司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病療效及安全性的真實(shí)世界研究

袁瑾,黃悅,周昆麗,趙小燕,吳泳,張啟國,蔡良奇

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性系統(tǒng)性疾病,嚴(yán)重危害患者的身心健康。現(xiàn)隨著銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入,白細(xì)胞介素(IL)-17A已被確定為銀屑病發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞因子［1］。司庫奇尤單抗是首個(gè)全人源特異性靶向IL-17A的單克隆抗體,由2019年在中國獲批用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的成人中重度斑塊狀銀屑病患者,并于2021年納入醫(yī)保目錄,治療費(fèi)用明顯降低,惠及了更多銀屑病患者。盡管已有較多的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)了其在銀屑病治療的療效和安全性,但國內(nèi)真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)尚少,為更多地了解其有效性和安全性,本研究回顧性分析本科2021年9月—2022年4月采用司庫奇尤單抗治療的45例中重度斑塊狀銀屑病患者,并評價(jià)其療效及安全性。

1 資料和方法

1.1研究對象 納入2021年9月—2022年4月就診于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科門診的45例使用司庫奇尤單抗治療的中重度斑塊狀銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年滿18周歲;②符合斑塊狀銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］;③符合中重度銀屑病評分標(biāo)準(zhǔn):銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index,PASI) ≥3分或體表受累面積(Body Surface Area,BSA)≥3%［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期婦女;②結(jié)核(含潛伏結(jié)核)、乙型肝炎(含乙肝抗原攜帶)、丙型肝炎、HIV 感染患者;③合并惡性腫瘤患者;④患炎癥性腸病及其他免疫功能嚴(yán)重低下者;⑤對司庫奇尤單抗或其輔料過敏的患者。45例患者中,16例接受司庫奇尤單抗150 mg治療,男10例,女6例,平均年齡(42.1±11.6)歲,平均病程(13.4±10.7)年,平均體重(57.5±3.2)kg;29例接受司庫奇尤單抗300 mg治療,男20例,女9例,平均年齡(39.6±10.1)歲,平均病程(12.4±7.4)年,平均體重(66.9±10.2)kg,兩組除體重有差異外,在性別、年齡、病程上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均曾經(jīng)傳統(tǒng)手段(如口服阿維A、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、中藥、外用藥物及紫外線光療等)治療無效或不耐受,治療前均簽署知情同意書。

1.2方法 根據(jù)藥品說明書,患者分別于第0、1、2、3、4周皮下注射司庫奇尤單抗150 mg(體重低于60 kg的部分患者根據(jù)意愿選擇,n=16)或300 mg(n=29),隨后維持該劑量每4周給藥1次,所有患者均完成至少24周的治療療程。

1.3療效和安全性評估 于第4、12、24周復(fù)診時(shí)予以復(fù)查血常規(guī)、血生化。通過PASI評分,BSA評分(%),皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index, DLQI)的變化對患者進(jìn)行療效評估,PASI改善率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%,PASI改善75%、90%和100%分別標(biāo)記為PASI75、PASI90和PASI100,DLQI 0/1代表皮膚病對生活質(zhì)量無影響［3］。并詳細(xì)記錄觀察期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1PASI評分變化及PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率 所有患者基線時(shí)PASI評分為10.2±3.9,治療第4、12、24周后PASI評分較基線均明顯下降,P<0.001(表1)。使用司庫奇尤單抗150 mg患者基線時(shí)PASI評分均值為8.5±2.5,而使用300 mg的患者基線時(shí)PASI評分均值為11.2±4.2,兩組PASI評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P=0.009。其中兩組PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率見表2。

表1 所有患者治療前后PASI、BSA、DLQI評分變化

表2 150 mg、300 mg治療組患者PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率 (%)

2.2BSA評分變化 所有患者基線時(shí)BSA評分為(19.3±12.8)%,治療第4、12、24周后BSA評分較基線均明顯下降,P<0.001(表1)。使用司庫奇尤單抗抗150 mg患者基線時(shí)BSA評分均值為(13.3±7.5)%,而使用300 mg的患者基線時(shí)BSA評分均值為(22.7±14.0)%,兩組BSA評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。

