國際近視研究院2023摘要

著者:國際近視研究院 譯者:龔蔚 陳軍 杜林琳 何鮮桂,2 許迅,2

1上海市眼病防治中心 上海市眼科醫(yī)院/上海市視覺健康中心,上海 200050;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,上海 200080

近視防控的技術(shù)進(jìn)步和創(chuàng)新步伐正不斷加快。與2019年國際近視研究院(International Myopia Institute,IMI)發(fā)表的第一份白皮書相比,“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”已經(jīng)顯著轉(zhuǎn)向減緩近視的發(fā)展。

本摘要的主要目的是對近期發(fā)表的近視領(lǐng)域的證據(jù)進(jìn)行全面和系統(tǒng)的回顧。本摘要的編寫和呈現(xiàn)依賴于近視領(lǐng)域?qū)＜覍Υ罅恳寻l(fā)表數(shù)據(jù)的篩選和消化,以及對所發(fā)生變化簡潔總結(jié)。對于學(xué)術(shù)圈、從業(yè)者以及其他感興趣的專業(yè)人士和公眾,本摘要可作為一個簡明的資源庫,并提供一種記錄近視領(lǐng)域進(jìn)展的方法,以傳播該領(lǐng)域的最新進(jìn)展。2021年的年度摘要[1]回顧了自2019年2月第一套IMI白皮書出版以來近視領(lǐng)域的進(jìn)展。

在本摘要中,專家小組明確并總結(jié)了以下關(guān)鍵方面:(1)近視的定義和分類;(2)正視化的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?(3)近視控制臨床試驗(yàn)和儀器;(4)控制近視發(fā)作和進(jìn)展的干預(yù)措施;(5)行業(yè)指南和倫理考慮;(6)臨床管理指南。

除了行業(yè)指南和倫理考慮部分是對原本的IMI白皮書進(jìn)行了回顧,其余部分都提供了自2021年年度摘要發(fā)布以來近視領(lǐng)域的最新情況[2]。

1 近視的定義和分類

1.1 近視、高近視、遠(yuǎn)視、散光和正視的閾值

考慮到定義近視中設(shè)定固定閾值的挑戰(zhàn)性和局限性,最初的IMI報告建議調(diào)整閾值以適應(yīng)研究的性質(zhì),并在不同的閾值下提供敏感性分析[3]。最近一項覆蓋了100多萬名參與者的大規(guī)模人口調(diào)查描述了中國濰坊市基于人口的近視患病率數(shù)據(jù)[4]。該研究在非睫狀肌麻痹的情況下進(jìn)行,近視被定義為等效球鏡(spherical equivalent,SE)屈光(SE refraction,SER)≤-0.75屈光度(D)。在近視和高度近視的2個不同閾值下進(jìn)行分析,其中包括IMI推薦的近視≤-0.5 D水平和≤-6.0 D水平。在非睫狀肌麻痹調(diào)查中,設(shè)定較高的近視閾值變得越來越普遍。He等[5]在非睫狀肌麻痹的情況下,分別使用閾值≤-1.0 D和≤-5.0 D報告了近視患病率和高度近視患病率。眾所周知,非睫狀肌麻痹的研究將高估近視的患病率,并提供相對較高的近視屈光度,特別是在遠(yuǎn)視個體中。這些差異支持近視采用更高的診斷閾值,但不支持高度近視采用更低的診斷閾值。值得注意的是,He等[5]也報告了≤-6.0 D閾值的高度近視患病率數(shù)據(jù),以便與先前發(fā)表的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

改變近視的診斷閾值來對睫狀肌麻痹缺乏進(jìn)行解釋是一種有效的方法。在最初的IMI白皮書中,近視的定義沒有對睫狀肌麻痹作要求,但提及“眼部調(diào)節(jié)放松”。這是為了避免許多成人流行病學(xué)研究的潛在無效,但現(xiàn)在大量研究報告了非睫狀肌麻痹的兒童近視患病率數(shù)據(jù)。在2021年的IMI摘要中,我們注意到在非睫狀肌麻痹研究中,越來越多推薦組合使用SER閾值聯(lián)合未矯正視力(visual acuity,VA)閾值來診斷近視[1]。更復(fù)雜的校正分析可能進(jìn)一步提高非睫狀肌麻痹近視患病率估計的有效性。例如,He等[6]使用先前發(fā)表的校正公式,包括未校正VA、年齡和非睫狀肌麻痹屈光來估計真實(shí)的睫狀肌麻痹屈光。

近視仍然是目前研究興趣最大的屈光不正,而其他種類的屈光不正受到的關(guān)注較少。IMI白皮書中推薦的對近視進(jìn)行定義和分類的近視和高度近視閾值是為了促進(jìn)報告的一致性,并有助于研究比較和meta分析。探究其他形式屈光不正的定義是否具有高度的一致性是有意義的。最近的一項對中國人口屈光數(shù)據(jù)的meta分析納入了41項研究,超過100萬名參與者,揭示了一個有趣的模式,如圖1所示[7]。在41項研究中,對-0.5 D作為近視閾值和-6.0 D作為高度近視閾值有很好的共識,但在定義內(nèi)使用≤或<不一致。對于遠(yuǎn)視,人們明顯傾向于使用SE≥2.0 D的閾值,但實(shí)際只有剛剛超過一半的調(diào)查(23/41)報告了遠(yuǎn)視的閾值或患病率數(shù)值。關(guān)于散光的報告顯示出更多的變異性,其中SE≥0.75 D的閾值是最常見的。

圖1 41項研究中用于定義近視、高度近視、遠(yuǎn)視和散光的標(biāo)準(zhǔn),摘自Tang等[7] NA:無

在這個龐大的研究集合中,正視的定義通常是排除性的(即眼睛不符合近視或遠(yuǎn)視的條件),因此正視定義的變異性反映了近視和遠(yuǎn)視定義的變異性。盡管這導(dǎo)致在23項定義近視和遠(yuǎn)視的研究中有9個不同的數(shù)值定義,但其中11項研究有一個明確的共識,即正視定義為SE>-0.50 D和SE<2.0 D。這一定義可被認(rèn)為是分類功能性正視的合理基礎(chǔ),適用于聚焦條件良好的兒童,但不適用于老年人群。此外,不同于傳統(tǒng)的正視的光學(xué)定義,正視是一種眼睛的屈光狀態(tài),即當(dāng)睫狀肌完全放松時,遠(yuǎn)處的物體在視網(wǎng)膜上聚焦。值得注意的是,如果將正視等同于清晰的遠(yuǎn)距離視力,那么基于SE定義正視忽略了散光對視力的有害影響。

最初的關(guān)于近視定義與分類的白皮書根據(jù)SER提出了近視和高度近視的閾值,同時承認(rèn)對散光和離軸屈光的考慮可能與某些研究問題更為相關(guān)。SER在流行病學(xué)和近視控制試驗(yàn)中的主導(dǎo)地位很可能是基于將屈光作為單一標(biāo)量變量進(jìn)行統(tǒng)計分析的簡易性。但這是屈光狀態(tài)的不完美表征。正如最近的一篇文章所指出的那樣,散光和眼間差異可以更完整地描述屈光不正[8]。該研究提出的正視的絕對SE誤差為<0.50 D,散光的絕對SE誤差為≤0.75 D,這將提供與年齡無關(guān)的、良好的、獨(dú)立的VA。在積極進(jìn)行屈光不正管理時,正視可以被認(rèn)為是預(yù)防近視的目標(biāo)。當(dāng)近視控制成功的衡量標(biāo)準(zhǔn)是最終屈光度數(shù)和/或眼軸長度(axial length,AL)接近正視值時,對正視的定義缺乏共識就更加值得注意并解決。

1.2 近視前狀態(tài)

學(xué)齡兒童的屈光狀態(tài)通常在數(shù)年內(nèi)發(fā)生變化,遠(yuǎn)視者的近視化較慢,而近視者的近視化較快。在這個年齡段,遠(yuǎn)視可能是一種短暫的狀態(tài)。事實(shí)上,由于很少有孩子天生近視,幾乎所有的成人近視者都在某個時候經(jīng)歷過正視。近視前狀態(tài)的概念在之前的IMI白皮書中被正式定義,解決了幼兒正視的動態(tài)本質(zhì)。在IMI 2021年摘要中,涉及近視前狀態(tài)概念的新出版物相對較少,但自那以后,它一直受到關(guān)注,并且成為近年來部分論文的焦點(diǎn)[9-11]。

由睫狀肌麻痹驗(yàn)光所確定的近視前狀態(tài)是中國臺灣學(xué)齡前兒童中最常見的屈光狀態(tài),這一事實(shí)表明,導(dǎo)致亞洲近視高發(fā)率的許多因素甚至在學(xué)齡前就已經(jīng)起作用了。最近,中國的一系列研究證明了小學(xué)生屈光不正存在類似分布,并將這一特征稱為低遠(yuǎn)視儲備,但它似乎與近視前狀態(tài)的概念一致[12-14]。

許多研究試圖預(yù)測近視的發(fā)生,通過近視前狀態(tài)識別未來的近視患者為其早期干預(yù)提供了機(jī)會。明確發(fā)展為近視的預(yù)測因素將使近視前狀態(tài)的定義更加精確。反過來,這將有助于將年輕的準(zhǔn)近視者與穩(wěn)定的正視者區(qū)分開來[10,15]。詳細(xì)的縱向研究為從近視前狀態(tài)到顯現(xiàn)近視的動態(tài)發(fā)展提供了最好的前景。最近的一篇研究也強(qiáng)調(diào),此類研究應(yīng)該將眼睛的所有光學(xué)部件考慮在內(nèi),包括晶狀體[16]。

正如IMI 2021年摘要所指出的,有幾項針對近視前狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)的大型試驗(yàn)正在進(jìn)行,比如阿托品。近期一項小型試驗(yàn)結(jié)果表明,低濃度阿托品是一種有效的干預(yù)方法,但需要更大規(guī)模、更明確的研究[11]。

1.3 高度近視的結(jié)構(gòu)性影響

最初的IMI關(guān)于近視的定義和分類的白皮書指出,關(guān)于高度近視的結(jié)構(gòu)性影響的術(shù)語至今還沒有得到解決。雖然病理性近視仍然是一個常用的術(shù)語來描述這個整體概念,但有一系列的術(shù)語被用來描述這種情況的各個方面。對于視網(wǎng)膜并發(fā)癥的描述,“近視黃斑病變”和“近視黃斑變性”都是常見的,幾乎可以互換使用。最近的一篇研究展示了建立健全定義所具有的挑戰(zhàn)性。高度近視患者的脈絡(luò)膜新生血管不符合病理性近視meta分析研究小組的病理性近視定義,最終未歸類為年齡相關(guān)性黃斑變性或近視脈絡(luò)膜新生血管[17]。

