體脂率作為預(yù)測胃癌手術(shù)后并發(fā)癥和生存率新指標的研究探討*

趙海遠 劉剛 李陽 劉奔 楊萬超 趙軍

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在東亞國家和地區(qū)尤為高發(fā)，在中國的發(fā)病率位居惡性腫瘤的第2 位，手術(shù)是主要的治療方式[1]。近年來，肥胖問題已成為全球公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點，內(nèi)臟脂肪的積聚可能影響手術(shù)視野，增加手術(shù)時間和術(shù)中出血量，提高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并影響手術(shù)后生存期。傳統(tǒng)的肥胖評估指標體質(zhì)指數(shù)無法準確反映體內(nèi)脂肪積聚和分布情況。因此，基于影像學的評估方法，內(nèi)臟脂肪面積在胃癌、肝癌、食管癌等多種腫瘤的預(yù)后評估中被證實為有效[2]。然而，內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）的測量需要使用昂貴的螺旋CT 掃描設(shè)備和相關(guān)軟件，并且存在主觀誤差和測量的變異性，不適用于大規(guī)模的人群流行病學調(diào)查[3]。相比之下，通過生物電阻抗法（bioelectrical impedance analysis，BIA）測量體脂率（body fat ratio，BFR）操作簡單、成本低廉，無輻射危害，適合大規(guī)模應(yīng)用[4]。因此，本研究旨在驗證和探討B(tài)FR 是否能夠準確有效地評估肥胖，是否可以作為胃癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風險因子以及其是否對遠期生存期產(chǎn)生影響，并有助于改善遠期生存。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

前瞻性選取2017 年6 月至2019 年7 月期間在皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院確診為胃癌并計劃手術(shù)的患者進行調(diào)查。納入標準：1）經(jīng)過影像和病理檢查確診為胃癌且無遠處轉(zhuǎn)移；2）無明顯手術(shù)禁忌證，適合接受胃癌根治術(shù)；3）未接受新輔助放化療；4）臨床資料完整且能提供術(shù)后遠期門診和電話隨訪資料。排除標準：1）經(jīng)影像和病理檢查證實非胃癌或有遠處轉(zhuǎn)移；2）一般狀況差以至無法接受手術(shù)治療或未接受胃癌根治術(shù)；3）未進行腹部CT 檢查；4）在術(shù)前與主管醫(yī)師商討接受新輔助放化療；5）BFR、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、內(nèi)臟脂肪密度（visceral fat density，VFD）和VFA 值不完整的病例。根據(jù)上述標準，共納入402 例患者進行分析，其中男性303 例，女性97 例，年齡38～81 歲，平均年齡（64.25±10.26）歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過［編號：（2022）倫審研第（20）號］，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.2 測量方法 收集患者的BFR、BMI、VFD、VFA值以及臨床病理資料、術(shù)后并發(fā)癥情況、手術(shù)相關(guān)指標、術(shù)后恢復(fù)情況和遠期生存狀況。身高和體質(zhì)量采用SECA213 型身高尺和TANITA BC601 型人體成分測量儀，計算BMI（kg/m2）。BFR 值測量采用TANITA BC601 型人體成分測量儀（BIA 法）[5]。VFD 測量方法：取出術(shù)后病理標本，在大網(wǎng)膜上隨機取3 處5 cm2大小網(wǎng)膜組織，進行體積和重量測量，體積放置容量杯中測量，VFD 值=重量（g）/體積（cm2），最后取平均值作為最終VFD 值。VFA 測量通過腹部螺旋CT 掃描，采用Slice-O-Matic 軟件提取第三腰椎層面的腹部CT 圖片，根據(jù)CT 值（Hounsfield unit，HU）區(qū)分脂肪和肌肉組織，得到內(nèi)臟脂肪面積。

1.2.3 術(shù)前準備和手術(shù)方式 所有患者完成術(shù)前檢查，圍手術(shù)期前評估和對癥處理。采用傳統(tǒng)的腹腔鏡手術(shù)，全麻下取平臥分腿位。置入鏡頭行腹腔探查，確定腫瘤位置、胃周情況和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)開腹手術(shù)組經(jīng)上腹部切口操作，淋巴結(jié)清掃和消化道重建參考相應(yīng)技術(shù)指南[6]。

1.2.4 術(shù)后并發(fā)癥和隨訪 術(shù)后并發(fā)癥觀察包括切口脂肪液化、術(shù)后出血、吻合口瘺、吻合口出血、胰瘺、胃排空延遲、乳糜漏、呼吸道感染、泌尿系感染和血栓形成。生存狀況以手術(shù)為起始點，每3 個月常規(guī)電話隨訪，隨訪截至2022 年6 月。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用R 4.2.1 軟件及Bioconductor 包分別進行Spearman 相關(guān)性分析其相關(guān)性，診斷性ROC 曲線分析，Kaplan-Meier 生存分析和單因素多因素Logistic分析并構(gòu)建診斷Nomogram 圖，對分析結(jié)果分別進行可視化。采用SPSS 23.0、Excel 2019 和GraphPad Prism 9.3 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比統(tǒng)計，組間比采用成組χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。計量資料行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；不滿足正態(tài)分布，兩組采用Wilcoxon 法進行比較。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 評估內(nèi)臟脂肪指標間的Spearman 相關(guān)分析