2.3DLQI評分變化及DLQI 0/1應(yīng)答率 所有患者基線時(shí)DLQI評分為15.2±6.0,治療第4、12、24周后DLQI評分較基線均明顯下降,P<0.001(表1)。使用司庫奇尤單抗150 mg的患者基線時(shí)DLQI評分均值為13.6±6.1,而使用300 mg的患者基線時(shí)DLQI評分均值為16.2±5.8,兩組DLQI評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.162)。150 mg患者組第4、12、24周DLQI 0/1的應(yīng)答率分別為6.25%、50.00%和75.00%。而300 mg患者組第4、12、24周DLQI 0/1的應(yīng)答率分別為3.45%、51.72%和79.31%(圖1)。

2.4不良反應(yīng)記錄及安全性評價(jià) 總體而言,28.89%的患者在觀察期間經(jīng)歷了1次或多次不良事件。在接受司庫奇尤單抗150 mg和300 mg治療的患者中,不良事件的發(fā)生率分別為25.00%和31.03%。常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染(n=4)、多發(fā)雀斑樣痣(n=3)、肝功能異常(n=2)、皮膚真菌感染(n=2,足癬和股癬各1例)、皮膚干燥(n=2)、食欲減退(n=2)和帶狀皰疹(n=1)。大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕度的,對癥處理后均可改善或緩解。所有患者均沒有發(fā)現(xiàn)肝炎或結(jié)核病的激活,未觀察到炎癥性腸病、中性粒細(xì)胞減少、注射部位疼痛或嚴(yán)重感染、過敏等,沒有發(fā)現(xiàn)任何死亡或危及生命的疾病。

3 討論

因司庫奇尤單抗獲批進(jìn)入中國的時(shí)間并不長,其在國內(nèi)有效性和安全性的真實(shí)世界研究并不多。在為期52周的中國Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,司庫奇尤單抗已被證實(shí)在中國中重度斑塊狀銀屑病患者中具有良好的療效和安全性,在第52周時(shí)司庫奇尤單抗300 mg和150 mg兩組PASI75應(yīng)答率分別為 95.4%和85%,PASI90為 82.1%和66.7%,PASI100為42.1%和31.5%［3］。Huang等［4］報(bào)道的真實(shí)世界研究中顯示司庫奇尤單抗300 mg在第16周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100分別分別為91.1%、73.0%和38.3%。Zhao等［5］報(bào)道的另一項(xiàng)真實(shí)世界研究中,發(fā)現(xiàn)使用司庫奇尤單抗150 mg的患者在12周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100的應(yīng)答率分別為100%、97.8%和95.7%,且該應(yīng)答率持續(xù)到第24周,而300 mg患者組在12周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率分別為91.5%、86.4%和79.9%,24周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率分別為93.2%、81.4%和76.3%。該文章中使用司庫奇尤單抗150 mg的患者顯示出更高的PASI應(yīng)答率,考慮可能與150 mg組患者較低的基線PASI評分和體重有關(guān),既往研究表明患者的體重和基線時(shí)的PASI評分是影響療效的兩個(gè)重要因素［6-7］。本文中觀察到150 mg患者組第12周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率分別為93.75%、62.50%和12.50%,在第24周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率分別為100%、93.75%和43.75%。而300 mg患組第12周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率分別為100%、79.31%和34.48%,第24周時(shí)PASI75、PASI90、PASI100應(yīng)答率分別為100%、93.10%和62.07%。本文觀察到與150 mg組相比,使用300 mg的患者在第12周(34.48%vs. 12.50%)和24周(62.07%vs. 43.75%)均可獲得更高的PASI100應(yīng)答率,盡管150 mg患者組有更低的基線PASI評分［(8.5±2.5)vs.(11.2±4.2)］、BSA評分［(13.3±7.5)%vs.(22.7±14.0)%］及更低的體重［(57.5±3.2)kgvs.(66.9±10.2)kg］,但兩組基線PASI評分均值及體重差異并不大,既往多項(xiàng)研究表明司庫奇尤單抗的治療具有一定劑量反應(yīng)性［3,6］,表明提高司庫奇尤單抗的治療劑量可進(jìn)一步提高PASI100應(yīng)答率。

除了PASI評分的快速改善外,患者BSA評分也在治療后迅速降低。盡管目前PASI75、PASI90、PASI100的應(yīng)答率是主要的評估指標(biāo),筆者認(rèn)為,BSA評分的測量在某種程度上相對PASI評分更為客觀便捷,有研究顯示經(jīng)過BSA標(biāo)準(zhǔn)化操作步驟(SOP)培訓(xùn)后,BSA評分可保持相當(dāng)高的一致性,可為開展多中心合作的臨床研究提供可靠的參考［7］。而本文觀察到當(dāng)BSA≤0.5%時(shí),患者均已達(dá)到PASI90、PASI100,同樣可認(rèn)為療效非常顯著。

