含硒雜環(huán)的電化學(xué)合成、分析及表征綜合實驗設(shè)計

張震，王世龍，劉珊珊，李文佐，何濤，李家柱

煙臺大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東 煙臺 264005

電化學(xué)合成技術(shù)是一種綠色的化學(xué)合成手段，其通過調(diào)節(jié)電流或電極電勢控制電子轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)化合物的氧化和還原。該過程使用可持續(xù)的電流作為“氧化劑”，避免了一些有毒或有害的化學(xué)氧化劑的使用，具有綠色、經(jīng)濟(jì)、可持續(xù)的優(yōu)勢，該技術(shù)的快速發(fā)展為合成結(jié)構(gòu)多樣且復(fù)雜的有機(jī)分子提供了新的發(fā)展機(jī)遇[1]。目前在本科實踐教學(xué)環(huán)節(jié)，雖然許多高校開設(shè)了電化學(xué)實驗[2-5]，但將其作為合成手段應(yīng)用于化合物制備的案例仍然缺乏[6]。將電化學(xué)合成引入到實踐教學(xué)，可以使學(xué)生打破傳統(tǒng)化學(xué)試劑氧化的反應(yīng)思路，直觀感受電化學(xué)合成的魅力，對于提升學(xué)生的綠色化學(xué)意識，具有重要指導(dǎo)意義[7]。

含硒雜環(huán)是一類重要的有機(jī)化合物，廣泛存在于醫(yī)藥、農(nóng)藥及有機(jī)材料分子中，例如部分含硒雜環(huán)結(jié)構(gòu)可以作為抗菌、抗病毒、抗癌的藥物，在生物及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值[8]。因此，探索快速高效的含硒雜環(huán)合成方法具有重要的研究意義。目前，化學(xué)合成工作者已開發(fā)了多種合成方法，其中電化學(xué)合成策略因具有綠色、經(jīng)濟(jì)、可持續(xù)的優(yōu)勢，擁有更廣闊的應(yīng)用前景。近年來，該研究領(lǐng)域發(fā)展迅速并取得豐碩的研究成果[9]?；凇翱蒲蟹床附虒W(xué)”的育人理念，將這些前沿研究成果轉(zhuǎn)化為大學(xué)實踐教學(xué)內(nèi)容，不僅可以讓學(xué)生了解前沿研究進(jìn)展，拓展知識范圍，還為培養(yǎng)新時代化學(xué)合成領(lǐng)域的應(yīng)用型人才提供實踐支撐[10,11]。

筆者結(jié)合團(tuán)隊的研究方向，將最新的科研成果轉(zhuǎn)化為一個電化學(xué)合成含硒雜環(huán)的創(chuàng)新型綜合實驗[12]，并對反應(yīng)過程進(jìn)行電化學(xué)分析，對產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。據(jù)筆者了解，目前本科的化學(xué)綜合實驗主要以多個單一學(xué)科的基礎(chǔ)實驗累積為主，缺少在一個實驗中運用多學(xué)科知識，系統(tǒng)開展實驗技能訓(xùn)練的實踐案例，這對學(xué)生的創(chuàng)新和實踐能力培養(yǎng)極為不利[13,14]。本實驗融合多學(xué)科知識，涉及有機(jī)合成化學(xué)、電化學(xué)、分析化學(xué)等，可以很好地提升學(xué)生多學(xué)科知識的運用能力。此外，本實驗注重化學(xué)實驗的系統(tǒng)性，通過底物的制備→電化學(xué)合成與分析→化合物的波譜表征→晶體的培養(yǎng)解析等環(huán)節(jié)，使學(xué)生了解前沿的有機(jī)硒化學(xué)合成過程，并對化學(xué)合成操作、過程分析和結(jié)構(gòu)解析等技能進(jìn)行系統(tǒng)性訓(xùn)練，從而更好地培養(yǎng)學(xué)生的化學(xué)綜合能力。