在“近視黃斑病變”和“近視黃斑變性”這2個術(shù)語所涵蓋的領(lǐng)域中,最近的研究在大體上可以分為縱向觀察性研究、解剖/功能研究和近視相關(guān)并發(fā)癥干預(yù)研究。雖然這些情況和年齡之間的聯(lián)系已得到了很好的記錄,有價值的支持證據(jù)發(fā)表于2022年,描述了在亞洲和歐洲年齡和近視黃斑并發(fā)癥之間的交互關(guān)系[18-21]?，F(xiàn)代技術(shù),如超廣角光學(xué)相干斷層掃描為病理性近視的鞏膜并發(fā)癥提供了新的見解[22]。在一系列提供新見解的研究中,毛細(xì)血管灌注在近視黃斑并發(fā)癥發(fā)展中的作用仍然是一個重要的話題[23-25]。關(guān)于病理性近視的手術(shù)治療,在玻璃體切割術(shù)和內(nèi)界膜剝離手術(shù)結(jié)果的研究和meta分析中越來越多地使用“近視牽引性黃斑病變”這一術(shù)語[26-28]。

雖然屈光不正、AL和年齡仍然是病理性近視發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測因素,但識別其他可改變的視力喪失風(fēng)險因素將是非常有價值的。來自新加坡的一項有趣的初步研究證明了自身免疫可能對近視黃斑病變產(chǎn)生作用,在這個16例患者的小隊列中,所有患者都存在一種或多種血清抗視網(wǎng)膜自身抗體[29]。超過50%的患者抗碳酸酐酶Ⅱ抗體呈陽性,這種抗體在癌癥相關(guān)視網(wǎng)膜病變患者中更為常見。這些新的研究方向很重要,因?yàn)閷τ诔扇烁叨冉晛碚f,屈光度和年齡都是無法改變的危險因素。對于成長于無任何近視控制療法時代的大量成年近視患者迫切需要進(jìn)行干預(yù)研究以有效避免近視所帶來的損傷視力的后果。

1.4 近視的定義和國際疾病分類 第十一版

在撰寫2019年關(guān)于近視定義的IMI白皮書時,國際近視研究院世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)收到了一份提案,建議改進(jìn)當(dāng)時的《國際疾病分類第11次修訂版》(ICD-11)草案中的幾個定義。提出的描述性近視定義(代碼9D00.0)已經(jīng)在很大程度上納入了當(dāng)前的定義,將大多數(shù)近視歸因于眼軸增長,同時認(rèn)可角膜和/或晶狀體的可能作用(見下面的新定義)。這一進(jìn)展是對國際疾病分類第十次修訂(ICD-10)定義的重大改進(jìn)。ICD-11和IMI對近視的定義十分一致,只是措辭略有不同。

ICD-11近視定義:“一種屈光不正,當(dāng)眼睛調(diào)節(jié)放松時,平行于視軸進(jìn)入眼睛的光線在視網(wǎng)膜前聚焦。這通常是由于眼球從前到后太長,但也可能是由于角膜過度彎曲、晶狀體屈光力增加或兩者兼而有之造成的。”

IMI近視定義:“一種屈光不正,當(dāng)眼部調(diào)節(jié)放松時,平行于視軸進(jìn)入眼睛的光線在視網(wǎng)膜前聚焦。這通常是由于眼球從前到后太長,但也可能是由角膜過度彎曲和/或晶狀體屈光力增加引起的?！?/p>

隨著已獲批準(zhǔn)的減緩近視進(jìn)展的干預(yù)措施的出現(xiàn),也可以提出一個包括“進(jìn)行性近視”的代碼和定義。這樣的代碼將有助于識別可能從近視控制治療中獲益的年輕進(jìn)行性近視患者。這可能是將此類治療納入政府和基于保險的健康計劃的有益步驟。目前還沒有干預(yù)方法被批準(zhǔn)用來降低從近視前狀態(tài)發(fā)展為近視的風(fēng)險,但如果這種干預(yù)方法被引入,設(shè)立近視前狀態(tài)的診斷代碼也值得考慮。

2018年IMI還向WHO提出建議,從ICD-10到ICD-11,將已經(jīng)過時的“退行性近視”替換為在臨床實(shí)踐中使用更為廣泛的“病理性近視”。一系列同義詞被建議納入,增加對這類情況進(jìn)行準(zhǔn)確編碼的機(jī)會。目前使用的術(shù)語多種多樣,ICD-11編碼工具的最新版本(https://icd.who.int/ct11/icd11_mms/en/release)現(xiàn)在包含了一個廣泛的匹配術(shù)語列表,包括病理性近視,這將使編碼更加一致。盡管如此,在編寫本摘要時,術(shù)語退行性高度近視(代碼9B76)仍然是ICD-11分類中“視網(wǎng)膜疾病”下列出的近視并發(fā)癥的主要診斷術(shù)語,定義如下:

“發(fā)生在近視患者(通常是高度近視)的黃斑病變,導(dǎo)致最佳矯正視力下降,包括近視性脈絡(luò)膜萎縮、近視性脈絡(luò)膜新生血管和近視性視網(wǎng)膜劈裂?！?/p>

ICD-11中其他待定的定義包括反映近視的某些特定視網(wǎng)膜并發(fā)癥的新代碼,包括以下內(nèi)容:9B76.1近視性黃斑變性;9B76.2近視性牽引性黃斑病變;9B76.3高度近視黃斑裂孔;9B76.4高度近視視網(wǎng)膜脫離。

在ICD-11中,退行性高度近視被歸類為視網(wǎng)膜疾病,但未能描述高度近視的視力威脅并發(fā)癥,如后鞏膜葡萄腫和近視相關(guān)視神經(jīng)病變。由于視網(wǎng)膜、視神經(jīng)和鞏膜疾病屬于不同的類別,這些額外的特征在ICD-11的層次結(jié)構(gòu)中難以體現(xiàn)。因此,在現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)中,退行性高度近視可以用WHO批準(zhǔn)的術(shù)語“近視黃斑變性”或“近視黃斑病變”來代替。定義也可以進(jìn)一步更新,以近視牽引性黃斑病變?nèi)〈曇暰W(wǎng)膜裂孔,以更好地符合當(dāng)下的用法。這就需要將高度近視的視神經(jīng)和鞏膜并發(fā)癥放在分類結(jié)構(gòu)中其他位置。

視神經(jīng)疾病,如青光眼視神經(jīng)病變(9C40.9),在代碼9C40(視神經(jīng)紊亂)的“視覺通路或中心紊亂”類別下列出。高度近視相關(guān)視神經(jīng)病變可以合理地與9C40.10歸為同一組。雖然已有鞏膜葡萄腫(9B52)的編碼,但退行性近視(9B76)被明確排除在外。因此,在目前的分類中不存在近視相關(guān)性后鞏膜葡萄腫,而“高度近視后鞏膜葡萄腫”的編碼如9B53是有充分理由的。這樣的解決方案將在ICD-11中為病理性近視的組成部分提供一個連貫的位置,但將該術(shù)語本身作為涵蓋所有近視結(jié)構(gòu)性并發(fā)癥的總體概念。這也符合2019年IMI白皮書的觀點(diǎn)。

鑒于這些問題的復(fù)雜性和目前使用的術(shù)語范圍,可能需要一段時間才能達(dá)成共識,但在ICD-11中為結(jié)構(gòu)性復(fù)雜性建立一個邏輯框架將是一個良好的起點(diǎn)。明確ICD-11對各種結(jié)構(gòu)性近視并發(fā)癥的分類和定義,也可能幫助人們注意到需要更好的干預(yù)措施來改變病理性近視的自然史。

2 IMI摘要-正視和近視的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/h2>

在眼球生長領(lǐng)域使用動物模型有助于我們對近視的理解和制定治療策略。研究人員使用動物模型證實(shí),正視化是一個基于視覺反饋的主動過程[30]。在此基礎(chǔ)上,形覺剝奪和離焦誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性近視為研究視覺信號和藥物對眼睛生長的影響提供了框架,在許多情況下,這已經(jīng)轉(zhuǎn)化為兒童近視控制策略。本文回顧了自IMI 2021年摘要以來該領(lǐng)域的現(xiàn)狀,并介紹了利用動物模型研究正視和近視的新發(fā)現(xiàn)。

2.1 信號通路

當(dāng)暴露于離焦時,視網(wǎng)膜產(chǎn)生信號級聯(lián),該信號級聯(lián)通過視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜,最終對局部鄰近鞏膜的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生影響。鞏膜成纖維細(xì)胞引起細(xì)胞外基質(zhì)的改變,從而促進(jìn)或抑制鞏膜的重塑和玻璃體腔深度的改變。然而,化學(xué)信號和候選基因網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)視覺引導(dǎo)的眼球生長尚未得到很好的理解。關(guān)于脈絡(luò)膜,Summers和Martinez[31]在雛雞身上證明了一種促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6可能在眼球生長的脈絡(luò)膜反應(yīng)中起重要作用。在鞏膜中,Wu等[32]證明了lumican過表達(dá)通過調(diào)節(jié)TIMP-2、MMP-2和MMP-14的表達(dá)導(dǎo)致大鼠形覺剝奪,并導(dǎo)致鞏膜成纖維細(xì)胞凋亡。另一項近期對雛雞進(jìn)行的研究,對比了5種成熟的不同的抑制近視的方法,發(fā)現(xiàn)各方法均普遍激活轉(zhuǎn)錄因子EGR1及其下游產(chǎn)物,表明存在一個不能繞過的定義明確的視網(wǎng)膜網(wǎng)絡(luò)[33]。后續(xù)研究將進(jìn)一步明確影響眼軸增長的視網(wǎng)膜到鞏膜的信號通路,這有助于提高對近視的認(rèn)知和開發(fā)新的治療干預(yù)措施。

2.2 致近視刺激的時間整合

在動物模型中,使用正(+)透鏡的強(qiáng)制近視模糊持續(xù)減緩眼球生長,導(dǎo)致遠(yuǎn)視,而使用負(fù)(-)透鏡的強(qiáng)制遠(yuǎn)視模糊會增加眼球生長,導(dǎo)致近視。使用長期綜合視覺體驗(yàn)來評估離焦的程度和癥狀,發(fā)現(xiàn)相對短暫的近視模糊能夠抵消相對較長時間的遠(yuǎn)視模糊[2,7,8]。

Zhu等[34]最近報道,與之前對雛雞的研究類似,當(dāng)短期暴露在視力不受限制或一天中大約10%的黑暗中時,遠(yuǎn)視離焦狨猴的近視進(jìn)展較少。這些發(fā)現(xiàn)表明,正視化離焦信號的整合在本質(zhì)上是非線性的,這對兒童近視控制策略的應(yīng)用具有重要意義。