另一方面,在改善患者生活質(zhì)量上,150 mg組患者第12周DLQI 0/1的應(yīng)答率為50.00%,在第24周DLQI 0/1的應(yīng)答率為75.00%。而300 mg組患者第12、24周DLQI 0/1的應(yīng)答率分別為51.72%和79.31%,兩組在改善患者生活質(zhì)量上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然在中國Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［3］,第12周150 mg組與300 mg組DLQI 0/1的應(yīng)答率分別為28.2%和41.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而第24周時(shí)150 mg組與300 mg組DLQI 0/1的應(yīng)答率47.3%和52.9%。本文中觀察到150 mg組與300 mg組均可達(dá)到更高的DLQI 0/1的應(yīng)答率,其原因可能是本文納入的觀察對象基線時(shí)PASI評分［(10.2±3.9)vs.(26.8±10.4)］、BSA評分［(19.3±12.8)%vs.(45.4±20.1)%］比中國Ⅲ期臨床試驗(yàn)更低,對患者生活質(zhì)量影響更小,故更易獲得較高的DLQI 0/1應(yīng)答率,另一方面,本文為真實(shí)世界回顧性評價(jià),比起嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn),患者給藥方式及周期相對更靈活,這可能也是影響DLQI評分的一個(gè)因素。在另一項(xiàng)Zhang等［8］報(bào)道的真實(shí)世界司庫奇尤單抗治療銀屑病患者中,第36周有75.0%的患者達(dá)到DLQI為0/1,與本文結(jié)果相近。

此外,本文進(jìn)一步證實(shí)了司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病安全性良好,大多數(shù)不良反應(yīng)與之前的報(bào)道相似［3, 9］。有2例患者在使用司庫奇尤單抗300 mg治療期間出現(xiàn)較明顯的食欲減退,其中1例伴肝功能輕度受損,予口服多烯磷脂酰膽堿后肝功能恢復(fù)正常,后2例患者均調(diào)整為150 mg治療,食欲減退逐漸恢復(fù)。1例患者治療至第4個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腰背部帶狀皰疹,經(jīng)抗病毒、止痛等治療后恢復(fù)良好,未遺留明顯后遺癥。此外還觀察到3例患者在原有銀屑病皮損部位消退后出現(xiàn)多發(fā)雀斑樣痣,這在既往的不良反應(yīng)中較少報(bào)道。近年來有一些病例報(bào)告,包括使用TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑以及IL-17抑制劑(包括依奇珠單抗、司庫奇尤單抗)后銀屑病皮損消退區(qū)域出現(xiàn)多發(fā)雀斑樣痣的表現(xiàn)［10-14］。其具體機(jī)制尚不清楚,可能與生物制劑介導(dǎo)的免疫抑制導(dǎo)致黑素細(xì)胞活化,進(jìn)而引起色素沉著有關(guān)［13-14］。整個(gè)觀察期間,沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌和乙肝的激活,也沒有遇到中性粒細(xì)胞減少或炎癥性腸病的病例。

生物制劑治療銀屑病顯現(xiàn)了良好的療效和安全性,但其昂貴的價(jià)格和較高的治療成本對臨床決策仍是一大挑戰(zhàn)。司庫奇尤單抗于2019年在我國國內(nèi)獲批用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的成人中重度斑塊狀銀屑病患者,但最初價(jià)格高昂,很多患者表示經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)太重,無法接受。在2021年3月,該藥納入國家醫(yī)保目錄后,治療費(fèi)用大大降低,顯著減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)。而且本文觀察到體重低于60 kg,PASI評分相對較低的部分患者選擇使用150 mg治療同樣獲得了較高的PASI90應(yīng)答率,盡管PASI100應(yīng)答率低于300 mg組,但其生活質(zhì)量改善程度兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此對于低體重(<60 kg)、低PASI評分(<10分)以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的患者選擇150 mg治療方案不失為一種性價(jià)比更高的選擇。值得注意的是,本研究樣本量較小,觀察時(shí)間較短,未來需要更長的隨訪時(shí)間和更大規(guī)模的研究來得出更明確的結(jié)論。