1 實驗?zāi)康?/h2>

(1) 學(xué)習(xí)電化學(xué)合成的基本原理與實驗操作，了解自由基關(guān)環(huán)反應(yīng)過程；

(2) 學(xué)習(xí)有機(jī)硒化合物的熔點測定、核磁和高分辨質(zhì)譜檢測等表征分析方法；

(3) 學(xué)習(xí)單晶培養(yǎng)的基本知識和實驗操作，了解單晶解析的理論知識；

(4) 掌握胺的烴化反應(yīng)原理和實驗操作，掌握柱層析的基本操作；

(5) 了解電化學(xué)合成策略作為綠色合成技術(shù)的優(yōu)勢及應(yīng)用前景，提升綠色化學(xué)意識。

2 實驗原理

有機(jī)硒雜環(huán)化合物是一類重要的化學(xué)分子，在藥物、農(nóng)用化學(xué)品、有機(jī)材料以及催化等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。目前已報道的研究多集中在構(gòu)建五元或六元環(huán)的含硒雜環(huán)結(jié)構(gòu)[15]。本實驗中，采用綠色的電化學(xué)手段，創(chuàng)新性地構(gòu)建有機(jī)硒七元環(huán)結(jié)構(gòu)。具體思路如下：以二烯和苯硒醚為底物，通電后在室溫條件下完成有機(jī)硒七元雜環(huán)的快速合成(圖1)，該反應(yīng)避免了傳統(tǒng)化學(xué)氧化劑的使用，反應(yīng)條件更加綠色、溫和。反應(yīng)調(diào)控方便，通過調(diào)節(jié)電流、電壓可改變氧化能力和反應(yīng)程度，可操作性強(qiáng)，便于教學(xué)實施。

圖1 電化學(xué)合成有機(jī)硒七元雜環(huán)

具體反應(yīng)機(jī)理如下：

在陽極上，二苯基二硒醚被氧化失去電子生成苯硒正離子，苯硒正離子與二烯底物中位阻較小的雙鍵反應(yīng)，生成硒鎓離子。硒鎓離子中間體受到分子內(nèi)另一雙鍵上電子的進(jìn)攻，形成七元環(huán)芐基碳正離子，該中間體在陰極得電子，發(fā)生電解氫的過程，生成氫氣和七元有機(jī)硒化合物，完成電化學(xué)循環(huán)(圖2)。

圖2 推測的電化學(xué)反應(yīng)機(jī)理

3 儀器試劑

3.1 儀器

碳棒電極(120 mm)、鉑片電極(15 mm × 15 mm × 0.2 mm)、20 mL Y型管、圓底燒瓶等常用玻璃儀器、GF254薄層色譜硅膠板、電子分析天平、HSPY-1000-002直流穩(wěn)壓電源、X-6數(shù)顯熔點測定儀、磁力攪拌器、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、SHZ-D (III)循環(huán)水式真空泵、手提式紫外燈、核磁共振儀(德國Bruker 500Mz)、電化學(xué)工作站(上海辰華儀器有限公司，CHI660D)、X射線單晶衍射儀(德國Bruker D8 QUEST ECO)、高分辨質(zhì)譜儀(美國Waters Xevo G2-XS)。

3.2 試劑

2-(1-苯基乙烯基)-對甲苯磺?；桨?S1)、3-溴丙烯、碳酸鉀、乙腈、硝基甲烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四丁基六氟磷酸銨、吡啶、二苯基二硒醚、無水硫酸鈉，上述試劑均購自安徽澤升科技有限公司，分析純。200-300目柱層析硅膠購自煙臺康匯生物科技有限公司。

4 實驗步驟

4.1 二烯底物的制備

取100 mL圓底燒瓶，分別加入中間體S1 (3 mmol，1.05 g)、碳酸鉀(3.6 mmol，495 mg)、乙腈(30 mL)和3-溴丙烯(6 mmol，720 mg)。將反應(yīng)體系在油浴80 °C攪拌2 h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)體系過濾，收集濾液，真空濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫液為V石油醚:VEtOAc= 20 : 1-10 : 1)，得到白色固體產(chǎn)物1 (1.06 g，收率91%，見圖3)。