2.3 外周視網(wǎng)膜作為近視的控制目標(biāo)

在恒河猴實(shí)驗(yàn)中一個更重要的發(fā)現(xiàn)是,中央凹對正視化并不重要[35],這意味著外周視網(wǎng)膜可以調(diào)控眼球的生長。這一結(jié)果對我們對正視化的認(rèn)識和近視控制光學(xué)鏡片的設(shè)計產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。最近在恒河猴身上進(jìn)行的一項研究試圖描述離焦通過外周正向屈光力影響屈光發(fā)育[36]。外周距中央凹20°以上的近視離焦對屈光發(fā)育的調(diào)控不一致。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在動物模型中進(jìn)行對照研究對于設(shè)計有效的兒童近視光學(xué)治療方法的重要性。

2.4 藥理治療

基于先前對恒河猴和人類的研究,口服一種咖啡因的代謝物,7-甲基黃嘌呤(7-methylxanthine,7-mx),被發(fā)現(xiàn)對減緩近視有效[37]?？Х纫蚝?-mx都是非選擇性腺苷受體拮抗劑?？Х纫蚩梢院铣删植垦鬯幩?并且已經(jīng)是一種常見的、耐受性良好的膳食元素。研究結(jié)果表明,在預(yù)防恒河猴實(shí)驗(yàn)性近視方面,外用咖啡因與口服7-mx同樣有效[38]。接受局部咖啡因治療的猴子的眼球生長速度減慢,反映為玻璃體腔深度縮短和脈絡(luò)膜厚度增加。這些發(fā)現(xiàn)表明,局部咖啡因治療可能在兒童近視的治療策略中具有潛力。然而,最近越南的一項研究表明,與未經(jīng)治療的近視兒童相比,2%的局部咖啡因治療在減緩兒童近視進(jìn)展方面沒有積極作用[39]。

2.5 晝夜節(jié)律、多巴胺和照明強(qiáng)度

50多年來,人們一直認(rèn)為晝夜節(jié)律和正視化是有聯(lián)系的[40]。大量的研究表明,白天的光線,特別是戶外的高強(qiáng)度光線,本質(zhì)上激活了感光的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell,ipRGCs),該細(xì)胞與多巴胺能無突出細(xì)胞相互聯(lián)系[41]。多巴胺在白天釋放,已被證明可以減少眼睛的近視傾向[42-43]。最近對雛雞[44]、豚鼠[45]和老鼠[46]的研究進(jìn)一步支持多巴胺在正視化和近視中的作用,研究結(jié)果指向D2樣受體機(jī)制[47]。在雛雞中,左旋多巴(多巴胺的前體)和左旋多巴+卡比多巴都能抑制剝奪性近視并增加玻璃體多巴胺[44]。該研究認(rèn)為,左旋多巴與卡比多巴聯(lián)合使用可能是控制兒童近視的一種潛在的治療方法。

ipRGCs含有光色素黑視素,投射到視交叉上核,傳遞環(huán)境光信息,調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。最近的一項研究使用了2種基因敲除小鼠:一種缺乏黑視素(由基因OPN4編碼)但仍有ipRGCs,另一種完全缺乏ipRGCs[48]。研究結(jié)果顯示,缺乏黑視素的形覺剝奪小鼠中視網(wǎng)膜多巴胺信號減少,近視增加。此外,全身左旋多巴治療可以部分逆轉(zhuǎn)近視。該研究得出結(jié)論,黑視素對小鼠屈光發(fā)育和減緩近視進(jìn)展至關(guān)重要。

此外,還研究了環(huán)境光照降低(約50 lux)對恒河猴晶狀體誘發(fā)性近視的影響[49]。雖然這種低光照強(qiáng)度并不直接導(dǎo)致近視,但它顯著降低了矯正屈光不正的能力矯正近視。這些發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致,表明至少一定程度的高強(qiáng)度光照對最佳屈光發(fā)育至關(guān)重要[50]。

2.6 縱向色差

幾乎所有脊椎動物照相機(jī)式的眼睛都有明顯的縱向色差(longitudinal chromatic aberration,LCA)∶短波聚焦在長波前面[51]。因此,LCA似乎是一種理想的正視化的視覺提示,因?yàn)殡x焦的程度和表征都可以從較短和較長波長的視網(wǎng)膜圖像的相對清晰度推斷出來。然而,一些早期的結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)動物可以在光譜窄帶光下正視,這不會為離焦提供LCA線索[52-54]。因?yàn)槎滩ㄒ曞F細(xì)胞在空間上通常是稀疏的,并且似乎不足以準(zhǔn)確地判斷離焦以實(shí)現(xiàn)正視,因此LCA并不被認(rèn)為是正視化的關(guān)鍵。然而,最近的研究結(jié)果表明,離焦的色彩線索對于精確的正視化通常是必不可少的[55],光學(xué)建模表明,短波視錐細(xì)胞的空間分布足以利用LCA來精確介導(dǎo)正視化[56-57]。最近一項以樹鼩為對象的研究表明,帶有近視模糊色彩模擬的視頻顯示終端可以克服近視性環(huán)境,進(jìn)一步證明了色彩線索對正視化的巨大效力[58]。

2.7 窄帶環(huán)境照明

雖然正視化通常是在寬帶光譜照明下進(jìn)行,但考慮到顏色線索的顯著重要性,對環(huán)境光譜特別是窄帶光的劇烈改變對正視化產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響也就不足為奇了。

2.7.1窄帶長波長光——紅光和琥珀光 長波紅光在樹鼩[59-61]和恒河猴[62,63]身上都能產(chǎn)生強(qiáng)大而一致的遠(yuǎn)視化/抗近視作用。最近的研究表明,琥珀色的光跨越了相對較寬的頻帶,但缺少了短于500 nm的頻帶,也會促進(jìn)樹鼩遠(yuǎn)視[64]。然而,在其他常見的近視動物模型中,長波光并沒有被發(fā)現(xiàn)會一致地減慢眼球生長。事實(shí)上,紅光飼養(yǎng)可以促進(jìn)雞[54、65-66]、豚鼠[67-70]和魚的眼球生長[71-72]。紅光尚未在老鼠身上進(jìn)行廣泛研究,盡管一項研究確實(shí)表明紅光會促進(jìn)老鼠的遠(yuǎn)視[73]。目前,對于長波環(huán)境光在不同物種之間的影響差異,還沒有足夠的解釋,這仍然是該領(lǐng)域的一個主要難題。然而,樹鼩和恒河猴的研究結(jié)果最近被轉(zhuǎn)化為短時間紅光療法,以控制兒童近視[74-75]。為了解長波光對眼睛生長的劑量-反應(yīng)效應(yīng)和潛在的作用機(jī)制,需要進(jìn)行進(jìn)一步的動物模型實(shí)驗(yàn)。

2.7.2窄帶短波長光——藍(lán)光和紫光 藍(lán)光和紫光比紅光和琥珀光的波長更短、能量更高。有研究報道,用藍(lán)光飼養(yǎng)雛鳥可以減緩形覺剝奪性近視[76],而且,在豚鼠中,可能通過維甲酸相關(guān)的機(jī)制來減緩離焦引起的近視[77]。另一方面,藍(lán)光會導(dǎo)致樹鼩眼球生長失調(diào),最終導(dǎo)致從遠(yuǎn)視到近視的各種屈光不正[78]。

最近,人們的注意力轉(zhuǎn)向了紫光,其波長在360到400 nm之間,在室內(nèi)環(huán)境中基本沒有,并且大多數(shù)被眼鏡和接觸鏡阻擋。此外,眼介質(zhì)也能過濾掉大部分該波長的光[79]。已經(jīng)有研究提出,缺乏紫光照射可能會引起近視,而增加紫光照射可能有助于預(yù)防近視[80]。目前,大多數(shù)關(guān)于紫光的研究都是在老鼠身上進(jìn)行的,發(fā)現(xiàn)了一種新的視蛋白神經(jīng)膠質(zhì)蛋白,或稱OPN5,其吸光度峰約為385 nm[81],同時人體臨床試驗(yàn)表明紫光確實(shí)可能抗近視化[82],最近一篇關(guān)于小鼠的研究表明,紫光通過OPN5介導(dǎo)的機(jī)制抑制晶狀體誘導(dǎo)的近視[83]。同樣,基于來自小鼠的數(shù)據(jù),有人認(rèn)為視網(wǎng)膜固有的晝夜節(jié)律是由紫光和OPN5介導(dǎo)的[84],盡管這種解釋一直存在爭議[85]。這一領(lǐng)域的研究隨著時間在持續(xù)增多,未來可從其他動物模型中獲得更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),尤其是來自眼介質(zhì)吸收特性接近人類的日間哺乳動物。

2.8 ON與OFF通路

所有經(jīng)典的光感受器(視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞)依賴于光照發(fā)生超極化。在第一個突觸,視網(wǎng)膜產(chǎn)生ON和OFF通路,這對于檢測亮度的增加和減少很重要。有證據(jù)表明,正視化更多地依賴于ON通路,而不是OFF通路[86,87],并利用動物模型繼續(xù)探索這一主題。進(jìn)一步支持了ON通路對于視網(wǎng)膜加工比OFF更重要的觀點(diǎn),最近一篇關(guān)于小鼠的論文表明,ON通路破壞比OFF通路破壞導(dǎo)致更大的視覺功能和多巴胺信號缺陷[88]。值得注意的是,雖然短波長和長波長敏感的視錐細(xì)胞都有專用的ON雙極細(xì)胞,但短波長視錐細(xì)胞缺乏OFF雙極細(xì)胞[89]。因此,可以只使用ON通路而不能只使用OFF通路來計算短波長與長波長的色度信號(或者至少不那么容易)?？梢韵胂?ON相對于OFF通路的重要性可能是由于正視化依賴于短波長和長波長對比度。對這一領(lǐng)域進(jìn)一步研究可以深入了解驅(qū)動正視化的特定視網(wǎng)膜回路。

2.9 鞏膜交聯(lián)

