延胡索酸水合酶缺陷型子宮平滑肌瘤診治的中國專家共識（2023 年版）△

中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學專業(yè)委員會婦科腫瘤學組，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會

子宮平滑肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的婦科良性腫瘤，發(fā)病原因有眾多學說，目前尚未確定普通型子宮肌瘤發(fā)生的候選基因。遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征作為子宮平滑肌瘤的一種類型，已證實與編碼線粒體延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）的基因突變相關，導致FH 表達缺失[1]。編碼FH 的基因位于常染色體1q42.3-43 區(qū)域，大多數(shù)HLRCC 綜合征患者合并FH基因相關的錯義、無義、移碼、插入、剪接位點突變和完全缺失等FH缺陷，其中以錯義突變最常見[2]。HLRCC 綜合征又稱Reed 綜合征，是常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性平滑肌瘤、早發(fā)性子宮平滑肌瘤和腎細胞癌；若未合并腎細胞癌，則稱為多發(fā)性皮膚和子宮肌瘤?。╩ultiple cutaneous and uterine leiomyomatosis，MCUL）[3]。另外，部分FH 缺陷型子宮平滑肌瘤為FH基因的體系突變導致，疾病呈散發(fā)性[4]。有研究顯示，F(xiàn)H基因的體系突變較胚系突變更為常見[5]。FH 缺陷型子宮平滑肌瘤占全部子宮平滑肌瘤的0.4%～1.6%[2,6-7]。目前，針對FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的文獻報道不多，國內外缺乏相關指南或共識，為此，中國醫(yī)師協(xié)會微無創(chuàng)醫(yī)學專業(yè)委員會婦科腫瘤學組、中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會組織國內有關專家，查閱文獻，集體討論，制定本共識，以期全面了解和認識FH 缺陷型子宮平滑肌瘤，為臨床診治提供思路。本共識推薦級別及其代表意義，詳見表1。

表1 本共識推薦級別及其代表意義

1 病因學

FH 在線粒體中催化延胡索酸和蘋果酸鹽之間的可逆水化和脫水反應，在三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）中發(fā)揮關鍵作用[8-9]。FH 缺陷與子宮肌瘤形成的可能機制如下。

1.1 TCA 循環(huán)失調

FH 缺陷的細胞失去代謝延胡索酸的能力，細胞內延胡索酸水平升高，導致線粒體氧化磷酸化減少，形成有氧糖酵解、谷氨酰胺分解代謝和合成代謝途徑上調等標志性Warburg 效應[10-11]。

1.2 假性缺氧

正常生理條件下，缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α和HIF-2α被脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）羥基化，導致Von Hippel-Lindau（VHL）復合物通過泛素-蛋白酶體途徑降解[12]。在缺氧條件下，這些蛋白作為轉錄因子影響腫瘤的發(fā)生、進展和轉移[13]。細胞內延胡索酸可競爭性抑制PHD 或驅動假性缺氧，促進HIF-1α和HIF-2α的轉錄[14-15]。

1.3 琥珀酸酯化修飾

延胡索酸也能夠以琥珀酸酯化的形式修飾不同蛋白質的半胱氨酸，其中包括kelch 樣ECH相關蛋白1（kelch 1ike ECH associated protein l，KEAP1）和順烏頭酸酶2（mitochondrial aconitase 2，ACO2）[16-17]。KEAP1 通常可以誘導核因子E2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）的泛素化降解，NRF2 上調可間接導致轉錄因子叉頭框蛋白M1（forkhead box M1，F(xiàn)OXM1）激活，促進細胞增殖和抗氧化反應[18]。ACO2 蛋白家族包括鐵調節(jié)蛋白1（iron regulatory protein 1，IRP1）和鐵調節(jié)蛋白2（iron regulatory protein 2，IRP2），在細胞鐵信號轉導中具有核心作用，其中IRP2 發(fā)揮主導作用[19]。2-琥珀半胱氨酸（2-succinocysteine，2SC）的免疫組化染色可檢測異常蛋白質琥珀酸酯化，是FH 缺陷型腫瘤可靠的標志物[20]。

