α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑的合成工藝與性能研究

陳 寧，黃 專

(海南建科藥業(yè)有限公司，海南 ?？?571200)

隨著醫(yī)用粘劑的發(fā)現(xiàn)，氰基丙烯酸酯類粘合劑應(yīng)用于閉合手術(shù)創(chuàng)面或封堵體液泄漏也越來(lái)越廣泛。它沒(méi)有傳統(tǒng)縫線和縫合釘縫合法的種種缺點(diǎn)，具有抗菌性、使用方便、可在短時(shí)間內(nèi)止血、不需要麻醉和拆線、不需要縫合設(shè)備并且沒(méi)有縫合針刺傷外科醫(yī)生的風(fēng)險(xiǎn)等多種優(yōu)點(diǎn)。現(xiàn)在應(yīng)用于醫(yī)療的粘合劑最廣泛的是α-氰基丙烯酸正丁酯，其組分單一、在常溫狀態(tài)下儲(chǔ)存為液態(tài)、暴露于室溫條件下可凝結(jié)固化、固化時(shí)間短、固化后粘接強(qiáng)度大等特點(diǎn)[1]。

“α-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠”主要有以下特點(diǎn)[2]：(1)使用方便，可以在單組分和無(wú)溶劑的條件下使用，并可以在無(wú)其它外力作用下，可迅速形成薄膜，使血小板、血細(xì)胞不能通過(guò)。(2)使用量小，只需要幾滴就能獲得較好的擴(kuò)散效果，粘性低，粘合強(qiáng)度高。(3)持久力強(qiáng)，固化后外觀漂亮，無(wú)色，具有一定的彈性。(4)化學(xué)性能穩(wěn)定，能在機(jī)體內(nèi)分解、吸收、排泄。(5)生物相容性較好，在一般情況下對(duì)細(xì)菌有一定的抑制作用。(6)醫(yī)用膠水封住創(chuàng)面，可防止液體滲出、加速愈合、縮短病情。有利于減少病人的疼痛，降低和防止術(shù)后并發(fā)癥。

本研究采用氰基乙酸酯甲醛法合成α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑[3]。原料選用氫乙酸正丁酯和多聚甲醛，經(jīng)克勞文蓋爾縮合法得到氰基丙烯酸酯預(yù)聚物，再經(jīng)真空干燥箱進(jìn)行嚴(yán)格脫水，脫水后的預(yù)聚物在減壓加熱條件下進(jìn)行裂解反應(yīng)，繼續(xù)在減壓蒸餾得到α-氰基丙烯酸正丁酯粗品，進(jìn)一步精餾得到精單體[4]。探索α-氰基丙烯酸正丁酯制備工藝的主原料配比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)粘合劑的粘合強(qiáng)度的影響，并測(cè)試最優(yōu)工藝條件下的粘合劑粘接強(qiáng)度、聚合放熱、固化時(shí)間等。本研究為提高粘合劑的產(chǎn)率和綜合性能研究提供參考。

1 儀器與材料

1.1 儀 器

DZF6020型真空干燥箱，上海精宏試驗(yàn)設(shè)備有限公司；JA2003N型電子分析天平，上海佑科儀器儀表有限公司；ZQ-990型動(dòng)力拉力試驗(yàn)機(jī)，東菀市智取精密儀器有限公司；G.YF.020型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；HH-1型數(shù)顯恒溫水浴鍋，常州澳華儀器有限公司；SHZ-D(III)型循環(huán)式多用真空泵，河南省予華儀器有限公司；DLSB-5/20型低溫冷卻液循環(huán)泵，鄭州市亞榮儀器有限公司；DB-2型粘度計(jì)；美國(guó)博勒飛公司。

1.2 原 料

氰乙酸正丁酯分析純(99.0%)，河北誠(chéng)信化工有限公司；多聚甲醛分析純(99.0%)，長(zhǎng)春人造樹脂廠有限公司。

1.3 化學(xué)試劑

乙酸檸檬酸三丁酯分析純(≥98%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；鄰苯二甲酸酯分析純(99.0%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；六氫吡啶分析純(99.0%)麥克林化學(xué)試劑有限公司；對(duì)苯二酚分析純(99.0%)，麥克林化學(xué)試劑有限公司；五氧化二磷分析純(99.0%)，佛山隴西化工有限公司；對(duì)甲苯磺酸分析純(≥98%)，隴西科學(xué)股份有限公司；1，2-二氯乙烷分析純(99.0%)，廣東光華科技股份有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)原理