隨著年齡的增長,正視化最終停止,可能是因?yàn)槟z原纖維之間自然交聯(lián)的積累使鞏膜相對固定[90]。因此,有人提出,加速鞏膜中的膠原蛋白交聯(lián)可能是控制近視的一種有效手段[91]。最近一項對樹鼩使用球后注射交聯(lián)劑的研究顯示,鞏膜交聯(lián)可以有效抵抗形覺剝奪近視[92],但也與顯著的視網(wǎng)膜病變相關(guān)[93]。豚鼠的鞏膜交聯(lián)也會產(chǎn)生病理改變[94]。先前對家兔的研究表明,使用藍(lán)光-核黃素聯(lián)合誘導(dǎo)鞏膜交聯(lián)可以增加鞏膜的剛度,且不造成病理性改變[95]。雖然最近另一項針對恒河猴的研究也表明,這種方法是相對良性的,但到目前為止,這種方法在減緩近視方面的有效性尚未得到證實(shí)[96]。鞏膜交聯(lián)在原則上可以成為控制近視的有效手段,但必須開發(fā)出誘導(dǎo)鞏膜交聯(lián)的安全技術(shù)。

3 近視控制臨床試驗(yàn)和儀器

2019年IMI臨床近視控制試驗(yàn)和儀器報告[97]回顧了當(dāng)時進(jìn)行至少1年的近視控制試驗(yàn)的證據(jù),以及輔助支持的學(xué)術(shù)文獻(xiàn)。IMI 2021年度摘要更新了這一證據(jù)[1]。這些綜述為未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計提供了有依據(jù)的建議,以證明治療對減緩近視進(jìn)展的有效性,以及這些治療對患者的影響。截至2022年9月的相關(guān)已發(fā)展文獻(xiàn)包括5項關(guān)于眼鏡干預(yù)的研究[98-101](1項部分時間佩戴單光鏡)[102],4項軟性角膜接觸鏡(soft contact lens,SCL)試驗(yàn)[103-106],1項角膜塑形鏡研究[107],10項阿托品(其中一項前瞻性試驗(yàn)中只有一半受試者評估了療效)[108-117],以及阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡的試驗(yàn)[118]或SCL[119]或耳穴刺激[120]。近視控制的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)量有所增加。2018年有25項試驗(yàn)[97],2018—2020[1]年另有12次試驗(yàn),2020—2022年再進(jìn)行26次試驗(yàn)。此外,還有2項涉及硬性角膜接觸鏡[121]及阿托品[122]的回顧性試驗(yàn),但未包括在本報告中。

3.1 參與者選擇標(biāo)準(zhǔn)

最近的試驗(yàn)主要使用了睫狀肌麻痹屈光,參與者的選擇標(biāo)準(zhǔn)為最大散光-0.75～-2.50 D(通常在光學(xué)干預(yù)研究中較低),最大屈光參差1.00～2.00 D(盡管在一些研究中沒有報道),最短距離VA從16/20到20/40(盡管相較于以前推薦的20/20,更多地使用20/25,一項研究表明,在不同最大尺寸的圖表中,所讀取的LogMAR字母的數(shù)量會有所不同)[107],最小年齡為3～9歲,最大年齡通常為10～16歲(表1)。招募高度散光和屈光參差的患者使得評估任何近視干預(yù)的效果變得更加困難,因?yàn)樗麄兛赡苡蟹浅２煌墓鈱W(xué)環(huán)境(例如焦深增加)[123]。因此,建議排除這些患者,除非將其作為研究的重點(diǎn)。兒童近視的發(fā)展隨著年齡的增長而減緩。因此,以毫米或屈光度為單位記錄眼球生長時,在持續(xù)數(shù)年的試驗(yàn)中16歲以下的高齡兒童可能會降低干預(yù)的有效性。另一方面,如果治療效果以百分比降低的形式報告,那么正如前面強(qiáng)調(diào)的那樣[1,124],招募年齡較大的兒童可能會產(chǎn)生虛假的更好的療效表現(xiàn)。招募年齡較大的兒童也增加了復(fù)雜性,例如,在新的研究性設(shè)備/藥物試驗(yàn)中需要額外的排除標(biāo)準(zhǔn),如“對具有生育能力的女性進(jìn)行陰性妊娠試驗(yàn)”。根據(jù)證據(jù),除了最低VA外,似乎沒有任何先前推薦的參與者選擇標(biāo)準(zhǔn)需要修訂。因此,更新后的參與者納入標(biāo)準(zhǔn)如下:

表1 近期前瞻性近視控制臨床試驗(yàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)

(1)屈光不正:每只眼的擴(kuò)瞳后柱鏡值或SE至少-0.75 D;每眼散光≤1.00 D;屈光參差≤1.50 D;(2)年齡:6～12歲;(3)視力:每眼0.10 LogMAR。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病史 既往佩戴硬性接觸鏡或接受近視控制治療;(2)眼部疾病:任何(近視除外);(3)雙眼視力:異常(斜視);(4)全身性疾病:可能會影響視力、視力發(fā)展或治療方式的疾病;(5)藥物:可能影響瞳孔大小、調(diào)節(jié)性或?qū)ρ鄄拷M織有影響的藥物。

偏離這些標(biāo)準(zhǔn)通常會導(dǎo)致一種治療方法的療效被顯著低估或高估,而治療方法的差異使不同的研究更難進(jìn)行比較[124]。值得注意的是,年齡、VA、散光和屈光參差的納入標(biāo)準(zhǔn)最近有所擴(kuò)大,這也反映在最近發(fā)表的近視控制研究中。

3.2 研究設(shè)計

過去,大多數(shù)研究隨訪隊列2年時間,在一些研究中有額外的1年用于檢查是否有反彈,如今研究結(jié)果會更早發(fā)表[74,102,106,111,114,120,125]和/或變得更復(fù)雜,有時涉及更長時間的“交叉”為對照組[103]或者更長時間的追蹤快速進(jìn)展的近視[109](表2)。然而,所有的研究仍然顯示,在第2年,治療的有效性有所降低,這表明需要進(jìn)行1年以上的隨訪,以充分評估治療的長期療效。將1年的治療效果外推到多年后(例如,許多近視計算者所采用的一種方法)可能會導(dǎo)致不正確的結(jié)論[124],因此,目前仍支持之前IMI建議臨床試驗(yàn)評估的近視控制療效應(yīng)以3年為最低研究時間(至少2年的治療加上額外的1年無治療檢查反彈效應(yīng))。最近的研究沒有應(yīng)用隨機(jī)化[109,119],而一些應(yīng)用隨機(jī)化的研究沒有適當(dāng)設(shè)盲[102,105,107,113],且常對參與者進(jìn)行分層[99,104,105,112,116,118,120],最近的幾項研究沒有設(shè)置對照組[109,111],而其他一些研究則使用了歷史對照[98,119]。盡管如此,大多數(shù)研究還是選擇了適當(dāng)?shù)膶φ?在使用不易設(shè)盲的角膜塑形鏡和硬性角膜接觸鏡的情況下,使用單視眼鏡(single-vision spectacles,SVSs)作為對照[107]。然而,一些阿托品研究[110,115]和一項SCL研究[105]使用SVS作為對照(沒有滴藥),因此參與者無法設(shè)盲,依從性可能會發(fā)生改變。此外,許多研究并沒有試圖對對照組進(jìn)行真正的設(shè)盲[74,82,113,120,125],從而增加了潛在的誤差。

表2 近期近視控制臨床試驗(yàn)的對照組、隨機(jī)化和設(shè)盲

盡管越來越多的證據(jù)表明各種近視控制療法的有效性,但在研究中納入對照組的倫理困境仍未得到解決[1]。終止治療以調(diào)查反彈的可能性也提出了類似的倫理問題。正如行業(yè)指南和道德考慮部分所強(qiáng)調(diào)的,一些研究遇到了很高比例的對照組退出(特別是如果參與者沒有被很好地設(shè)盲)和父母不希望自己的孩子冒險接受安慰劑,對照組也更難以招募。另一種方法是使用最近2項研究采用的歷史對照,但需要仔細(xì)匹配重要的協(xié)變量,如年齡、性別、季節(jié)(較短的研究)、屈光不正、AL、環(huán)境暴露、父母近視和種族/民族。其他替代方法包括與金標(biāo)準(zhǔn)的比較,盡管其等效性分析或生存分析存在需要仔細(xì)考慮[126-127],例如參與者近視進(jìn)展超過-0.50 D所需的時間,允許安慰劑參與者早期退出,而其他治療仍然有益,但這種方法排除了更長時間內(nèi)療效的評估。多地點(diǎn)研究通常包括更多的參與者,從更廣泛的地理位置招募的人群隊列,以及跨研究地點(diǎn)比較結(jié)果的能力,所有這些都增加了研究結(jié)果的普遍性,但到目前為止,多地點(diǎn)研究很少見[99,128]。

3.3 結(jié)果檢查

近視進(jìn)展臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍可分為原發(fā)性(屈光不正和/或AL)、繼發(fā)性(患者報告的結(jié)果和治療依從性)和探索性(外周屈光、適應(yīng)性變化、眼對齊、瞳孔大小、戶外活動/光照水平、前后節(jié)成像和組織生物力學(xué))[97]。視覺障礙(主觀報告的癥狀,如光暈和眩光或客觀測量,如光飽和度測定法)和患者報告的結(jié)果已添加到2021年摘要中不同治療方式的最低數(shù)據(jù)要求中[129]。此外,脈絡(luò)膜厚度已被推薦為一項關(guān)鍵探索和可能的預(yù)測性指標(biāo),用于所有形式的近視控制(表3;見IMI 2023脈絡(luò)膜白皮書)[132]。

表3 每種方法預(yù)期檢查的最少數(shù)據(jù)

IMI 2021年摘要提倡在未來的臨床試驗(yàn)報告中報告近視進(jìn)展/眼軸增長減少的百分比和絕對值[129],這一觀點(diǎn)得到了不久后發(fā)表的立場文件的支持[124]。百分比可能會產(chǎn)生誤導(dǎo),因此不應(yīng)該單獨(dú)報告。95%置信區(qū)間也應(yīng)該連同變化幅度一起報告。亞組分析必須事先計劃,并進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計力/樣本量計算。任何事后亞組分析都應(yīng)明確確定為探索性的,應(yīng)用于形成新的假設(shè),而不是證明療效。

3.4 儀器儀表

基于A掃描(傳統(tǒng)上稱為生物測量儀)[133]和B掃描(稱為光學(xué)相干斷層掃描)[131,134,135]成像和分割脈絡(luò)膜厚度(特別是使用機(jī)器學(xué)習(xí))來更好地理解近視控制的機(jī)制,也可以作為治療的長期療效的潛在預(yù)測因子(見IMI 2023年脈絡(luò)膜白皮書)[132]。一個主要使用基線瞳孔面積、3 mm(平坦)和5 mm(平坦/陡峭)角膜測量區(qū)1個月變化的模型能夠預(yù)測使用角膜塑形鏡1年AL增長的54%～63%的變化[136]。此外,已經(jīng)開發(fā)了利用人口統(tǒng)計學(xué)、非睫狀肌麻痹SER、AL/角膜曲率半徑比、未校正VA和眼壓來預(yù)測屈光不正的模型,結(jié)果解釋了中國學(xué)齡兒童(5～18歲)92%～93%的變異性[137,138]以及日本兒童(2～9歲)96%的變異性[139]。

