術(shù)前全身炎癥反應(yīng)指數(shù)對(duì)中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌預(yù)后的影響

杜君 段鵬強(qiáng) 張超 姚欣

膀胱癌是全球常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其中90%是尿路上皮癌。在中國(guó)，男性的發(fā)病率約為女性的4 倍[1-2]。吸煙以及長(zhǎng)期接觸化工原料是目前已知的兩大主要危險(xiǎn)因素[3]。根據(jù)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度不同，膀胱癌可以分為非肌層浸潤(rùn)性（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）兩類，約2/3 的患者在初診時(shí)為NMIBC。這兩種類型的膀胱癌在病因、臨床表現(xiàn)、治療方法等方面均存在差異。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（transurethral resection of bladder cancer，TURBT）是NMIBC 患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。然而，術(shù)后患者的5 年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%～70%，甚至有10%～30% 的患者進(jìn)展為惡性程度更高的MIBC，其局部區(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更大。此時(shí)，患者往往需要接受根治性膀胱切除術(shù)[4]。早期識(shí)別膀胱癌的不同類型并及時(shí)干預(yù)，對(duì)膀胱癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量意義重大。

歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）評(píng)分系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)表和歐洲泌尿?qū)W協(xié)會(huì)（EAU）是目前NMIBC 中使用廣泛的預(yù)測(cè)模型，通過腫瘤數(shù)量、大小、分級(jí)、分期、既往復(fù)發(fā)率及是否伴有原位癌，評(píng)估術(shù)后患者的復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[2]，但這主要依賴于術(shù)后的病理檢驗(yàn)。由于腫瘤的數(shù)目、大小、位置、局部黏膜水腫以及操作技術(shù)等原因，電切術(shù)后往往會(huì)存在腫瘤殘余或病理分期被低估的情況，從而使得一部分MIBC 的患者不能得到及時(shí)正確的治療。近年多項(xiàng)研究指出，術(shù)前患者的外周血炎癥細(xì)胞比值與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移存在聯(lián)系[5-7]。Hu 等[8]研究首次提出全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammatory response index，SIRI），是以中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為基礎(chǔ)的復(fù)合型炎癥標(biāo)志物，其已被證明與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)[9-10]。

本研究回顧性分析中高危NMIBC 患者的臨床資料，并通過進(jìn)一步比較NMIBC 和MIBC 患者間SIRI值的差異探索SIRI 與患者預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013 年1 月至2015 年7 月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院625 例膀胱癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者行TURBT，且術(shù)后病理確診為NMIBC；2）EAU 評(píng)估患者危險(xiǎn)度為中高危：低危即原發(fā)、單發(fā)、TaG1（惡性程度低的乳頭狀尿路上皮腫瘤，PUNLMP），直徑≤3 cm，無原位癌；中危即所有未在兩個(gè)相鄰類別（低危和高危之間）中定義的腫瘤；高危即以下任何一項(xiàng)：T1 腫瘤，G3（高級(jí)別）腫瘤，原位癌，同時(shí)滿足多發(fā)、復(fù)發(fā)和直徑＞3 cm 的TaG1G2/LG 腫瘤；3）根據(jù)指南治療標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后行膀胱灌注化療，化療藥物為表柔比星，灌注時(shí)間為1 年；4）術(shù)前1 周內(nèi)行血常規(guī)、生化檢查且實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完整；5）病歷資料詳細(xì)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床資料不完整；2）合并其他部位的腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；3）伴有冠心病、高血壓、嚴(yán)重貧血、腦梗等疾病且無法耐受手術(shù)；4）術(shù)后病理證實(shí)為非NMIBC；5）既往患有血液系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病或存在近期感染。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入103 例NMIBC 患者。其中男性80 例，女性23 例；平均年齡為（59.71±11.34）歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

1.2.1 資料搜集 搜集患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、TNM 分期、病理分級(jí)、腫瘤數(shù)目、直徑大小、是否初發(fā)以及血細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算SIRI 值（SIRI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）。

1.2.2 治療方法 患者入院后完善相關(guān)化驗(yàn)及檢查，排除手術(shù)禁忌證，按照標(biāo)準(zhǔn)化要求進(jìn)行TURBT。在術(shù)后 24 h 內(nèi)行表柔比星膀胱灌注（表柔比星50 mg 溶于50 mL 生理鹽水中，灌注維持30 min）；術(shù)后每周行膀胱灌注治療，藥物及劑量與術(shù)后即刻灌注藥物相同，灌注時(shí)間延長(zhǎng)為1 h，每周1 次，共8 次，此后更改為每月1 次，灌至1 年。患者治療期間每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，每3 個(gè)月復(fù)查膀胱鏡及B 超，之后每半年復(fù)查1 次。