本部分實(shí)驗(yàn)采用氰基乙酸酯甲醛法，以氰乙酸正丁酯和多聚甲醛為原料，經(jīng)克勞文蓋爾縮合法得到氰基丙烯酸酯預(yù)聚物，再經(jīng)脫水操作對(duì)體系進(jìn)行嚴(yán)格脫水，脫水后的預(yù)聚物在減壓加熱條件下進(jìn)行熱裂解反應(yīng)，繼續(xù)在減壓加熱條件下蒸餾得到α-氰基丙烯酸正丁酯單體。合成α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑實(shí)驗(yàn)流程如圖1所示。

圖1 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑合成工藝流程Fig.1 Synthesis process of α-n-butyl cyanoacrylate adhesive

合成α-氰基丙烯酸正丁酯單體的反應(yīng)式見圖2。

圖2 α-氰基丙烯酸正丁酯單體制備反應(yīng)式Fig.2 Reaction formula for preparation of α-n-butyl cyanoacrylate monomer

2.2 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑合成方案

2.2.1 α-氰基丙烯酸正丁酯單體的制備

在裝有電動(dòng)攪拌器，冷凝器的三口燒瓶中依次加入5 g多聚甲醛，100 mL 1，2-二氯乙烷和0.3 mL六氫吡啶，邊加熱邊攪拌至一定溫度，滴加23.5 g氰乙酸丁酯，共沸脫水至水完全脫除時(shí)，加入5 mL DOP及0.25 g對(duì)甲苯磺酸，調(diào)節(jié)體系pH至中性，冷卻至室溫；加入0.5 g對(duì)苯二酚和1.5 g五氧化二磷，加熱裂解，制得α-氰基丙烯酸正丁酯粗產(chǎn)品，近一步精餾得到精單體。

2.2.2 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑的制備

在α-氰基丙烯酸正丁酯單體中加入適量增塑劑及固化促進(jìn)劑，混合均勻后滅菌即可。

3 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑合成優(yōu)化設(shè)計(jì)

3.1 α-氰基丙烯酸正丁酯單體的優(yōu)化方案

探索主原料的配比、工藝溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)單體收率的影響，設(shè)定的正交試驗(yàn)因素為三項(xiàng)，每個(gè)因素分別取三個(gè)水平，各因素間無(wú)交互影響，故本次正交試驗(yàn)為三因素三水平試驗(yàn)，如表1所示。

表1 三因素三水平參數(shù)選擇Table 1 Parameter selection of three factors and three levels

選定的正交實(shí)驗(yàn)表為L(zhǎng)9(33)，各個(gè)水平值和試驗(yàn)組合的編號(hào)分別列入表2中，形成九次正交試驗(yàn)組合。

表2 正交試驗(yàn)方案Table 2 Orthogonal test scheme

表3 搭接剪切粘合強(qiáng)度直觀分析法Table 3 Visual analysis of shear bonding strength of lap joints

表4 搭接剪切粘合強(qiáng)度方差分析法Table 4 Analysis of variance of shear bonding strength of lap joints

3.2 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 外觀

本品為透明液體。

3.2.2 粘度

應(yīng)在1～10 cps。

3.2.3 剪切伸拉承載強(qiáng)度

搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度不低于0.1 MPa。

3.2.4 固化時(shí)間

固化時(shí)間應(yīng)少于15 s。

3.3 表征測(cè)量方法

3.3.1 外觀

取適量樣品置于白色背景，與光線充足的環(huán)境中，觀察色澤。

3.3.2 粘度

取適量試樣于25 ℃恒溫1 h，依據(jù)中國(guó)藥典2020版第四部0633粘度測(cè)定法第三法檢測(cè)。取18 mL樣品置于粘度計(jì)中，以0#轉(zhuǎn)子，溫度20～23 ℃，濕度50%～70%的條件下測(cè)其粘度，測(cè)3次，取最小的讀數(shù)值，保留1位小數(shù)。

3.3.3 粘合強(qiáng)度

(1)試驗(yàn)基材制備

①材料

從豬的腹部?jī)蓚?cè)切取的新鮮豬皮、異丙醇(70%)、解剖刀(帶手柄)、刮皮刀、20#手術(shù)刀、非無(wú)菌紗布?jí)K(10 cm×10 cm)、一塊切板、兩個(gè)按釘、噴霧瓶、鑷子、無(wú)菌生理鹽水。