4 控制近視發(fā)病和進(jìn)展的干預(yù)措施

減緩近視發(fā)展的干預(yù)措施日益成為“護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”,專業(yè)光學(xué)產(chǎn)品的使用率也在穩(wěn)步上升[140]。此外,正在探索聯(lián)合或多模式干預(yù)措施(例如,角膜塑形鏡與低濃度阿托品),目的是提高療效?；仡橧MI白皮書[141]和2021年度摘要[1]以來的證據(jù),此次更新主要限于近期前瞻性、隨機(jī)臨床或分組匹配試驗(yàn)的結(jié)果,重點(diǎn)關(guān)注將SE屈光不正和/或AL數(shù)據(jù)作為療效和治療停藥反彈效應(yīng)的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)。本摘要未全面綜述涉及視覺表現(xiàn)和安全等方面的數(shù)據(jù);也未對來自不符合標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計的研究數(shù)據(jù)(例如各種研究[102,142-146])進(jìn)行全面綜述。

4.1 眼鏡鏡片設(shè)計

新穎的眼鏡鏡片設(shè)計在近視控制方面代表了一個顯著發(fā)展的領(lǐng)域。2021年摘要中介紹的離焦合并多區(qū)(defocus incorporated multcfocal segments,DIMS)鏡片的新性能數(shù)據(jù)現(xiàn)已發(fā)布。具體來說,在試驗(yàn)的第2年結(jié)束時,一些對照組的孩子從SVS鏡片換成了DIMS鏡片,并與DIMS組一起隨訪了1年,2個組的孩子都在10歲左右。與前1年相比,從對照組切換到DIMS組的兒童近視進(jìn)展明顯減少(即SE/AL變化為(-0.52±0.69)D/(0.31±0.26)mm vs (-0.92±0.81)D/(0.57±0.33)mm),與第1年使用DIMS的兒童進(jìn)展相當(dāng)。然而,值得注意的是,年齡是AL比較中的潛在混淆因素。

另外2種密切相關(guān)的眼鏡鏡片設(shè)計(在外周有較低或較高的非球面微透鏡,分別為SAL和HAL)也有2年的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(表4)[101,147]。8～14歲的兒童被隨機(jī)分配佩戴SAL、HAL或SVS鏡片。2種鏡片的近視進(jìn)展都明顯減少,HAL鏡片的效果優(yōu)于SAL鏡片[147]。以未經(jīng)調(diào)整的SER和AL的平均變化為指標(biāo),在第1年末的近視控制效果明顯且持久;2年后,與SVS相比,HAL和SAL透鏡組的進(jìn)展仍然顯著減少:HAL、SAL和SVS透鏡組的SER分別為-0.66(0.09)、-1.04(0.06)和-1.46(0.09)D,AL分別為0.34(0.03)、0.51(0.04)和0.69(0.04)mm[101]。

表4 涉及新型眼鏡或軟性角膜接觸鏡的近視干預(yù)試驗(yàn)的關(guān)鍵研究設(shè)計特征和結(jié)果總結(jié)

第1年的數(shù)據(jù)現(xiàn)在也可用于另一種新型眼鏡鏡片設(shè)計的3年試驗(yàn),該設(shè)計采用擴(kuò)散光學(xué)技術(shù),旨在降低空間對比度(只有一小塊,約5 mm,鏡片的中心區(qū)域沒有擴(kuò)散元件)。在這項試驗(yàn)中,6～10歲的兒童被隨機(jī)分配佩戴淺色的SVS鏡片(對照組)或點(diǎn)密度不同的2種測試鏡片中的一種,其中測試鏡片1的點(diǎn)密度比測試鏡片2低。第1年的測試結(jié)果表明,近視控制效果良好,其中使用測試鏡片1的效果明顯更好。測試鏡片1和測試鏡片2的SER/AL平均變化為-0.14 D/0.15 mm和-0.22 D/0.20 mm,而使用SVS鏡片的SER/AL平均變化為-0.54 D/0.30 mm。

4.2 SCL設(shè)計

最近的臨床試驗(yàn)證實(shí),近視控制策略對年齡較大的兒童是有效的。在一項為期3年的雙焦點(diǎn)與單焦點(diǎn)SCL(SV SCL)試驗(yàn)的擴(kuò)展中,一組大約13歲的參與者繼續(xù)使用雙焦點(diǎn)SCL 3年,在此期間,發(fā)現(xiàn)從SV SCL切換到雙焦點(diǎn)SCL的患者近視進(jìn)展明顯減緩,并且繼續(xù)使用雙焦點(diǎn)SCL患者的治療效果仍持續(xù)[103]。

在一項為期12個月的隨機(jī)、對側(cè)交叉臨床試驗(yàn)中,包括雙眼SV SCL、對側(cè)SV與景深延長型(EDOF) SCL,以及對側(cè)SV與MiSight SCL(對側(cè)組按眼睛隨機(jī)分配鏡片),發(fā)現(xiàn)與SV SCL相比,EDOF SCL和MiSight SCL都能減緩近視進(jìn)展,且療效相似[148]。參與者年齡在7～13歲之間。在另一項類似設(shè)計的試驗(yàn)中,靠近中心的EDOF SCL與SV SCL相比,可顯著減緩近視進(jìn)展[106],但其治療效果(比如,0.18 D/0.04 mm)與其他設(shè)計鏡片相比小一些。

近視控制接觸鏡(contact lens,CL)設(shè)計清單在不斷增加。一個定制的、車床切割的SCL加上在前邊表面增加外圍漸進(jìn)的+2.00 D就是其中一種設(shè)計。這個設(shè)計的細(xì)節(jié)很少,其反向幾何設(shè)計旨在幫助鏡片的穩(wěn)定性,同時提供連續(xù)的外圍離焦[149]。在一項涉及7～15歲兒童的SCL隨機(jī)試驗(yàn)中,近視進(jìn)展在12個月內(nèi)減少了約50%(如SE/AL的平均變化為-0.28 D/0.13 mm,而對照組為-0.57 D/0.22 mm)。

4.3 角膜塑形鏡

新穎的(直距)鏡片設(shè)計是最近一些小規(guī)模試驗(yàn)的主要研究對象。在一項涉及對側(cè)設(shè)計的此類試驗(yàn)中,試驗(yàn)18個月后,傳統(tǒng)的角膜塑形鏡與多焦點(diǎn)角膜塑形鏡(中心距離+2.50 D)的AL增長有顯著的不同,這與后者的優(yōu)越療效一致[150]。另外2項研究的共同結(jié)論是,通過減小角膜塑形鏡的后視區(qū)直徑(back optic zone diameter,BOZD)可以加強(qiáng)近視控制效果。在一項研究中,與6 mm BOZD鏡片相比,5 mm BOZD鏡片在12個月內(nèi)AL增加了 0.72 mm(表5)[151],治療區(qū)域的差異也與AL變化呈正相關(guān)。第2項研究涉及了青少年[(13.34±1.38)歲],報道在12個月內(nèi)AL伸長的絕對值減少了0.13 mm[152]。壓縮系數(shù)代表了角膜塑形鏡的第3個設(shè)計特征,新型角膜塑形鏡與傳統(tǒng)角膜塑形鏡(即額外的1.00 D壓縮系數(shù))相比,AL增長較慢,壓縮系數(shù)更高(1.75 D vs.0.75 D),配戴鏡片2年后,AL增長延緩34%(0.35±0.29 mm vs.0.53±0.29 mm)[153]。

表5 在角膜塑形鏡的各種研究中報告了眼軸增長(mm)

角膜塑形鏡作為一種控制屈光參差的干預(yù)手段的功效最近也被探討[154-158],一致認(rèn)為這是一種有效的治療方法。特別是近視程度越深,AL增長越慢,有效地減少了屈光參差。在另一項值得關(guān)注的研究中,20名最初根據(jù)眼軸增長率被歸類為緩慢進(jìn)展者的受試者在從SVS切換到角膜塑形鏡后7個月沒有出現(xiàn)顯著臨床變化,而24名被確定為快速進(jìn)展者中21名卻出現(xiàn)了顯著變化。

在另一項比較療效的試驗(yàn)中,非球面多焦軟性角膜接觸鏡(multifocal SCLs,MFSCLs,+6.00 D max,外周屈光力)、角膜塑形鏡和SVS鏡片被納入了一項為期1年的單盲隨機(jī)臨床試驗(yàn),以AL變化作為進(jìn)展指數(shù)[160]。該研究顯示,MFSCL與角膜塑形鏡療效相近;AL變化分別為0.30和0.31 mm,而SVS透鏡的AL變化為0.41 mm[160]。

4.4 藥物干預(yù)

4.4.1口服7-甲基黃嘌呤 這種腺苷拮抗劑,與咖啡因類似,并已獲批在丹麥?zhǔn)褂肹161],其中,數(shù)據(jù)來自7～15歲的患者隊列(<-0.5 D或更嚴(yán)重的近視;n=711),被用于檢測年齡和劑量(400～1 200 mg)的影響;主要的結(jié)論是,該藥呈劑量依賴性,即最高劑量提供了最好的控制效果。

4.4.2局部應(yīng)用阿托品 局部應(yīng)用阿托品仍然是唯一可廣泛獲得的療效確定的眼科制劑,但其組成成分的差異可能會影響結(jié)果[162]。最近的數(shù)據(jù)表明,至少在中國兒童中,年齡較小的兒童需要更高的濃度來實(shí)現(xiàn)類似的近視進(jìn)展控制效果[110,163](如0.05%和0.025%分別對應(yīng)6歲和8歲)[110]。濃度和年齡影響反彈反應(yīng)在LAMP研究的第3年數(shù)據(jù)中得到了很好的證明,該研究比較了洗脫期(無治療)與繼續(xù)治療(0.05%、0.025%和0.01%)相比。那些之前接受更高濃度治療的患者表現(xiàn)出更快的(反彈)進(jìn)展,對于年齡較大的年齡組,洗脫組和繼續(xù)治療組之間的差異較小[116]。在另外2項值得關(guān)注的研究中,第一項研究使用單眼0.125%阿托品干預(yù)屈光參差的AL較長眼,發(fā)現(xiàn)通過減緩AL增長可以有效減少眼間差異[164];第2項研究是一項涉及近視前兒童(4～12歲)和0.01%阿托品的小型試驗(yàn),表明局部阿托品可以延緩近視的發(fā)生[165]。