1.4 鐵穩(wěn)態(tài)破壞

細胞中積累的延胡索酸可驅動NRF2 組成型活化，NRF2 激活與IRP2 琥珀化共同促進鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）和鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）mRNA 翻譯，導致細胞內鐵蛋白水平升高[18]。細胞內高水平的鐵蛋白可以隔離游離鐵，導致不穩(wěn)定鐵池下降。延胡索酸還能間接抑制腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）活性，進而抑制二價金屬離子轉運蛋白1（divalent metal transporter 1，DMT1）的表達[21]，DMT1 表達水平降低會進一步導致不穩(wěn)定鐵池減少和IRP 水平增加，特異性激活HIF-1α[22]。

1.5 同源重組修復缺陷

FH 通過組蛋白甲基化途徑參與DNA 損傷修復過程。在FH 缺陷的細胞中，大量累積的延胡索酸和琥珀酸鹽通過抑制賴氨酸去甲基化酶（histone lysine demethylase，KDM）4A 和KDM4B，在DNA 雙鏈斷裂時抑制同源重組修復，從而損害基因組的完整性[23-24]。

2 臨床診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 子宮平滑肌瘤 不合并HLRCC 綜合征的FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的臨床表現(xiàn)與一般子宮肌瘤無明顯差異，均表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、下腹腫塊、白帶增多以及腹痛、腹脹等壓迫癥狀。當作為HLRCC 綜合征伴隨疾病發(fā)生時，子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)往往更為復雜和特殊，一般表現(xiàn)為肌瘤數(shù)量多、體積大[25]?；颊甙l(fā)病年齡一般較小，較普通型子宮肌瘤發(fā)病年齡提前6～12 年，患者年輕時即可表現(xiàn)出逐漸加重的臨床癥狀[5-6,26-27]。研究報道，患者發(fā)病年齡越小，F(xiàn)H 缺陷型子宮平滑肌瘤的比例越高，在40 歲以內的子宮平滑肌瘤中占比約為2.6%，在30 歲以內的子宮平滑肌瘤中占比則可達4.6%[26,28]。肌瘤剔除術后的復發(fā)率較高，常常在術后3～4 年需再次手術，最終在生育后短期甚至未完成生育時即需要接受子宮切除術[29-30]。

2.1.2 皮膚平滑肌瘤 皮膚損害是HLRCC 綜合征最敏感和特異的臨床表現(xiàn)。HLRCC 相關皮膚平滑肌瘤可發(fā)生于皮膚立毛肌、生殖器、乳頭和血管，其中以皮膚立毛肌多見[31]?；颊弑憩F(xiàn)為分布于四肢、軀干、頭頸部的肉色、紅棕色的丘疹或結節(jié)，呈分散或節(jié)段性聚集。由于立毛肌為能量感受器，當受摩擦或寒冷刺激時，會因神經(jīng)受壓或缺血而產生痛覺[32]。因此，HLRCC 綜合征皮膚損害的特征性表現(xiàn)是伴有刺痛的多發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤。

2.1.3 腎細胞癌 HLRCC 綜合征中最嚴重的疾病是腎癌，也是患者死亡的主要原因。HLRCC的終生腎癌風險約為15%，該腫瘤類型在2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）第五版腎腫瘤分類中被列為分子改變相關腎細胞腫瘤之一——FH 缺陷型腎細胞癌[33]?；颊咧饕憩F(xiàn)為腰痛、血尿等。組織學類型主要是Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌，也可為腎集合管癌和透明細胞癌[34]。病灶多為單側或單發(fā)病灶，很少在雙側出現(xiàn)[35]?；颊咂骄l(fā)病年齡為36 歲，就診時多為晚期，預后極差[36-37]。

HLRCC 的臨床診斷標準包含2 條主要標準和4 條次要標準[38]。主要標準：①多發(fā)性皮膚平滑肌瘤，特別是伴有特征性刺痛；②一個或多個毛發(fā)平滑肌瘤，伴隨特征性刺痛。次要標準：①孤立性皮膚平滑肌瘤和HLRCC 家族史；②40 歲前出現(xiàn)Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌；③女性在40 歲前出現(xiàn)伴有嚴重癥狀的子宮肌瘤；④符合上述條件之一的一級親屬，二級父系家庭女性成員40 歲前出現(xiàn)伴有嚴重癥狀的子宮肌瘤。符合主要標準時，表明HLRCC綜合征的可能性很大；若符合2 條或以上次要標準，則可懷疑其為HLRCC，需進行進一步的檢測以輔助診斷，如免疫組化分析、基因檢測等。

