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    苯磺酸氨氯地平口溶膜劑的開發(fā)及質量評價

    2023-10-08 12:47:38陳美麗邵長鍵張貴民
    山東化工 2023年16期
    關鍵詞:成膜苯磺酸氨氯地平

    陳美麗,邵長鍵,張貴民

    (魯南制藥集團股份有限公司,國家手性制藥工程技術研究中心,山東 臨沂 273400)

    口腔膜劑(Oral film) 是一種具有釋藥迅速、給藥方便、患者順應好、生物利用度高和用藥安全等優(yōu)勢的新型固體制劑,近年來受到了廣泛關注,并有越來越多的藥物正在被開發(fā)成此劑型[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計,在現(xiàn)有的主要藥物中,口服制劑占比已經(jīng)達到60%。但常用的口服制劑片劑、膠囊、丸劑會給部分特殊患者帶來吞咽困難甚至窒息休克,而口腔膜劑可很好解決這類問題,提高患者順應性[2]。

    口腔速溶膜劑(Oral fast dissolving films,OFDF)是一種新的藥物傳遞系統(tǒng)、載藥多聚體膜劑,其大小、形狀、厚度類似于郵票,將其置于舌上,在唾液中能快速溶解、釋放藥物。與常規(guī)藥物劑型相比,口腔速溶膜劑具有很多優(yōu)點:對于局部用藥來說,可以直接作用于病灶,提高了生物利用度;對于全身作用的藥物來說,活性物質可經(jīng)口腔黏膜吸收,避免首過效應;服用方面來說,不需要用水送服,沒有堵塞呼吸道的危險,適合兒童和老年患者服用,提高了患者的用藥依從性[2]。

    目前,口溶膜劑常用的制備及生產(chǎn)工藝有溶劑涂布法、熱熔擠出法、固體分散體制備法、碾壓法、半固體澆鑄法等[3]。苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴于細胞外鈣離子通過特異性離子通道進入細胞。本品選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞,對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率,因此藥理作用逐漸產(chǎn)生[4]。臨床主要用于高血壓、冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛及經(jīng)血管造影證實的冠心病。苯磺酸氨氯地平半衰期長,生物利用度高,作用溫和,緩慢持久,副作用小,療效顯著,目前已成為臨床治療高血壓的一線藥物。開發(fā)苯磺酸氨氯地平口溶膜劑,具有給藥服用方便,攜帶方便,更適合老年人高血壓患者服用。因該藥物水溶性較好,制備工藝選用溶劑涂布法制備。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    XSR電子天平(METTLER TOLEDO);T25高剪切混合乳化機(德國IKA 公司);HD2004W電動攪拌機(上海司樂儀器有限公司);崩解時限測定儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);U-3000型高效液相色譜儀(美國 Thermo公司);FADT-800C型溶出度測定儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);MDS-600PL脫氣機(祿亙儀器設備(上海)有限公司);XLW(PC)智能電子拉力試驗機(濟南蘭光機電技術有限公司)。

    1.2 試藥

    苯磺酸氨氯地平(ESTEVE QUíMICA S.A;20AD269);苯磺酸氨氯地平片(5 mg,商品名:絡活喜;DT9112);苯磺酸氨氯地平對照品(中檢院;CP-100374);普魯蘭多糖(山東康納馨生物科技股份有限公司;YC-20210310);羥丙甲纖維素HPMCE15(The Dow Chemical Company;D011J5HL02);羥丙纖維素HPC-SSL(日本曹達株式會社;NOA-1931);二氧化鈦(湖南九典制藥股份有限公司;2112102);聚乙烯醇18-88(默克化工技術(上海)有限公司;K53635155);三氯蔗糖(江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司;20211101);紅氧化鐵(湖南爾康制藥股份有限公司;20200728)。

    2 處方篩選

    2.1 制備工藝

    稱取十分之一處方量的純化水,加入到燒杯中,開啟攪拌;稱取處方量的成膜材料(羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或普魯蘭多糖),攪拌狀態(tài)下加入到純化水中,聚乙烯醇溶解時,注意先將物料攪拌狀態(tài)下加入到處方量的純化水中,持續(xù)攪拌使其充分分散,然后加熱到93 ℃,持續(xù)保溫45 min,完全溶解后放冷備用;待成膜材料完全溶解后,稱取處方量的二氧化鈦、紅氧化鐵及三氯蔗糖,攪拌狀態(tài)下加入到水溶液中,使其分散或溶解完全;稱取處方量的苯磺酸氨氯地平,稱量時注意避光操作,稱量后攪拌狀態(tài)加入到水溶液中,然后高剪切20 min;溶液剪切完成后,脫氣,涂布、干燥,干燥完成后,收膜,裁剪至質量符合要求。

    2.2 溶膜質量控制指標

    2.2.1 厚度及外觀[2]