局部阿托品和近視控制光學(xué)干預(yù)的聯(lián)合試驗(yàn)產(chǎn)生了混合結(jié)果,在一項為期3年的試驗(yàn)中,使用MFSCL加上+2.50 D[119],每日添加0.01%的阿托品并沒有改善療效。然而,在另一項隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,涉及一個單獨(dú)的角膜塑形鏡(OK)組和一個聯(lián)合0.01%阿托品-角膜塑形鏡(AOK)組,在2年的試驗(yàn)結(jié)束時,AOK組的眼軸增長明顯慢于OK組[166]。較慢的眼軸增長也與感光瞳孔大小的明顯增加有關(guān),這可能意味著高階像差的增加是定向離焦模式的來源[166]。

4.5 反彈效應(yīng)-光學(xué)干預(yù)與藥物干預(yù)的相對風(fēng)險

長期使用藥物后觀察到的反彈現(xiàn)象與光學(xué)干預(yù)的相關(guān)性存在爭議。因此,MiSight SCL停戴后的進(jìn)展與SVS相似也就不足為奇了,盡管該研究的樣本量較小。在一項比較EDOF和MiSight SCL與對側(cè)SV SCL進(jìn)展的試驗(yàn)中,在停戴2種SCL后,沒有觀察到反彈[117]。

4.6 光療法

自2021年以來,已有4篇出版物報道了涉及低強(qiáng)度紅光(low-level red loght,LLRL)治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果和一篇回顧性研究[74,75,167-169]。在所有情況下,受試者每天接受2次3分鐘的LLRL直接暴露,間隔至少4小時,通過臺式,長波長(635～650 nm)激光二極管裝置作為光源,能量輸出范圍為0.29～0.4 mW。在一些病例中,治療僅限于工作日,參與治療的主要是兒童。在一項回顧性研究中,兒童的年齡低至3歲,只有一個短期(6個月)的試驗(yàn)包括假治療,以較暗的紅光治療(0.03 mW與0.29 mW相比)進(jìn)行干預(yù),最長的隨訪期為2年,168例患者的AL/SE變化為(0.16±0.37)mm/(-0.31±0.79)D,而單獨(dú)使用SVS的AL/SE變化為(0.64±0.29)mm/(-1.24±0.63)D。雖然大的治療效果(通常比其他藥物和光學(xué)干預(yù)報道的效果更大)引起了很多關(guān)注,但仍有與這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)的重要問題需要解決。所有研究的一致之處是,大量眼睛早期(在第1個月內(nèi)可檢測到)AL收縮,近視(即遠(yuǎn)視移位)也隨之減少[74,168],同時脈絡(luò)膜增厚,而對照組脈絡(luò)膜變薄。然而,這種AL收縮的機(jī)制仍然不確定,不能用脈絡(luò)膜厚度的變化來解釋。同樣,為什么在終止LLRL治療時只有不大的反彈效應(yīng)[168,169]?此類LLRL療法的安全性仍有待確定,因?yàn)槠駷橹箾]有一項試驗(yàn)包括適當(dāng)敏感的客觀功能測試和長期隨訪計劃。此外,不良事件監(jiān)測在很大程度上是基于問卷調(diào)查的,在某些研究中則參考光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)成像[74,168,169]。

紫外線和近視控制。在迄今為止唯一的臨床試驗(yàn)中[82],使用紫外線(360～400 nm)傳輸眼鏡或傳統(tǒng)眼鏡進(jìn)行干預(yù),追蹤6～12歲的兒童近視進(jìn)展。紫外線傳輸眼鏡的治療效果被證明很小且不顯著(2年AL和SE增長分別減緩0.03 mm和0.11D,眼軸增長率相對降低21.4%)。

5 行業(yè)指南和倫理考慮

自最初的IMI關(guān)于行業(yè)指南和倫理考慮的報告發(fā)布以來[2],隨著全球眼科保健從業(yè)者越來越多地采用近視控制策略,近視控制領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展和發(fā)展。本摘要更新了自上次報告以來的發(fā)現(xiàn),并擴(kuò)展了最近獲得的知識領(lǐng)域。

5.1 安全性

2019年IMI關(guān)于行業(yè)指南和倫理考慮的原始報告[2]聲稱,“無論是佩戴OK鏡或SCL,兒童戴接觸鏡相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險并不比成年人高?！弊罱难芯吭诤艽蟪潭壬现С至诉@一論斷[170-174]。雖然眼鏡沒有感染風(fēng)險,但可能會影響視力。因此,需要注意的是,專門為近視控制而設(shè)計的新型眼鏡對視覺表現(xiàn)有一定影響(使用高對比度視力、閱讀速度和周邊對比敏感度測量)[175-177],盡管接觸鏡的使用已經(jīng)被證明可以改善兒童和青少年對其外表和參與活動的感覺,從而提高他們對屈光不正矯正的滿意程度[178-181]。阿托品在較高濃度下可引起睫狀肌麻痹和畏光[182],需要使用光致變色漸進(jìn)多焦鏡,但在較低濃度時不需要[183]。正如在“4.6光療法”部分所討論的那樣,目前還缺乏關(guān)于新興的光療法的全面數(shù)據(jù)和安全性綜述。

5.2 有效性

2019年IMI關(guān)于行業(yè)指南和倫理考慮的報告[2]注意到屈光不正和AL都可以用來評估近視控制的療效,二者測量的精確性要求極高,其中屈光不正理想情況下使用睫狀肌麻痹性電腦驗(yàn)光來減少患者和檢查者的偏倚,AL測量采用光學(xué)生物測量儀。眼軸增長是令人信服的首選的主要結(jié)果[124],這是基于其與視力損害更密切的關(guān)系[184]、優(yōu)越的精度[185,186],以及其不受調(diào)節(jié)因素影響的特點(diǎn)[187]。最重要的是,一些近視控制方式,主要是夜間佩戴角膜塑形鏡[188],通過改變角膜的形狀影響眼睛的屈光狀態(tài),使屈光測量無法評估近視的進(jìn)展[124]。

近視控制的療效通常通過比較治療和未治療的近視兒童的年度屈光不正進(jìn)展、眼軸增長或兩者一同來評估。重要的觀察是,治療第1年的療效通常大于隨后的幾年[124],對于光學(xué)和藥物模型這一點(diǎn)似乎都是適用的。這種平均進(jìn)展的比較也是美國食品和藥物管理局(US Food and Drug Administration,FDA)設(shè)備臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果,無論是接觸鏡還是眼鏡[128,189]。研究藥物由FDA的不同單位進(jìn)行評估,受歡迎的主要結(jié)果似乎是3年后近視進(jìn)展達(dá)設(shè)定值(-0.50或-0.75 D)的受試者比例的組間差異。

FDA批準(zhǔn)的嚴(yán)格要求包括對安全性和患者報告的結(jié)果的評估,以及對潛在反彈效應(yīng)的評估,正如在一些涉及近視控制干預(yù)措施的研究中已經(jīng)證明的那樣[190-192],雖然不是全部[116,193,194]。

5.3 療法的全球監(jiān)管狀況

近視管理一詞被世界各地的眼科護(hù)理從業(yè)人員和視光協(xié)會使用,泛指眼科護(hù)理醫(yī)生用來解決患者即時屈光不正狀況的臨床策略,即矯正患者的近視,以及評估他們的病情隨時間的進(jìn)展(比如,減少近視的進(jìn)展)和眼軸增長。然而,這一術(shù)語并沒有區(qū)分專門批準(zhǔn)用于近視控制的產(chǎn)品(符合適應(yīng)證)和僅批準(zhǔn)用于矯正或暫時減緩近視的產(chǎn)品——盡管后者可能會減緩兒童近視的進(jìn)展(超適應(yīng)證)。通常情況下,需要獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn),以確保醫(yī)療產(chǎn)品在被授權(quán)使用之前符合一定的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)。在開具近視控制治療處方時,在可能的情況下,眼科護(hù)理專業(yè)人員應(yīng)首先考慮符合適應(yīng)證的產(chǎn)品,并在符合適應(yīng)證的產(chǎn)品無效或不合適時考慮超適應(yīng)證的處方[2]。

在最初的2019年IMI報告中,似乎只有2種多區(qū)域SCL鏡片產(chǎn)品在世界上任何地方獲得了監(jiān)管許可,且都有歐洲合格(Conformité Européenne,CE)標(biāo)志,這是制造商自我證明產(chǎn)品符合歐洲標(biāo)準(zhǔn)。從那時起,一些軟性和OK鏡獲得了專門用于減少兒童近視進(jìn)展的CE標(biāo)志批準(zhǔn),這不僅允許這些產(chǎn)品在歐盟用于這一適應(yīng)證的商業(yè)化,而且有助于在世界其他地區(qū)(如澳大利亞和新加坡)尋求近視控制的上市許可。特別令人感興趣的是,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了第一個SCL(MiSight,美國Coopervision公司)專門用于近視控制。盡管FDA區(qū)分了近視控制(用于減慢近視進(jìn)展的設(shè)備)和廣義的近視管理,但這2個術(shù)語被美國國內(nèi)外的眼科醫(yī)生和驗(yàn)光協(xié)會相互替換使用。

在亞洲部分地區(qū),特別是新加坡,低濃度阿托品滴眼液似乎可用于減緩兒童近視的進(jìn)展。此外,0.01%阿托品滴眼液的專利解決方案最近在澳大利亞獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn),以減緩兒童近視的進(jìn)展(https://www.nps.org.au/medicine-finder/eikance-0-01)[162]。在包括美國在內(nèi)的其他國家,低濃度阿托品越來越多地超適應(yīng)證使用,但必須與程序和配方的變化相結(jié)合[162]。

監(jiān)管審批程序在世界各地的范圍和嚴(yán)格程度各不相同。FDA通常需要3年的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),并在治療結(jié)束后進(jìn)行1年的隨訪,以評估潛在的反彈效應(yīng)[189],而其他司法管轄區(qū)可能接受短期研究或其他形式的證據(jù)。例如,亞洲部分地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能以FDA的立場為基礎(chǔ),對FDA立場的討論與其他地區(qū)密切相關(guān)。自2019年IMI報告發(fā)布以來,已批準(zhǔn)用于減緩近視進(jìn)展并在不同國家銷售的產(chǎn)品范圍急劇增加,預(yù)計其數(shù)量和多樣性將繼續(xù)擴(kuò)大。因此,任何按地區(qū)記錄批準(zhǔn)產(chǎn)品的嘗試都可能不完整,而且很快就會過時。