1.2.3 隨訪 以電話隨訪為主，同時(shí)結(jié)合門診復(fù)查記錄。無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）定義為初診術(shù)后病理結(jié)果診斷為膀胱尿路上皮癌至首次復(fù)發(fā)，進(jìn)展或死亡的時(shí)間。無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）定義為初診術(shù)后至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。腫瘤進(jìn)展定義為T 分期從Ta 或T1 增加T2（侵犯肌層）及以上的MIBC。根據(jù)患者的生存情況判斷RFS 和PFS。隨訪截至2023 年5 月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量數(shù)據(jù)采用（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類數(shù)據(jù)用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切檢驗(yàn)。根據(jù)比較結(jié)果，判斷SIRI 值在組間是否具有差異，進(jìn)而繪制出SIRI 的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計(jì)算約登指數(shù)（Youden index）最大值求出SIRI 的最優(yōu)截?cái)嘀?，并?jù)此對(duì)患者進(jìn)行分組。通過Kaplan-Meier 法繪制生存分析曲線，Log-rank 法進(jìn)行組間比較。將患者的年齡按照＜60 歲和≥60 歲分為兩組納入Cox 回歸分析中。通過Cox 單因素及多因素分析確定影響NMIBC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（各變量滿足等比例風(fēng)險(xiǎn)假定）。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

本研究共納入103 例NMIBC。根據(jù)患者術(shù)后有無復(fù)發(fā)或進(jìn)展分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組以及進(jìn)展組和未進(jìn)展組，對(duì)比兩組間的臨床病理特征（表1）。復(fù)發(fā)組患者的年齡為（57.88±12.15）歲，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)分別為（3.70±1.34）、（2.15±0.64）、（0.43±0.11）、（225.11±65.29）×109/L，所得SIRI值為0.80±0.41；未復(fù)發(fā)組患者的年齡為（63.11±8.86）歲，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)分別為（3.60±1.38）、（2.08±0.60）、（0.37±0.12）、（232.58±51.52）×109/L，所得SIRI 值為0.71±0.48。對(duì)于復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，患者的年齡（P=0.025）、性別（P=0.045）、分期（P＜0.001）、分級(jí)（P＜0.001）、是否初發(fā)（P＜0.001）及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.034）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)展組患者的年齡為（65.00±11.71）歲，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)分別為（4.07±1.49）、（2.11±0.62）、（0.44±0.12）、（223.57±62.14）×109/L，所得SIRI 值為0.92±0.47；未進(jìn)展組患者的年齡為（58.35±9.95）歲，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)分別為（3.52±1.31）、（2.10±0.61）、（0.38±0.12）、（231.61±55.27）×109/L，所得SIRI 值為0.70±0.45。對(duì)于進(jìn)展組和未進(jìn)展組，患者的年齡（P=0.016）、性別（P=0.030）、腫瘤數(shù)目（P=0.008）、分期（P＜0.001）、分級(jí)（P＜0.001）、是否初發(fā)（P=0.002）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.042）以及SIRI（P=0.044）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余基線數(shù)據(jù)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 SIRI 與RFS 的關(guān)系

復(fù)發(fā)組患者的SIRI 值為0.80±0.41，未復(fù)發(fā)組患者的SIRI 值為0.71±0.48，通過對(duì)比兩組間的SIRI 值發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.393），SIRI 與RFS 無顯著相關(guān)性。

2.3 SIRI 最佳截?cái)嘀档拇_定

進(jìn)展組患者的SIRI 值為0.92±0.47，未進(jìn)展組患者的SIRI 值為0.70±0.45，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。利用ROC 曲線確定SIRI 鑒定患者術(shù)后是否出現(xiàn)進(jìn)展的最佳臨界值（圖1），曲線下面積為0.659。由計(jì)算可得，當(dāng)約登指數(shù)達(dá)到最大（0.326）時(shí)，所對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)嘀禐?.725（敏感度為0.667，特異性為0.659）。將SIRI＜0.725 的患者納入低SIRI 組（61 例），SIRI≥0.725 的患者納入高SIRI 組（42 例）。

2.4 SIRI 與PFS 的關(guān)系

繪制PFS 的生存曲線，見圖2。低SIRI 組和高SIRI 組間的PFS 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），低SIRI 組患者的生存情況好于高SIRI 組。