圖3 二烯底物的合成路線

4.2 電極的選用與處理

在電極選用時，主要考慮以下幾個因素：1) 所選電極不能與電解液或溶劑發(fā)生反應(yīng)；2) 所研究的電化學(xué)反應(yīng)不會因電極自身發(fā)生的反應(yīng)而受到影響；3) 電極表面要光滑、均一，面積可根據(jù)反應(yīng)的摩爾量適當(dāng)改變，對于金屬片電極，反應(yīng)時最好將溶劑浸沒電極。常用的“惰性”固態(tài)電極包括非金屬電極(碳棒、石墨電極、碳玻璃電極等)和金屬電極(鉑、金、銀電極等)，本實驗中選用的是碳棒作為正極和鉑片電極作為負(fù)極，為保證實驗的可重復(fù)性，電極在使用前需要進(jìn)行預(yù)處理，鉑片電極金屬表面需要用拋光粉(Al2O3)打磨，然后用去離子水沖洗表面并放入超聲水浴中清洗3-5 min，若清洗不徹底，可重復(fù)上述操作。

4.3 電化學(xué)合成有機(jī)硒七元雜環(huán)

反應(yīng)方程式如圖4所示，將二烯底物1 (0.5 mmol，195 mg)、二苯基二硒醚(0.35 mmol，110 mg)與四丁基四氟磷酸銨(0.5 mmol，164 mg)加入Y型試管中，用5 mL硝基甲烷溶解，支口上塞上橡膠塞，插入氮氣球，上口插入碳電極和鉑電極，反應(yīng)裝置如圖5所示(一臺電源可以平行串聯(lián)5組實驗)，設(shè)定電流I= 5 mA，室溫下通電3-5 h。采用薄層層析法(TLC)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程(圖6)，反應(yīng)完全后，真空濃縮溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫液為V石油醚:VEtOAc= 10 : 1)，得到白色固體產(chǎn)物2(209 mg，收率76%)。

圖4 電化學(xué)合成條件和方程式

圖5 電化學(xué)反應(yīng)裝置

圖6 TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程

5 結(jié)果與討論

5.1 含硒七元環(huán)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

5.1.1 熔點測定

學(xué)生將自己小組分離的產(chǎn)物進(jìn)行熔點測定，并與文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，檢驗產(chǎn)品的純度，對測定值進(jìn)行記錄和分析。

5.1.2 核磁表征

制備的含硒七元環(huán)化合物將分別進(jìn)行1H NMR、13C NMR和77Se NMR核磁表征,數(shù)據(jù)分析如下：

1H NMR數(shù)據(jù)分析：如圖7所示，1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53 (d,J= 7.8 Hz, 1H)，7.50-7.39(m, 4H)，7.28 (t,J= 7.6 Hz, 1H)，7.26-7.18 (m, 5H)，7.15 (t,J= 7.4 Hz, 2H)，6.91 (d,J= 7.8 Hz, 3H)，6.82 (d,J= 7.3 Hz, 2H)，5.98 (s, 1H)，4.33 (s, 1H)，4.05 (s, 1H)，2.97 (qd,J= 12.1, 6.6 Hz, 2H)，2.71(s, 1H)，2.18 (s, 3H)。其中2.18 (s, 3H)為對甲苯磺?；屑谆奶卣魑灰?，2.71 (s, 1H)為叔碳?xì)涞奶卣魑灰啤?.97 (qd,J= 12.1, 6.6 Hz, 2H)為與氮原子相連亞甲基的特征位移。4.33 (s, 1H)和4.05 (s, 1H)為硒原子相連亞甲基的特征位移；5.98 (s, 1H)為雙鍵氫的特征位移；其余為苯環(huán)氫的位移。