②儀器

電動(dòng)拉力試驗(yàn)機(jī)ZQ-990。

③試驗(yàn)條件

常規(guī)環(huán)境：溫度控制在25 ℃，濕度在45%～65%。

④制備方法

將豬皮從豬的肚腹兩邊切取，用20#解剖刀將豬皮切成兩塊寬100 mm，長(zhǎng)250 mm的條，用冷水冷卻，然后送到實(shí)驗(yàn)室。用異丙醇清洗表面，紗布擦干，再用浸有鹽水的濕巾蓋上以防組織干燥。將一塊豬皮貼在切板上，用手術(shù)刀切去皮下脂肪，留下真皮后用中性肥皂清洗。

將皮膚兩端用銨釘固定，用帶有能切除0.13 mm厚的20#的手術(shù)刀刮下豬皮的表皮層，刮皮過(guò)程中用鑷子提取表皮層。表皮去除后立即拔下兩端按釘，將皮放回到浸有生理鹽水的兩塊紗布?jí)K上包裹起來(lái)。對(duì)另外一塊豬皮重復(fù)此過(guò)程。

將干燥的紗布將裸露的皮膚層擦干凈。將準(zhǔn)備好的豬皮按實(shí)驗(yàn)需要的大小切割。

(2)剪切伸拉承載強(qiáng)度測(cè)定

剪切強(qiáng)度是衡量粘合劑粘合性能的一個(gè)重要指標(biāo)。選用新鮮豬皮按YY/T0729.1-2009《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法 第一部分：搭接-剪切伸拉承載強(qiáng)度》標(biāo)準(zhǔn)來(lái)測(cè)定合成樣的拉伸剪切強(qiáng)度[5]。選用表面平整光滑的鋁片作為試片，測(cè)量基材厚度為2 mm，基材粘合長(zhǎng)度1.0 cm，寬度2.5 cm，粘合面積2.5 cm2。將待測(cè)粘合劑均勻涂于交接面，如圖3所示，陰影面積為粘合劑涂抹區(qū)。

圖3 剪切伸拉力測(cè)試示意圖Fig.3 Schematic diagram of shear tension test

輕輕按壓使兩個(gè)鋁片在均勻受力的情況下貼合，直到粘合劑自然固化。測(cè)定剪切強(qiáng)度時(shí)，將貼合的試片均勻受力夾在拉力試驗(yàn)機(jī)上，將拉力試驗(yàn)機(jī)的恒定拉伸參數(shù)設(shè)置為5 mm/min，使受力向上拉，當(dāng)拉力測(cè)試機(jī)啟動(dòng)時(shí)，將對(duì)兩塊試板進(jìn)行均勻的加力，當(dāng)它們被破壞時(shí)的瞬間受力最大，這個(gè)瞬間最大受力即為計(jì)算拉伸剪切強(qiáng)度所需的重要參數(shù)，即最大的破壞負(fù)荷P/(MPa)。

τ=P/AB

式中：τ代表拉伸剪切強(qiáng)度，MPa；P表示破壞負(fù)荷，N；A是搭接面長(zhǎng)，mm；B是搭接面寬，mm。

兩組測(cè)試一共20次，每組測(cè)試10次，通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品的剪切強(qiáng)度的計(jì)算，得到的平均值是其伸拉剪切承載強(qiáng)度。測(cè)定伸拉剪切承載強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)操作如圖4所示。

圖4 伸拉剪切承載強(qiáng)度測(cè)試Fig.4 Tensile shear load strength test

(3)粘合劑的聚合放熱研究

α-氰基丙烯酸酯膠粘劑對(duì)組織缺損修復(fù)中，發(fā)現(xiàn)氰基丙烯酸酯膠粘劑在室溫凝固瞬間可產(chǎn)生大量聚合熱，對(duì)粘合組織產(chǎn)生一定損傷，進(jìn)而對(duì)修復(fù)后的神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)產(chǎn)生一定影響。本研究中用組氨酸溶液(0.1 g/L)，取10 mg組氨酸加水定容至100 mL。將40 μL組氨酸溶液加入到100 μL中混合，用多通道測(cè)溫儀，檢測(cè)溫度升高情況。

(4)固化時(shí)間測(cè)定

在室溫條件下，在直徑為90 mm的培養(yǎng)皿中，加入0.3 g/L碳酸氫鈉溶液50 mL，將α-氰基丙烯酸酯粘合劑注入配備的內(nèi)膽瓶中并擰緊噴霧泵，按壓噴霧泵3～4次，排出空氣，直至噴出醫(yī)用膠，霧化噴頭在距液面5 cm高處噴霧，噴霧瞬間用秒表計(jì)時(shí)，記錄膠膜固化所需的時(shí)間。測(cè)3次，取平均固化時(shí)間值。