2.5 影響PFS 的Cox 風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，年齡、腫瘤數(shù)目、分期、分級(jí)、是否初發(fā)及SIRI ≥0.725 是影響NMIBC 患者術(shù)后PFS 的危險(xiǎn)因素。將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入Cox 多因素回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤數(shù)目、是否初發(fā)及SIRI≥0.725 是NMIBC 患者TURBT術(shù)后PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素（表2）。

表1 基線數(shù)據(jù)對(duì)比

圖1 SIRI 的ROC 曲線

圖2 低SIRI 組和高SIRI 組生存曲線

表2 影響PFS 的單因素及多因素Cox 回歸

3 討論

歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南推薦將患者分為低、中、高危三個(gè)危險(xiǎn)分組。對(duì)低危患者而言，行術(shù)后單次即刻膀胱灌注，而對(duì)中危和高危患者，分別推薦行術(shù)后輔助膀胱灌注化療或卡介苗免疫治療。本研究回顧性分析103 例中高危NMIBC 患者的臨床病理資料，通過將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組以及進(jìn)展組和未進(jìn)展組，發(fā)現(xiàn)炎性指標(biāo)SIRI 在后者中存在顯著性差異。繪制ROC 曲線并制作PFS 的生存分析曲線，進(jìn)一步證明SIRI≥0.725 的患者預(yù)后好于SIRI＜0.725 的患者，兩者具有顯著性差異（P=0.005）。多因素Cox 回歸分析中，SIRI 是影響患者進(jìn)展預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1863 年德國(guó)Vichow 在癌組織中發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)的白細(xì)胞，并提出炎癥反應(yīng)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的理論[11]。中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的主要成分之一。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)生過程中，中性粒細(xì)胞往往增多。一方面能夠釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤的血管生成，產(chǎn)生彈性蛋白酶破壞并重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；另一方面可以抑制淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性[12]。此外，中性粒細(xì)胞還可以產(chǎn)生活性氧簇[13]促使癌前上皮細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。淋巴細(xì)胞是人體主要的免疫細(xì)胞，分為B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞，前者主要參與體液免疫，后者在細(xì)胞免疫尤其是殺瘤細(xì)胞方面發(fā)揮作用。隨著腫瘤微環(huán)境中各種炎性分子的相互作用，以及晚期癌癥患者長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)不良及血供匱乏，血液中的淋巴細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞的減少與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[14]。血小板在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要作用，同中性粒細(xì)胞一樣，其能夠釋放促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤血管的生成[15]，此外，血小板可以吸附于癌細(xì)胞，降低癌細(xì)胞的免疫特異性，逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和免疫清除，增強(qiáng)腫瘤的黏附及侵襲能力[16]。

血常規(guī)及生化指標(biāo)是患者入院時(shí)常規(guī)進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，結(jié)果相對(duì)客觀。田鑫等[17]的研究指出，術(shù)前高SIRI 值是影響老年NMIBC 患者總生存（P=0.023）和PFS（P=0.008）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SIRI 值較高的患者，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更高，導(dǎo)管留置時(shí)間及住院時(shí)間也更長(zhǎng)。Ye 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在接受卡介苗膀胱灌注化療的NMIBC患者中，高SIRI（P=0.001）、高M(jìn)LR（P=0.015）和高腫瘤病理T 分期（P=0.015）與卡介苗治療無反應(yīng)顯著相關(guān)。低SIRI 組和高SIRI 組之間的RFS和PFS 生存分析均存在顯著性差異（P＜0.001）。

本研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)SIRI 在復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者中存在差異。復(fù)發(fā)組的SIRI（0.80±0.41）高于未復(fù)發(fā)組（0.71±0.48），但兩者之間無顯著性差異。本研究認(rèn)為NMIBC 相較于MIBC，癌細(xì)胞浸潤(rùn)的深度較表淺，對(duì)血液學(xué)指標(biāo)及全身營(yíng)養(yǎng)狀況的影響可能較小，兩組間是否存在顯著差異還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。

本研究存在局限性：1）單中心回顧性研究，納入病例較少且可能存在偏移，仍需多中心前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。2）本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組，進(jìn)展組和非進(jìn)展組之間的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)存在差異，與其有關(guān)的炎性指標(biāo)如淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值以及系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)等，沒有同時(shí)進(jìn)行評(píng)估。3）患者均為中高危的NMIBC，未分析低?；颊呒靶g(shù)后并未灌注表柔比星患者的炎性指標(biāo)意義。綜上所述，SIRI 是影響中高危NMIBC 患者進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高SIRI 值提示患者預(yù)后不良，發(fā)生肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的概率更高，可以考慮將SIRI 納入患者預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。