圖7 含硒七元環(huán)的核磁共振氫譜圖

13C NMR數(shù)據(jù)分析：如圖8所示，13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ142.9，141.8，139.7，137.7，133.3，131.2，130.5，129.8，129.3，129.2，128.4，128.1，127.9，127.8，127.4，63.3，38.4，29.9，21.4。其中21.4和29.9分別為對甲苯磺?；屑谆己褪逄嫉奶卣魑灰疲?8.4和63.3為氮原子和硒原子相連碳的特征位移。127.4-142.9為苯環(huán)和雙鍵碳的特征位移，由于原子之間的疊加和屏蔽效應(yīng)導(dǎo)致出峰數(shù)量減少，峰強(qiáng)度低，學(xué)生可以結(jié)合波譜知識和具體結(jié)構(gòu)分析。

圖8 含硒七元環(huán)的核磁共振碳譜圖

77Se NMR數(shù)據(jù)分析：考慮到硒原子有77Se同位素，還將進(jìn)行77Se NMR核磁表征。如圖9所示，77Se NMR數(shù)據(jù)如下：77Se NMR (76 MHz, CDCl3)δ280.1。

圖9 含硒七元環(huán)的核磁共振硒譜圖

5.1.3 高分辨質(zhì)譜表征

含硒七元環(huán)化合物2的高分辨質(zhì)譜圖譜如圖10所示，HRMS (ESI)m/z：[M + H]+理論計算值為546.1001；實際測定值為546.1003，在誤差允許范圍內(nèi)。硒原子有多個同位素峰79Se、77Se、75Se，在質(zhì)譜圖上可以清晰地看到544.1008，542.0958的特征峰，進(jìn)一步表明合成的目標(biāo)化合物中含有硒原子。

圖10 含硒七元環(huán)的高分辨質(zhì)譜圖

5.2 電化學(xué)分析

循環(huán)伏安法采用三電極電池(燒杯型電池)在室溫下進(jìn)行。工作電極是穩(wěn)定的玻璃碳電極，對電極是鉑絲電極。參比電極是浸沒在飽和KCl水溶液中的Ag/AgCl電極，并通過鹽橋與反應(yīng)分離。實驗中，將5 mL含有0.05 mol·L-1nBu4NPF6的MeNO2加入電池中。在0.02 mol·L-1濃度下進(jìn)行二烯底物1、PhSeSePh、二烯底物1和PhSeSePh混合的循環(huán)伏安測定。掃描速率為0.1 V·s-1，范圍為-2.0 - 2.0 V。

如圖11所示，通過與空白對照，二烯底物1在2.0 V (vs. Ag/AgCl)范圍內(nèi)并未出現(xiàn)氧化峰，而PhSeSePh分別在0.085 V (vs. Ag/AgCl)和0.705 V (vs. Ag/AgCl)出現(xiàn)兩個氧化峰，這表明二苯基二硒化物經(jīng)歷了兩次氧化，并在陽極相對于二烯底物優(yōu)先被氧化。因此，可以得出結(jié)論由于兩底物氧化電位的差異保證了電化學(xué)轉(zhuǎn)化順利進(jìn)行。

圖11 循環(huán)伏安

5.3 硒化七元環(huán)產(chǎn)物的單晶培養(yǎng)和X射線單晶衍射

取三支15 mL試管，清洗干凈后，分別加入20 mg產(chǎn)物，并依次用二氯甲烷(8 mL)、乙酸乙酯(8 mL)、丙酮(8 mL)進(jìn)行溶解，如圖12a所示，試管用紙巾密封，橡皮筋纏繞，在紙巾上扎幾個小孔，放置于通風(fēng)櫥，靜置3-5天，待溶劑緩慢揮發(fā)后，觀察單晶析出情況。通過三種溶劑的對比，可以看到溶劑類型和揮發(fā)速度會影響單晶的析出效果。實驗結(jié)果表明，當(dāng)丙酮做溶劑時，單晶析出效果較好，管壁可以清晰看到均勻的片狀晶體(圖12c)，推測主要原因是丙酮的沸點介于二者之間，揮發(fā)速度適中，利于該晶體的析出。將析出較好的單晶進(jìn)行X射線衍射，數(shù)據(jù)解析后，可以觀察到分子中七元環(huán)結(jié)構(gòu)，硒原子與環(huán)的連接方式及各原子的空間分布。