    外觀應完整光潔,厚度一致,顏色均勻,并且無明顯氣泡。外觀采用目測方式,厚度檢測使用螺旋測微儀檢測膜的四個角及中間位置,5個點的厚度不得有顯著差異。

    2.2.2 崩解時限[2]

    因本品為口腔給藥,一般控制崩解時限為30~120 s。崩解時限檢測使用崩解時限測定儀,介質使用pH值6.8磷酸鹽緩沖液(配制方法:稱取6.8 g的磷酸二氫鉀和0.896 g的氫氧化鈉,加水1 000 mL,攪拌使其完全溶解),溫度(37±0.5)℃,不銹鋼篩網(wǎng)選用分散片分散均勻性檢測使用篩網(wǎng)(內徑710 μm),記錄膜劑完全通過篩網(wǎng)所用時間。取6片供試品進行檢測。

    2.2.3 溶出曲線[5]

    參考相關文獻及日本橙皮書中規(guī)定,溶出采用第二法(槳法),轉速:75 r/min,介質:pH值1.2鹽酸介質、pH值4.0醋酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖溶液及水,體積900 mL,水浴溫度:(37±0.5)℃,分別在 5,10,15,30,45 min取樣。取樣10 mL,補液10 mL。取樣后經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾5 mL,置20 mL容量瓶中,加稀釋劑(介質-流動相體積比1∶1)稀釋至刻度,過濾,續(xù)濾液作為供試品溶液檢測。

    對照品溶液配制:另取對照品約20 mg,置于100 mL容量瓶,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,取續(xù)濾液2 mL,甲醇稀釋溶解至100 mL,量取該溶液5 mL,加流動相稀釋至10 mL,0.45 μm微孔濾膜過濾,續(xù)濾液作為對照品溶液。

    按照如下色譜條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:0.7%三乙胺溶液(磷酸調pH值至3.0)-甲醇-乙腈(體積比5∶3∶2),柱溫:35 ℃,流速:1.0 mL/min;檢測波長:237 nm;進樣量:50 μL,計算累積溶出度。

    2.2.4 含量均勻度[6]

    取苯磺酸氨氯地平一片,置于50 mL容量瓶中,加適量流動相超聲20 min,取出,放冷至室溫,流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。取苯磺酸氨氯地平對照品約20 mg,精密稱定,置20 mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照品貯備溶液;精密量取5 mL至50 mL容量瓶,用流動相稀釋成質量濃度約為100 μg/mL的對照品溶液。

    色譜條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:甲醇-0.03 mol/L乙酸銨溶液(體積比70∶30);流速:0.8 mL/min;檢測波長:237 nm;進樣量:10 μL;理論板數(shù)按氨氯地平峰計算應不低于2 500,主峰與其相鄰峰分離度>1.5。

    2.3 機械性能評價

    機械性能作為膜劑的重要評價指標,對于膜劑有著重要意義,是膜在受外力作用下,受應力與應變能力的機械性能評價,包括:耐折率、百分拉伸率、抗拉強度等。通過這些參數(shù)的測定,我們可以對膜劑的表面性能進行大致的評價。

    2.3.1 耐折率

    耐折率是表示膜脆性的性能參數(shù),即在同一位置折疊后斷裂或出現(xiàn)明顯折痕的折疊次數(shù),折疊次數(shù)越少,表明膜脆性越高。

    考察方法:室溫條件下,30%~50%濕度環(huán)境下將口腔膜劑折疊后,上面放置500 g砝碼,持續(xù)2 s,然后同一位置反復重復該操作直至斷裂,記錄斷裂次數(shù)。

    2.3.2 抗拉強度[7]

    抗拉強度也叫強度極限,是指拉斷口溶膜劑時所用的最大的力。

    考察方法:室溫,控制環(huán)境濕度30%~50%,將制備好的口溶膜裁剪成20 mm×5 mm細條狀,使用萬能材料試驗機進行測定,2 個夾子夾住薄膜并保持垂直狀態(tài),以50 mm·min-1的速度進行拉伸。計算公式:抗拉強度=拉伸應力/橫截面積。

    因其他機械性能檢測與百分伸長率類似,同為檢測膜劑受外力拉伸時的性能,不再檢測其他機械性能。

    2.4 處方的初步篩選與優(yōu)化

    一般的口溶膜劑的組成物為藥物1%~25%,水溶性聚合物40%~50%,增塑劑0%~20%,填充劑、色素或香精等矯味劑0%~40%[8]。成膜材料通常包括纖維素類衍生物(如羥丙甲纖維素,羥丙纖維素,羧甲纖維素等)、淀粉(麥芽糊精、普魯蘭多糖)、合成高分子材料(聚維酮,聚乙烯醇,聚氧乙烯等)及其他(海藻酸鈉、卡波姆、殼聚糖)等[9]。為了使膜柔軟、不易碎,需加增塑劑,降低膜材的玻璃化轉變溫度,增加塑性和韌性。常用的增塑劑有甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、山梨醇、枸櫞酸及其衍生物。