2.2 輔助性檢查

經(jīng)腹超聲和經(jīng)陰道超聲檢查是診斷子宮平滑肌瘤最為常用的輔助檢查方法[39]。若超聲提示多發(fā)、體積大、血流豐富、短期內迅速生長的子宮平滑肌瘤，需警惕FH缺陷型子宮平滑肌瘤的可能[40]。超聲檢查只可大致診斷子宮肌瘤，其鑒別診斷FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的應用價值極其有限。MRI 檢查最重要的優(yōu)勢在于對軟組織形態(tài)的顯示良好，可以清晰地顯示肌瘤大小、數(shù)目、位置、內部質地、血供情況及與鄰近組織的關系等，尤其可用于區(qū)分子宮良惡性腫瘤[41]。必要時可行宮腔鏡檢查觀察宮腔，有利于對黏膜下肌瘤的診斷，以及對病變部位進行取材活檢或者直接切除[42]。另外腹腔鏡檢查可與卵巢腫瘤或者其他盆腔腫塊相鑒別[43]。

推薦意見：FH 缺陷型子宮平滑肌瘤作為HLRCC 綜合征伴隨疾病時，患者發(fā)病年齡較小，肌瘤表現(xiàn)為數(shù)量多、體積大，肌瘤剔除術后復發(fā)率較高，超聲是最常用的輔助檢查方法，必要時可結合盆腔MRI、宮腹腔鏡等進行鑒別。皮膚損害是HLRCC 綜合征最敏感和特異的臨床表現(xiàn)；腎癌是最嚴重的表現(xiàn)，發(fā)病年齡通常較小，晚期多見，預后極差。臨床上應根據(jù)HLRCC 臨床診斷標準進行分流管理，推薦對可疑患者進行家族遺傳學篩查。（推薦等級：2A 類）

3 病理及分子遺傳學特征

3.1 大體和鏡下特征

部分FH 缺陷型子宮平滑肌瘤與普通型子宮平滑肌瘤肉眼觀無明顯差異，切面呈灰白色、灰黃色，呈編織狀，質硬；也有研究認為，典型的FH 缺陷型子宮平滑肌瘤質地較軟，漩渦結構不明顯或缺如，可呈灰黃色、破絮樣外觀[6,44]。顯微鏡下典型的FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的病理形態(tài)包括奇異型細胞、突出的核仁、核周透明暈、細胞質內或外嗜酸性小球形成、鹿角樣血管、局部肺泡樣水腫[40,45]。上述病理表現(xiàn)并非完全特異，富于細胞型平滑肌瘤、奇異型平滑肌瘤、惡性潛能未定型平滑肌瘤以及平滑肌肉瘤中也可出現(xiàn)上述部分特征[46]。為了更精確地診斷，需要借助免疫組化檢測幫助排除相關疾病。

3.2 免疫組化特征

3.2.1 FH 在FH基因發(fā)生失活突變或缺失時，F(xiàn)H免疫組化染色完全缺失，而在FH基因完整的情況下染色保留。在腎細胞癌、皮膚和子宮平滑肌瘤中，F(xiàn)H 免疫組化染色的缺失具有較高的特異性，與FH基因突變（體系或胚系突變）密切相關。但FH染色陽性不應排除FH基因異常[47]。FH錯義突變可產生非功能性FH 蛋白，從而限制免疫組化染色的特異性。因此，F(xiàn)H 染色的臨床應用具有一定的局限性，建議結合其他免疫標記或分子檢測。

3.2.2 2SC FH 缺陷可造成腫瘤細胞中延胡索酸堆積，細胞內蛋白質琥珀酸鹽異常，將半胱氨酸殘基修飾形成2SC，從而導致其蓄積。與FH 染色相比，2SC 染色的敏感性和特異性更高，可用于彌補FH 染色的局限性[26,48]。因此選擇免疫組化標志物時，可同時對2SC、FH 蛋白表達情況進行分析。

