-1表達(dá)水平較治療前降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組患者治療后血清sTREM-1表達(dá)水平較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清PON1、sTREM-1表達(dá)水平比較Tab 4 Comparison of the expression of serum PON1 and sTREM-1 between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

對(duì)照組、觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為80.0%(32/40)、77.5%(31/40),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.031,P=0.860),見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions

3 討論

隨著抗菌藥物在全球范圍內(nèi)的濫用,耐藥肺結(jié)核的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢(shì),成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。治療方案選擇不合理、患者依從性差和不規(guī)則用藥是該病發(fā)病率攀升的重要原因。依從性差會(huì)導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生多態(tài)性基因突變,從而產(chǎn)生耐藥性[12]。復(fù)診患者隨著復(fù)診次數(shù)的增加,治療難度也不斷加大,多次復(fù)診也增加了交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)[13]。我國(guó)耐藥肺結(jié)核的發(fā)病率約為37%,其中多數(shù)患者對(duì)利福平或異煙肼耐藥,患有耐藥肺結(jié)核的老年患者的病死率>50%,給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

目前,聯(lián)合應(yīng)用抗結(jié)核病藥和抗菌藥物的治療方案仍是治療耐藥肺結(jié)核的首選。臨床上治療耐藥肺結(jié)核的核心用藥為氟喹諾酮類抗菌藥物加二線抗結(jié)核病藥注射劑,再配合口服的抗結(jié)核病藥作為常規(guī)療法。莫西沙星屬于第4代氟喹諾酮類抗菌藥物,對(duì)呼吸系統(tǒng)具有高選擇性,吸收后主要分布于支氣管黏膜、肺部以及巨噬細(xì)胞等。阿米卡星屬于氨基糖苷類抗菌藥物,具有光譜抗菌作用,其與莫西沙星聯(lián)合應(yīng)用能有效增強(qiáng)抗結(jié)核作用,且無(wú)交叉耐藥性[14-15]。研究結(jié)果顯示,莫西沙星和阿米卡星能夠較好地控制結(jié)核分枝桿菌感染和炎癥,促進(jìn)肺部組織的修復(fù)。然而,在治療過程中結(jié)核分枝桿菌極易對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥,尤其對(duì)于有氟喹諾酮類抗菌藥物使用史的患者。因此,必須尋找療效更好的治療方案,縮短用藥時(shí)間,減少病情復(fù)發(fā),降低耐藥菌株產(chǎn)生概率,提高疾病治愈率。利奈唑胺能抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,對(duì)肽基轉(zhuǎn)移酶活性無(wú)影響,其抑制細(xì)菌蛋白合成的機(jī)制為作用于細(xì)菌50 S核糖體,抑制mRNA與核糖體集合并阻止70 S復(fù)合物的形成[16-18]。利奈唑胺與莫西沙星、阿米卡星聯(lián)合應(yīng)用能夠以多機(jī)制發(fā)揮抗菌作用,縮短患者治療周期,減少?gòu)?fù)發(fā),提高療效。

目前已有研究結(jié)果證明,利奈唑胺聯(lián)合其他核心藥物如氟喹諾酮類抗菌藥物等治療耐藥肺結(jié)核能取得顯著的臨床療效。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率比對(duì)照組更高;觀察組患者病灶吸收縮小時(shí)間和空洞閉合時(shí)間均短于對(duì)照組,說(shuō)明患者肺部組織恢復(fù)較快,療效更好;觀察組患者抗酸染色涂片陰性時(shí)間和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性時(shí)間也均短于對(duì)照組,提示利奈唑胺聯(lián)合莫西沙星和阿米卡星的抗結(jié)核分枝桿菌能力更強(qiáng)。

本研究進(jìn)一步比較了兩組患者血清炎癥因子TNF-α、PCT水平。TNF-α為單核巨噬細(xì)胞分泌的促炎分子,能加快炎癥細(xì)胞的聚集活化,并加重炎癥反應(yīng)[19]。PCT為炎癥標(biāo)志物,能在一定程度反映肺結(jié)核的進(jìn)展程度[20-21]。本研究中,治療后,兩組患者的TNF-α、PCT水平均顯著降低,而觀察組患者降低更為顯著。說(shuō)明肺結(jié)核的發(fā)展與體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平密切相關(guān),觀察組治療方案能更有效地抑制肺結(jié)核的進(jìn)展,減輕炎癥因子對(duì)肺部組織的損害。

PON1和sTREM-1分別反映體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平和肺結(jié)核的預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后的PON1水平均顯著升高,說(shuō)明氧化應(yīng)激水平有所改善;而觀察組患者改善更為明顯,說(shuō)明聯(lián)合利奈唑胺能進(jìn)一步改善患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平,減輕結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的慢性氧化應(yīng)激損傷;治療后,觀察組患者的sTREM-1水平顯著低于對(duì)照組,說(shuō)明觀察組患者預(yù)后更好。

綜上所述,相比于僅應(yīng)用莫西沙星和阿米卡星,聯(lián)合應(yīng)用利奈唑胺能顯著提高耐藥肺結(jié)核患者的治療有效率,加快肺部組織的恢復(fù),更快清除體內(nèi)致病的結(jié)核分枝桿菌,從而縮短治療時(shí)間;并且能夠有效降低體內(nèi)炎癥因子水平和氧化應(yīng)激水平,改善預(yù)后,為耐藥肺結(jié)核的治療提供有益的治療思路。