5.4 信息傳播

2019年IMI關(guān)于行業(yè)指導(dǎo)方針和倫理考慮的報告指出,“一個主要問題涉及這樣一個事實(shí),即控制近視的措施不會立即產(chǎn)生效果,而是未來幾年的預(yù)期性結(jié)果?！弊罱难芯苛炕私暱刂祈椖靠赡軠p輕的長期視力損害,并將其置于短期風(fēng)險的背景下[195]。盡管如此,一些機(jī)構(gòu)認(rèn)為,成人在兒童時期控制近視的長期視力獲益應(yīng)該通過前瞻性研究來證實(shí)(英國驗(yàn)光師學(xué)院,https://www.college-optometrists.org/the-college/policy/myopia-management.html,訪問日期為2023年1月),盡管這樣的過程需要50～60年的時間。此外,控制近視的潛在好處應(yīng)該考慮其成本[196]。

5.5 研究地的考量

2019年IMI關(guān)于行業(yè)指南和倫理考慮的報告認(rèn)為,“之前的研究表明,在不同國家和種族群體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,特定的治療方法(例如角膜塑形鏡)可能不會表現(xiàn)出相同的療效?！贝蠖鄶?shù)臨床試驗(yàn)是單中心研究,民族和種族多樣性有限。多中心試驗(yàn)較罕見,多國研究更為罕見[99,128]。盡管如此,越來越多的證據(jù)表明,在東亞和非東亞人群中,夜間佩戴角膜塑形鏡可以在相似程度上減緩眼軸增長,在全球不同地點(diǎn)進(jìn)行的研究也報告了非常相似的治療效果[107,197-204]。漸進(jìn)式眼鏡鏡片在東亞和非東亞人群中同樣無效[193,206-210]。低濃度阿托品在東亞、南亞和澳大利亞人群中的療效有限,然而對小亞組的低統(tǒng)計學(xué)效力分析表明可能存在差異[110,112,114,183,211,212]。

5.6 近視控制臨床試驗(yàn)未來的倫理問題

IMI 2021年摘要[129]提出了問題:“如果治療方法足夠成熟,足以減緩或預(yù)防近視進(jìn)展,鑒于受試者有發(fā)展為近視或有近視進(jìn)展的可能性,將其隨機(jī)分配到無效的假治療/對照組是否道德?”結(jié)論是“目前,選擇適當(dāng)對照組進(jìn)行近視對照試驗(yàn)仍然是符合倫理的?！庇腥藢Σ唤o參與者使用有效的近視控制措施的倫理問題感到擔(dān)憂。隨著近視水平和視力障礙之間關(guān)系的證據(jù)不斷增加[184,195],且治療措施可以有效減緩近視進(jìn)展,上述問題應(yīng)該定期回顧。在臨床試驗(yàn)中,為了評估一種新的治療方法,對對照受試者保留有效的治療方法,這對臨床試驗(yàn)的進(jìn)行還有一些實(shí)際的挑戰(zhàn)。正如“3.2研究設(shè)計”部分和最近的一項研究所總結(jié)的那樣,其中包括分配到非治療組孩子的父母立即退出研究,對照組中長期退出研究的比例更高[212,215]。最終,倫理問題的解答應(yīng)該因地制宜,主要考慮因素是符合適應(yīng)證的近視控制方式的可用性和普遍的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。在“3.2研究設(shè)計”一節(jié)中總結(jié)了可供選擇的臨床試驗(yàn)設(shè)計,包括使用基于先前研究的虛擬對照組[216],與已建立的治療方法進(jìn)行比較,或治療失敗時間(生存分析)方法[217]。

6 臨床管理指南

通過提供對以前的IMI出版物的廣泛更新,本摘要補(bǔ)充了2019年IMI白皮書臨床管理指南[218]以及IMI 2021年摘要[1]。關(guān)于近視新治療方法的具體更新,讀者可以參考前面關(guān)于控制近視發(fā)生和發(fā)展的干預(yù)措施的章節(jié)。在本節(jié)中,我們從相關(guān)已發(fā)表研究中提取了有關(guān)近視控制干預(yù)措施的相對有效性、安全性和視力結(jié)果的新信息,并進(jìn)行了整理,以幫助了解和指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本節(jié)還探討了臨床考慮,包括平衡短期風(fēng)險和長期利益。

6.1 對治療方法和療效的新認(rèn)識

6.1.1比較治療效果 最近對近視控制治療的回顧突出了當(dāng)前近視研究的空白[124]。一個關(guān)鍵的觀點(diǎn)是眼軸增長累積絕對減少(cumulative absolute reduction in axial elongation,CARE)的概念,被提議作為評估治療和比較單一研究之外治療時“百分比功效”的替代方案。百分比功效是與對照組相比,治療后近視進(jìn)展減少的百分比。然而,由于治療結(jié)果受到許多因素的影響,如研究持續(xù)時間和參與者特征,這些因素在臨床試驗(yàn)之間可能存在顯著差異,因此無法在研究之間有效地比較百分比療效。相反,建議以絕對值報告近視控制治療效果——即治療組與對照組相比,眼軸生長的總減少量。該文首次比較了各種眼鏡、MFSCL和角膜塑形鏡研究的絕對療效結(jié)果,所有這些研究都包括至少10個數(shù)據(jù)點(diǎn)。藥物干預(yù)由于其濃度依賴性而未被納入,但“角膜塑形鏡、MFSCL、眼鏡和阿托品的最佳效果相似?！弊罱呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步支持了這一說法,這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與對照組相比,MFSCL與角膜塑形鏡以及MFSCL與EDOF鏡片之間的近視控制效果相似[117,160]。

雖然一些控制近視的方法可能不太有效,而且副作用和可能的反彈都會影響結(jié)果,但眼科醫(yī)生在為個別患者選擇治療方法時,應(yīng)考慮自己的技能、治療方法的可用性、患者和家長的偏好和能力,最后還要考慮監(jiān)管方面[124]。

雖然CARE的概念有可能進(jìn)一步擴(kuò)大我們對近視控制治療效果的理解,但眼科保健醫(yī)生需要將患者的結(jié)果與對照組進(jìn)行比較,以眼軸增長為指標(biāo),確定患者是否經(jīng)歷了低于預(yù)期的累積絕對進(jìn)展。對照組可能因年齡、種族、性別和父母近視而變化。此外,正如一項為期6年的研究所顯示的那樣,CARE沒有考慮治療效果的變化或比例治療結(jié)果(即在治療前表現(xiàn)出更快進(jìn)展的兒童得到了更大的近視控制效果)[103]。盡管關(guān)于絕對治療效果和比例治療效果的報道仍存在爭議,但建議對所有青少年近視,特別是12歲以下的青少年進(jìn)行積極治療[124]。

6.1.2最大化效果之佩戴時間 研究支持將佩戴時間和/或治療依從性作為探索最大限度提高治療結(jié)果的潛在途徑,數(shù)據(jù)表明整日佩戴近視控制設(shè)備獲得了最好的結(jié)果。對于HAL眼鏡,每天佩戴至少12小時的兒童近視控制效果最高[101]。這一觀察結(jié)果也與之前MFSCL試驗(yàn)的結(jié)果一致,這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),隨著以每天小時數(shù)或者每周天數(shù)為單位的佩戴時間的延長,近視控制效果也增加。關(guān)于雙焦點(diǎn)SCL和DIMS眼鏡的其他研究報道也顯示,隨著佩戴時間的延長,也有類似的好處[128,217,219-220]。

6.1.3最大化效果之聯(lián)合和增強(qiáng)治療 聯(lián)合策略提供了另一種方法來進(jìn)一步提高現(xiàn)有近視控制的療效。然而,正如前一節(jié)關(guān)于控制近視發(fā)病和進(jìn)展的干預(yù)措施的結(jié)果一樣,好壞參半[166],還有報告認(rèn)為聯(lián)合治療相比單一治療并沒有獲得額外的好處[119]。明確阿托品與近視控制眼鏡聯(lián)合治療或使用更高濃度的阿托品聯(lián)合治療是否可以提高療效是很有意義的。然而,一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用較高濃度的阿托品(0.125%)的角膜塑形鏡不如較低濃度的阿托品(0.025%)有效[221]。此結(jié)果似乎與幾項阿托品研究的濃度依賴性結(jié)果[110,183,222]是矛盾的,盡管迄今為止只有一項試驗(yàn)直接比較了高于和低于0.1%濃度的阿托品的效果[222]。

角膜塑形鏡的設(shè)計也可能影響治療效果。正如干預(yù)措施部分所述,6 mm 角膜塑形鏡與5 mm BOZD佩戴1年后相比,后者的眼軸增長較慢,但其鏡片的首次配合成功率略低。然而,僅在前6個月,2個組之間的AL增長差異為0.12 mm,差異顯著,在6～12個月期間,2個組的AL繼續(xù)以相似的速度增長[151]。

6.1.4近視反彈 一篇關(guān)于近視控制效果的綜述指出,“在證明反彈不存在之前,應(yīng)該假設(shè)存在反彈[223]?！痹谶@方面,盡管本文總結(jié)的數(shù)據(jù)和前一節(jié)關(guān)于干預(yù)措施的匯總表明,停止目前的近視控制SCL和低濃度阿托品干預(yù)后反彈最小,但在13～14歲之前停止治療應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行。特別的是,當(dāng)(13.2±1.2)歲的兒童在佩戴雙焦SCL 2年后停止佩戴時,沒有觀察到反彈[105]。同樣,在治療2年后停用低濃度阿托品(0.025%和0.01%)也沒有引起任何明顯的反彈效應(yīng),而停用0.05%阿托品后,觀察到眼球生長更快(1年0.04 mm),但差異被認(rèn)為臨床不顯著。此外,在6～8歲的兒童中,停用所有3種濃度(0.05%、0.025%和0.01%)阿托品可導(dǎo)致類似的眼球生長率[116]。

先前的一項研究發(fā)現(xiàn),在14歲之前停止佩戴OK鏡兒童的眼球生長與佩戴SVS的年幼兒童相當(dāng),并且比同期對照組的兒童更快,這表明可能存在反彈效應(yīng)。6個月后重新佩戴OK鏡時,眼軸增長率再次減慢[192]。目前,還沒有關(guān)于近視控制眼鏡反彈的數(shù)據(jù)。

6.1.5大齡兒童開展近視控制治療 最近的數(shù)據(jù)表明,即使年齡較大的兒童也可能從控制近視的治療中受益。在臨床試驗(yàn)中,11～15歲的較大兒童配戴雙焦SCL[103],10～15歲的兒童配戴 DIMS鏡片[98],8～12歲的兒童配戴0.05%阿托品[116]的效果得到了證實(shí)。這些試驗(yàn)中的,兒童最初被分配到對照組,但分別在3年、2年和1年后被切換到治療組。然而,由于在每項研究中都取消了具有這種轉(zhuǎn)換的對照組,因此只能通過與歷史對照組的比較來評估這些年齡較大兒童的療效。似乎存在一種“累積治療效果”,顯示早期和較長時間的治療具有最大的總體效益,即使治療開始較晚,也有明顯的效益[103]。