3.3 分子遺傳特征

部分FH基因突變可能只改變單一的氨基酸，并不影響免疫組化表達[49]。因此，僅依賴FH 的免疫組化會造成一部分患者漏診，基因檢測是診斷FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的金標準。目前，F(xiàn)H突變的分子遺傳學機制可能包括以下3 個方面。

3.3.1 雙等位基因失活 在HLRCC 患者中，1q43的雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）很常見（80%），提示FH基因的雙等位基因失活，其中一個等位基因因胚系突變失活，另一個因LOH 失活。在其余未發(fā)現(xiàn)LOH 的病例中，“二次打擊”導致FH基因失活的原因可能是編碼序列的二次突變、未檢測到的小缺失或啟動子區(qū)的高甲基化[50]。

3.3.2 表觀遺傳沉默 在FH 缺陷型子宮平滑肌瘤中，細胞內延胡索酸水平升高，可以抑制多種α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）依賴性雙加氧酶活性，從而抑制組蛋白和DNA 去甲基化[51]。表觀遺傳學在基因表達調控中起著至關重要的作用，可能是FH缺陷型子宮平滑肌瘤中FH基因失活的潛在機制。但子宮平滑肌瘤組織和子宮正常肌層組織中FH啟動子甲基化狀態(tài)并無顯著差異[52]；FH表達缺失的腫瘤中亦未檢測到FH基因的表觀遺傳沉默[28]。

3.3.3 拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）Smith等[53]對9例HLRCC患者進行二代測序，其中8例患者出現(xiàn)FH基因純合或雜合突變，另外1例患者FH基因拷貝數(shù)丟失。Koski 等[54]在3/11（27%）的HLRCC 中檢測到最頻繁的CNV 是2、7 和17 號染色體增加，以及13q12.3-q21.1、14、18 和X 染色體丟失。Pivovarcikova 等[55]對12 例HLRCC 患者進行低通量全基因組測序發(fā)現(xiàn)，最常見的CNV是4號染色體完全或部分缺失（5/12）、15 號染色體缺失（4/12）和17 號染色體重復（4/12），其次是9、13 和14 號染色體全部或部分缺失。Furuya 等[56]對2 例HLRCC患者進行CNV 分析發(fā)現(xiàn)，在染色體1q2q.2 和1q44區(qū)域之間的許多基因顯示出單親二倍體（uniparental disomy，UPD），2 例患者均出現(xiàn)2p 染色體擴增。

推薦意見：FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的病理表現(xiàn)并非特異。FH 免疫組化染色缺失與FH 基因突變高度相關，但FH 染色陽性不應排除FH 基因異常。2SC 染色敏感性和特異性更高，建議應用FH和2SC 兩個標志物進行免疫組化染色。目前，基因檢測仍是診斷FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的金標準。（推薦等級：2A 類）

4 治療

4.1 子宮平滑肌瘤的治療

FH 缺陷型子宮平滑肌瘤患者較為年輕，絕大部分有保留生育功能的需求，初次手術多選擇子宮肌瘤剔除術，術后可補充促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRHa）預防復發(fā)。肌瘤剔除術后復發(fā)率高，腫瘤生長速度快，多數(shù)患者在初次手術后3～4年需進行二次甚至多次手術，癥狀嚴重者需接受子宮切除術[30]?；颊咴俅问中g時，術中發(fā)生大出血、因粘連導致鄰近臟器損傷的概率會明顯升高。另外，F(xiàn)H 缺陷型子宮平滑肌瘤瘤體血供較為豐富，一旦確診為FH缺陷型子宮平滑肌瘤，醫(yī)師在診療過程中應高度重視，協(xié)助患者盡早完成生育，術中警惕大出血，術后密切隨訪；無生育需求者建議子宮切除術，以減少多次手術帶來的傷害[57-58]。