4 數(shù)據(jù)處理分析

4.1 α-氰基丙烯酸正丁酯單體的優(yōu)化設(shè)計(jì)

對(duì)α-氰基丙烯酸正丁酯單體的粘合強(qiáng)度結(jié)果進(jìn)行直觀分析和方差分析。

比較各因素的極差值Rj，可知的N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛極差值最大，其次是反應(yīng)溫度，最后是反應(yīng)時(shí)間，因此各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響的主次關(guān)系為N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛>反應(yīng)溫度>反應(yīng)時(shí)間。

比較ˉK1、ˉK2、ˉK3，N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛中，由于ˉK3

方差分析結(jié)果如下：F檢驗(yàn)臨界值：F0.05(2，2)=19；F0.01(2，2)=99。因FN(氰乙酸丁酯)∶N(多聚甲醛)=29.087>F0.05(2，2)=19，P<0.05，故N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛顯著；因F反應(yīng)溫度=19.865>F0.05(2，2)=19，P<0.05，故反應(yīng)溫度顯著；因F反應(yīng)時(shí)間=3.7250.05，故反應(yīng)時(shí)間不顯著。方差分析法的結(jié)果顯示，N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛和反應(yīng)溫度皆有顯著性，結(jié)合直觀分析法的分析結(jié)果，最終確定合成α-氰基丙烯酸酯膠粘劑的最優(yōu)工藝條件為N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛為1∶1.5，時(shí)間為3 h，溫度為80 ℃。

4.2 粘 度

α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑粘度測(cè)定結(jié)果，經(jīng)過(guò)最優(yōu)工藝合成的α-氰基丙烯酸酯粘合劑粘度測(cè)量結(jié)果的平均值為4.11 cps，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4.3 搭接剪切粘合強(qiáng)度

α-氰基丙烯酸酯粘合劑的伸拉剪切強(qiáng)度測(cè)試一共20次，每組測(cè)試10次。計(jì)算的拉伸剪切強(qiáng)度求得平均值為0.181 MPa，結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4.4 聚合放熱

α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑聚合放熱試驗(yàn)溫度升高情況，α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑聚合放熱試驗(yàn)溫度升高1.27 ℃，結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4.5 固化時(shí)間

α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑在室溫條件下固化時(shí)間，經(jīng)過(guò)三次測(cè)得α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑固化時(shí)間的平均值為2.38 s，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

5 討 論

(1)實(shí)驗(yàn)通過(guò)克勞蓋爾縮合反應(yīng)得到的氰基丙烯酸酯預(yù)聚物，反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率低，考慮到未進(jìn)行嚴(yán)格脫水會(huì)造成裂解困難，或者不能發(fā)生裂解，從而導(dǎo)致產(chǎn)率低。因此在反應(yīng)過(guò)程中要加入1，2-二氯乙烷作為脫水劑。

(2)氰基丙烯酸酯在含有少量陰離子的條件下易發(fā)生聚合反應(yīng)，因此除了在合成過(guò)程中要嚴(yán)格控制水分以外，還需要加入對(duì)苯二酚作為阻聚劑，五氧化二磷作為干燥劑和催化劑，和加入鄰苯二甲酸酯作為增塑劑，防止氰基丙烯酸酯發(fā)生聚合而影響合成產(chǎn)率。

(3)經(jīng)過(guò)優(yōu)化方案合成α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑，搭接剪切粘合強(qiáng)度較高，且粘度、聚合放熱、固化時(shí)間均符合規(guī)定，工藝簡(jiǎn)單，具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、減少污染等優(yōu)點(diǎn)。

6 結(jié) 論

(1)由粘合強(qiáng)度的正交試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析結(jié)構(gòu)顯示：影響α-氰基丙烯酸正丁酯合成因素主次關(guān)系是N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛，反應(yīng)溫度次之，反應(yīng)時(shí)間影響相對(duì)較小。確定合成α-氰基丙烯酸正丁酯的最優(yōu)工藝條件是N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛為1∶1.5，時(shí)間3 h，溫度為80 ℃。

(2)由α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑質(zhì)檢結(jié)果顯示：樣品為無(wú)色液體，粘度測(cè)定結(jié)果為4.11 cps，搭接剪切粘合強(qiáng)度為0.181 MPa，聚合放熱升高溫度為1.27 ℃，固化時(shí)間為2.38 s，均符合α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因此，判定試驗(yàn)的樣品為α-氰基丙烯酸正丁酯粘合劑。