新的數(shù)據(jù)表明,38%的成人近視在20～30歲時進(jìn)展了至少0.50 D,同時伴有小而顯著的AL和晶狀體厚度的變化[224],因此,正如IMI:年輕人近視白皮書中所述,對青少年近視進(jìn)展進(jìn)行進(jìn)一步研究是有必要的[225]。

6.2 近視控制治療的視力和視覺功能結(jié)果

總體而言,近視控制治療似乎對VA和雙目視覺功能的負(fù)面影響很小,但應(yīng)該注意的是,關(guān)于其他視覺功能和主觀視覺質(zhì)量以及生活質(zhì)量影響的研究有限。

雙焦和中距MFSCL的臨床試驗(yàn)顯示,+1.50 D或+2.50 D的MFSCL的高對比距離和近距離VA與對照SV組相當(dāng)[128,226]。類似地,使用DIMS[220]和HAL[101]眼鏡鏡片的遠(yuǎn)距離和近距離VA與使用SVS獲得的VA沒有差異。當(dāng)受試者通過DIMS和HAL鏡片的“處理”區(qū)域觀看時,發(fā)現(xiàn)兩者都將遠(yuǎn)距離VA減少了不到1行(分別為0.09和0.07 LogMAR單位)。然而,盡管眩光對視力結(jié)果的影響很小,但DIMS和非球面微鏡片設(shè)計中的透鏡配置對空間對比度視覺的影響相對更大,尤其是在低照度和低對比度的情況下[175]。

接受0.05%、0.025%和0.01%阿托品干預(yù)的兒童的遠(yuǎn)距離和近距離VA彼此相似,與安慰劑對照組無明顯差異,所有病例的VA均在0.00 LogMAR單位左右[183]。據(jù)報道,角膜塑形鏡聯(lián)合0.01%阿托品對遠(yuǎn)視視力無影響,但具體結(jié)果未見報道[166]。將角膜塑形鏡 BOZD從6 mm降低到5 mm不影響遠(yuǎn)距離VA,均為0.00 LogMAR單位或更好,但該研究未報告近距離視力[151]。

最近的研究探討了近視控制治療對調(diào)節(jié)和聚光功能的影響,并與SV矯正進(jìn)行了比較。在兒童中,DIMS[220]和HAL[227]眼鏡鏡片對近處的視距和調(diào)節(jié)沒有影響。雙焦SCL對光性和調(diào)節(jié)反應(yīng)的影響也很小[228-230]。新的數(shù)據(jù)表明,角膜塑形鏡會增加調(diào)節(jié)反應(yīng),并在近距離用眼的兒童中產(chǎn)生外視位移,這與以前的研究結(jié)果一致,似乎與更好的近視控制有關(guān)[231-234]。相比之下,非球面MFSCL在兒童和年輕人中降低了調(diào)節(jié)反應(yīng),但誘導(dǎo)了小的外視移位,不同的外視添加功率對這些反應(yīng)沒有差異影響[228,230,235-237]。對于角膜塑形鏡,更準(zhǔn)確的調(diào)節(jié)反應(yīng)與更大的近視控制效果相關(guān)[235]。

6.3 近視控制治療的安全性

盡管各種近視控制療法的安全性各不相同,但目前的數(shù)據(jù)表明,近視控制療法總體上是安全的。與傳統(tǒng)SVS相比,近視控制眼鏡的相關(guān)身體風(fēng)險最小。對于接觸鏡來說,最大的風(fēng)險是微生物角膜炎,這是一種潛在的視力威脅。然而,微生物性角膜炎的發(fā)病率極低,這一罕見事件的量化具有挑戰(zhàn)性,需要大量樣本才能提供明確的發(fā)病率估計。為期6年的雙焦SCL臨床試驗(yàn)報告了3例停用病例,其中只有1例與接觸鏡佩戴(浸潤性角膜炎)有關(guān)[174]。其他不顯著的不良事件包括乳頭狀結(jié)膜炎、瞼緣炎、瞼板炎、結(jié)膜炎(細(xì)菌性、病毒性或過敏性)、淺表點(diǎn)性角膜炎和輕度膿腫。10歲以下兒童未觀察到不良事件[174]。12歲及以下兒童的角膜浸潤性事件或微生角膜炎的發(fā)生率也不高于成人,進(jìn)一步支持了接觸鏡在兒童中的使用[170]。

最近一項對佩戴角膜塑形鏡的俄羅斯兒童微生物性角膜炎的分析報告稱,其年發(fā)病率為每1萬名患者年4.9～5.3例[170]。這一數(shù)值低于美國之前估計的每1萬名患者年13.9例[238],這與其他成人夜間佩戴接觸鏡的觀察結(jié)果相當(dāng)或更低[195]。

阿托品的眼部副作用是很確定的,包括畏光和由于失去適應(yīng)能力而造成的近視困難[116,239]。過敏性結(jié)膜炎也被報道與阿托品治療有關(guān),并被認(rèn)為與配方中的防腐劑有關(guān)[195]。然而,隨著不含防腐劑制劑的增加,預(yù)計過敏性結(jié)膜炎的報告將會減少。

雖然觀察數(shù)據(jù)表明,近視控制治療通常是安全的,但其長期安全性還沒有得到嚴(yán)格的研究,臨床試驗(yàn)通常局限于2～3年的治療周期,例如,阿托品使用的長期影響以及睫狀肌麻痹誘發(fā)的視網(wǎng)膜光暴露尚未確定[195]。

6.4 平衡風(fēng)險和好處

近視控制治療的主要目的是減緩近視的進(jìn)展,降低發(fā)生相關(guān)視力威脅眼部病理的風(fēng)險,特別是近視黃斑病變[184,240]。對于AL較長的近視者來說,近視控制的潛在益處尤其顯著,因?yàn)槠浒l(fā)生不可逆視力喪失的風(fēng)險更大[184]。與對照治療相關(guān)的風(fēng)險相比,減少近視進(jìn)展的益處[124,195]是正在討論的主題,盡管控制近視在降低不可逆視力喪失風(fēng)險方面的長期益處仍有待證實(shí),但潛在的益處被認(rèn)為大于風(fēng)險[195]。一般來說,控制近視的方法是安全的,不會增加風(fēng)險。實(shí)現(xiàn)較低近視水平的其他益處包括更好的矯正/未矯正VA,改善視力相關(guān)的生活質(zhì)量,減少對矯正的依賴,并進(jìn)一步支持使用近視控制治療[241]。

7 總結(jié)

近視眼的研究領(lǐng)域正在不斷迅速擴(kuò)大。近視≤-0.5 D和高度近視≤-6.0 D的IMI定義現(xiàn)在被廣泛采用,人們對近視前狀態(tài)的興趣越來越大。仍然需要對高度近視的結(jié)構(gòu)后果進(jìn)行分類、定義和了解,并了解和探索針對高度近視的具體治療方法。除了減緩兒童近視的發(fā)展,我們還需要有效的治療方法來減緩病理性近視的年齡依賴性發(fā)展。對病理性近視的各個方面建立明確的定義和分類是這一研究的重要起點(diǎn)。動物研究正在繼續(xù)建立和提高我們對視覺反饋?zhàn)饔玫睦斫?以及近視中控制視覺體驗(yàn)和發(fā)育的各種途徑。研究正在解決關(guān)鍵問題,如表征影響眼軸增長的光處理和從視網(wǎng)膜到鞏膜的信號通路,影響屈光不正發(fā)展的刺激的時間整合的性質(zhì),以及晝夜節(jié)律和照明的影響。最近的研究進(jìn)一步支持了多巴胺和黑視素在遠(yuǎn)視化和近視中的作用,同時也表明弱光在近視中起作用。在闡明光的作用的嘗試中,窄帶長波長和短波長的光與眼睛發(fā)育失調(diào)有關(guān)。新的治療策略,如局部咖啡因和鞏膜交聯(lián)目前也在探索中。

在人體臨床試驗(yàn)中,新的眼鏡鏡片設(shè)計包含多個分區(qū)、微透鏡或擴(kuò)散點(diǎn),在減緩近視方面顯示出希望。一種新的近視控制治療方法包括基于光的治療,通過桌面式設(shè)備提供低強(qiáng)度的紅光,其中一些方法正在試驗(yàn)中,效果看好,但安全性數(shù)據(jù)不足。目前,外用阿托品是唯一廣泛使用的治療藥物,最近的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)外用咖啡因?qū)曔M(jìn)展沒有積極影響。聯(lián)合治療在提高療效方面的作用仍在考慮之中,一些研究顯示療效有所改善,一些則沒有。在較高濃度的阿托品中觀察到的反彈效應(yīng)似乎可以通過較低濃度和光學(xué)策略來避免。在將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐的過程中,我們發(fā)現(xiàn),這些治療對VA和雙眼視覺功能的負(fù)面影響極小,甚至在年齡較大的兒童中也是有效的,并且更長的佩戴時間可以最大化某些光學(xué)治療的效果。盡管此類治療還需要額外的長期療效、安全性、耐受性和視覺功能數(shù)據(jù),但在兒童和青少年進(jìn)展性近視中,它們的益處似乎大于風(fēng)險,目前的證據(jù)表明,在臨床實(shí)踐中,積極的近視控制處方是有利的。未來評估近視控制治療效果的試驗(yàn)應(yīng)采用一種告知臨床實(shí)踐和潛在作用機(jī)制的設(shè)計。最近的一些試驗(yàn)被發(fā)現(xiàn)缺乏減少偏倚的要素,如設(shè)盲、隨機(jī)化、同步對照組和明確定義的入組標(biāo)準(zhǔn),這可能導(dǎo)致結(jié)論不準(zhǔn)確。我們鼓勵研究人員、行業(yè)、臨床醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用本更新中提供的信息以及原始IMI報告[97]和IMI 2021年摘要[1]來解釋已發(fā)表證據(jù)的強(qiáng)度,比較治療之間的風(fēng)險和益處,并設(shè)計臨床試驗(yàn)和計劃,以便在臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)近視控制。

利益沖突由國際近視研究院支持。國際近視研究院報告的出版和傳播費(fèi)用得到了Brien Holden Vision Institute、Carl Zeiss Vision、CooperVision、Essilor Luxottica、Hoya、Thea、Alcon和Oculus的捐贈支持;本文所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝特別感謝Christine Wildsoet對本白皮書的潤色。感謝Rebecca Yan Shun Weng 對本翻譯稿的支持。

聲明本文著者并未參與本次翻譯過程

參考文獻(xiàn)(略)