圖12 單晶的培養(yǎng)和解析

6 教學(xué)實施及效果

本實驗主要針對擁有一定知識儲備的高年級學(xué)生開設(shè)。實驗總學(xué)時設(shè)置為16學(xué)時，分兩次完成，一般3-5名學(xué)生為一組。前10個學(xué)時主要進(jìn)行底物和含硒雜環(huán)的制備，單晶的培養(yǎng)；后6個學(xué)時進(jìn)行表征和分析實驗，其中核磁、質(zhì)譜表征及電化學(xué)分析實驗，各小組可以穿插交替進(jìn)行。分析表征實驗結(jié)束后，要求學(xué)生及時跟蹤反饋的實驗數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)由各小組成員自行處理和分析，形成實驗報告。通過該實驗，學(xué)生不僅可以訓(xùn)練常規(guī)有機(jī)合成操作，鞏固胺類化合物烴化反應(yīng)、氧化環(huán)化反應(yīng)、波譜解析等理論知識，還可以學(xué)習(xí)電化學(xué)相關(guān)知識和實驗操作等內(nèi)容。在單晶培養(yǎng)實驗中，除學(xué)習(xí)晶體學(xué)知識外，由于單晶培養(yǎng)充滿了不確定性，學(xué)生期待性強(qiáng)，有助于提升實驗學(xué)習(xí)的積極性。

為了使學(xué)生更深入地學(xué)習(xí)和思考該實驗，可以設(shè)置以下思考題供學(xué)生預(yù)習(xí)和討論：

(1) 部分同學(xué)分離出來的產(chǎn)物，其熔點測定值會比文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)偏低或偏高，試分析造成該現(xiàn)象的原因有哪些？

(2) 結(jié)合波譜分析知識，試解釋產(chǎn)物在13C NMR表征時，為什么芳環(huán)區(qū)峰數(shù)目較少且信號較弱？

(3) 電化學(xué)合成中能否采用恒定電壓的方法進(jìn)行？會對反應(yīng)產(chǎn)生哪些影響？

(4) 在單晶培養(yǎng)過程中，為什么二氯甲烷和乙酸乙酯做溶劑單晶析出效果較差？溶劑的類型和揮發(fā)速度對晶體的生長有哪些影響？

7 結(jié)語

該實驗基于“科研反哺教學(xué)”的育人理念，將最新的科研成果轉(zhuǎn)化為可用于實踐教學(xué)的綜合化學(xué)實驗。通過底物的制備→電化學(xué)合成與分析→化合物的波譜表征→晶體的培養(yǎng)解析等環(huán)節(jié)，對學(xué)生的合成操作、過程分析和結(jié)構(gòu)解析等技能進(jìn)行系統(tǒng)訓(xùn)練，為學(xué)生進(jìn)行化學(xué)科學(xué)研究奠定良好的基礎(chǔ)。實驗內(nèi)容打破傳統(tǒng)外加化學(xué)氧化劑的反應(yīng)思路，采用更加綠色環(huán)保的電化學(xué)合成策略，一方面學(xué)生可以學(xué)習(xí)電化學(xué)知識，訓(xùn)練電化學(xué)實驗操作，另一方面有助于提升學(xué)生的綠色化學(xué)意識，激發(fā)實驗學(xué)習(xí)興趣。實驗中還引入了硒元素，合成的含硒雜環(huán)分子具有潛在的生物活性，可以促使學(xué)生更深入地了解“長壽元素”硒?？傊搶嶒灳哂休^好的前沿性和綜合性，適用于高年級本科生的實踐教學(xué)。