    參考日本上市的苯磺酸氨氯地平口溶膜,確定自制口溶膜劑重量為25 mg,厚度為80~100 μm。增塑劑使用聚乙二醇400,三氯蔗糖及薄荷香精作為矯味劑。因苯磺酸氨氯地平對光不穩(wěn)定,同時處方中添加二氧化鈦及三氯蔗糖作為遮光劑。成膜材料對市售的不同種類的高分子材料進行考察。

    2.4.1 處方中成膜材料的篩選

    首先,暫定成膜材料比例為50%,增塑劑比例為15%,對苯磺酸氨氯地平口溶膜(規(guī)格5 mg)處方中的成膜材料種類進行考察,并考察其成膜性能與崩解時限及其他機械性能。

    表1結果顯示,羥丙甲纖維素類成膜材料成膜性最好,但羥丙甲纖維素類低黏度級別單獨使用,涂布液粘度較小,涂布時涂布刀處容易漏液,同時膜干燥后,厚度不;高粘度級別單獨使用時,藥液較黏稠,配液及脫氣稍有難度,容易導致成品小氣泡較多。羥丙纖維素類成膜性稍差,膜厚度不一,但韌性比羥丙甲纖維素稍好。普魯蘭多糖及聚乙烯醇類高分子材料成膜性能較差。最終選用羥丙甲纖維素和羥丙纖維素聯(lián)合使用作為成膜材料。

    表1 成膜材料的選擇

    2.4.2 處方用量的篩選[10]

    通過對影響口溶膜質量的關鍵輔料屬性進行分析,成膜材料及增塑劑用量對膜的質量影響較大。成膜材料是口溶膜劑的關鍵輔料,通常由一種或多種不同性質的水溶性高分子聚合物組成,其性質直接影響到膜的載藥率,脫膜性、崩解時間及機械強度。增塑劑可改變膜劑的韌性,增加膜劑的伸長率,改善膜劑的機械性能,但用量過多,容易導致膜粘連。

    對影響口溶膜質量的主要因素羥丙甲纖維素HPMC-E15(A)、羥丙纖維素HPC-SSL用量(B)、聚乙二醇400用量(C)以此三個因素,取2個水平(因素水平見表2),通過對成膜性能影響較小的其他輔料用量調節(jié)來固定膜重。

    表2 因素水平表 單位:%

    本實驗進一步采用正交設計法按L9(34)正交表設計四因素三水平的正交試驗,以口溶膜外觀、崩解時間、耐折度、抗拉強度為主要考察指標,優(yōu)化處方。評分標準見表3,試驗結果與分析見表4。

    表3 考察指標評分標準

    由表4結果,羥丙甲纖維素E15用量為主要因素,其次為羥丙纖維素及聚乙二醇400,處方最優(yōu)組合為A1,B1,C2,即處方中羥丙甲用量為16.5%、羥丙纖維素用量為33.5%、聚乙二醇用量為20%。

    3 處方驗證

    3.1 質量檢測

    根據(jù)正交設計得出最優(yōu)處方組合放大生產(chǎn)三批樣品,并對樣品質量指標及機械性能進行檢測,各指標檢測結果見表5。

    表5 放大三批樣品質量研究結果

    3.2 本品與上市品進行溶出曲線比較

    考察自制樣品放大三批(批號:221001、221002、221101)及參比制劑苯磺酸氨氯地平片(5 mg,商品名:絡活喜,批號:1205169)在pH值1.2鹽酸介質、pH值4.0醋酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖溶液及水中的溶出,苯磺酸氨氯地平口溶膜自制三批樣品在四種溶出介質中溶出行為均與參比制劑相似(圖1)。

    圖1 自研制劑與市售制劑不同介質中的溶出曲線圖

    4 討論

    通過對苯磺酸氨氯地平口溶膜的處方考察確定了采用羥丙甲纖維素E15和羥丙纖維素SSL聯(lián)合使用,聚乙二醇400作為增塑劑,制得的口溶膜各項指標均符合要求,重現(xiàn)性好,適合放大生產(chǎn)??谇火つぷ鳛橐环N新型制劑,近年來也被許多企業(yè)、研究機構開發(fā),因其服藥方便,無需用水,有的藥物與傳統(tǒng)劑型相比,可避免口服給藥的首過效應,同時膜劑的薄膜化外形攜帶更方便。膜劑的上述優(yōu)點使得其在兒童用藥、老年人用藥、特殊患者用藥及應急類藥物的應用上更具有優(yōu)勢[11]。

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