4.2 皮膚平滑肌瘤的治療

皮膚平滑肌瘤的治療可根據(jù)病情嚴重程度以及病變范圍選擇相應的方式，如藥物治療、手術治療和物理療法。對于病灶較小、不適感較輕的患者，只需避免摩擦或者冷熱刺激；孤立、局部的病灶可手術切除；對于病情較為嚴重的患者，可采取手術或藥物治療，首選作用于平滑肌細胞的藥物，如硝酸甘油、硝苯地平、酚芐明或多沙唑嗪等[38]。此外，也可采取冷凍療法、二氧化碳激光等治療方法[27]。

4.3 腎細胞癌的治療

HLRCC相關腎細胞癌具有發(fā)病早、侵襲性高的特點，早期即可出現(xiàn)轉移，預后不良[35]。FH 缺陷型子宮平滑肌瘤是HLRCC 患者的重要提示線索，識別出HLRCC 相關平滑肌瘤，對患者進行腎細胞癌篩查，盡早干預，對改善患者預后意義重大[47]。建議有患病風險的家庭中8 歲以上的成員進行預測性胚系突變檢測，對于FH基因胚系突變攜帶者，建議每年進行腎臟檢查。一旦檢測到腎細胞癌病灶，應盡早進行廣泛手術切除[32]。對于轉移性腎癌，可采取免疫治療聯(lián)合靶向治療，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿昔替尼、厄洛替尼等[59-62]。

推薦意見：確診為FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的患者，肌瘤剔除過程中需警惕大出血可能，術后可補充GnRHa 并密切隨訪。協(xié)助未生育患者盡早完成生育，無生育需求者建議行子宮切除術。同時，根據(jù)HLRCC 臨床診斷標準篩查HLRCC 相關腎細胞癌，盡早干預，改善預后。（推薦等級：2A 類）

5 小結

基于目前證據(jù)，本共識涵蓋對FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的認知以及篩查和治療方法。最合適的管理決策應基于患者病情、醫(yī)師的專業(yè)技術水平、設備的可及性及治療過程中的低復發(fā)風險。本共識旨在為FH 缺陷型子宮平滑肌瘤的早期發(fā)現(xiàn)和治療提出指導性意見，但并非唯一的實踐指南，不排除其他共識、意見與建議的合理性。專家團隊及成員聲明本共識制定與任何商業(yè)團體無利益沖突。

執(zhí)筆專家：張頤（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；宋玉麗（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；李芳梅（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；龐曉燕（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；劉愛軍（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心）；張師前（山東大學齊魯醫(yī)院）

討論專家（按姓氏漢語拼音排序）：蔡紅兵（武漢大學中南醫(yī)院）；陳剛（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）；鄧雷（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；竇磊（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；樊佳茹（河南省人民醫(yī)院）；范江濤（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）；賀紅英（廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院）；黃奕（湖北省腫瘤醫(yī)院）；孔為民（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院）；李斌（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院）；李芳梅（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；李俊東（中山大學腫瘤防治中心）；林蓓（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）；劉愛軍（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心）；劉暢（蘭州大學第一醫(yī)院）；劉軍秀（中山大學附屬第一醫(yī)院）；劉淑娟（空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院/西京醫(yī)院）；婁閣（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）；盧淮武（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）；蘆恩婷（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；馬曉欣（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）；龐曉燕（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；宋玉麗（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；孫力（中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院）；王純雁（遼寧省腫瘤醫(yī)院）；王建東（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院）；王軍（大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）；王莉（河南省腫瘤醫(yī)院）；王武亮（鄭州大學第二附屬醫(yī)院）；王延洲（陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院）；王穎梅（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院）；王玉東（上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院）；溫灝（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院）；吳強（江蘇省腫瘤醫(yī)院）；吳玉梅（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院）；夏百榮（中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院）；謝詠（佛山市第一人民醫(yī)院）；陽志軍（廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院）；殷霞（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）；張師前（山東大學齊魯醫(yī)院）；張巖（北京大學第一醫(yī)院）；張燕（武漢大學人民醫(yī)院）；張頤（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）；趙虎（鄭州大學第二附屬醫(yī)院）；鄭虹（北京大學腫瘤醫(yī)院）；周圣濤（四川大學華西第二醫(yī)院）；朱前勇（河南省人民醫(yī)院）；朱韜（浙江省腫瘤醫(yī)院）；鄒冬玲（重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院）