結(jié)果表明，BFR 與BMI 以及VFA 呈正相關(guān)（R=0.731、R=0.784），差異具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）。BFR 與VFD 之間存在顯著的負相關(guān)（R=-0.814，P＜0.001）。BFR、BMI、VFD 和VFA 之間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

與BFR-Low 組相比，BFR-High 組的術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率顯著增加。切口脂肪液化、術(shù)后出血、吻合口瘺和乳糜漏在兩組之間具有顯著性差異（P＜0.05）。然而，兩組之間的Clavien-Dindo 分級差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明BFR-High 組和BFR-Low 組在術(shù)后并發(fā)癥的嚴重程度上相似（表1）。

2.3 評估內(nèi)臟脂肪指標診斷患者并發(fā)癥風險的準確率

針對預(yù)測胃癌術(shù)后并發(fā)癥的指標，分別以BFR、BMI、VFD 和VFA 繪制診斷ROC 曲線。結(jié)果顯示，各項指標在預(yù)測胃癌術(shù)后并發(fā)癥方面均具有一定的價值。相應(yīng)的ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.822、0.758、0.760 和0.766，均＞0.7（圖2）。根據(jù)ROC 曲線的分析，確定BFR、BMI、VFD 和VFA預(yù)測胃癌術(shù)后并發(fā)癥的cut-off 值分別為28.950、25.120、0.695 和111.150（表2）。

圖1 BFR、BMI、VFD 和VFA 指標之間的相關(guān)分析

表1 術(shù)后并發(fā)癥

2.4 不同BFR 分組臨床基礎(chǔ)資料和病理結(jié)果的比較

全部患者根據(jù)BFR 的cut-off 值28.95 將患者分為BFR-Low 組（280 例）和BFR-High 組（122 例）。在性別和合并疾?。òǚ尾考膊?、高血壓、糖尿病、其他和多發(fā)合并疾?。┑谋容^中，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在合并疾病的具體分類中，心血管疾病的兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者在術(shù)中和術(shù)后情況方面比較，結(jié)果顯示BFR-High 組的手術(shù)時間較長［（217.88±61.65）minvs.（194.27±66.27）min］、術(shù)中出血量較多［（207.53±63.19）mLvs.（192.93±61.42 mL）］、住院時間較長［10.2（9.5～10.9）dvs.8.85（8.1～9.6）d］、住院費用較高［（4.98±0.36）萬元vs.（3.92±0.81）萬元］、肛門首次排氣時間［（3.37±0.92）dvs.（2.6±0.81）d］和首次進食流質(zhì)時間［（3.32±0.68）dvs.（3.13±0.62）d］較晚，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。然而，ASA 分級（1 級58.2%、2 級40.2%、3 級1.6%vs.1 級67.5%、2 級32.1%、3級0.4%）、首次排便時間［（9.41±3.43）dvs.（9.25±3.41）d］和拔除導(dǎo)尿管時間［（1.67±0.99）dvs.（1.57±0.78）d］的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在術(shù)后病理結(jié)果方面，BFR-High 組的淋巴結(jié)清掃數(shù)目明顯較少［（25.64±5.46）枚vs.（28.0±6.08）枚］，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而在T 分期、N 分期、分化程度、神經(jīng)侵犯、脈管癌栓陽性淋巴結(jié)枚數(shù)和腫瘤最大直徑［5（3.25～6）cmvs.5（3～6）cm］的比較中，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

另外，說者為了講解清楚來龍去脈，往往不得不把重要的信息，如重要的事實、迂回的說理、得出的結(jié)論，放在后面。

2.5 診斷胃癌術(shù)后并發(fā)癥多種診斷預(yù)測模型建立

通過Lasso 回歸篩選5 個非零系數(shù)的變量（BFR、BMI、VFR、VFD、淋巴結(jié)清掃數(shù)）進行建模（圖3A，3B，表4）。Nomogram 圖展示了各個預(yù)測因素對并發(fā)癥風險事件的影響，并以可視化方式將其轉(zhuǎn)化為患者預(yù)后概率，C-index 指數(shù)為0.837（95%CI：0.790～0.883），提示模型的區(qū)分度較高（圖3C）。診斷Calibration 校準曲線圖貼近對角線表明此次預(yù)測模型的擬合優(yōu)度較好，風險評分ROC 曲線中的AUC 為0.837（0.790～0.883），表明該列線圖預(yù)測結(jié)局上診斷效果越好，DCA 曲線中風險評分曲線在概率閾值區(qū)間內(nèi)高于參考線的說明Nomogram 圖的準確性較高（圖3D～3F）。進而對這5 個變量進行單因素多因素Logistic 分析，結(jié)果顯示BFR 被確定為并發(fā)癥發(fā)生的獨立風險因素（P＜0.05），見表5。

圖2 術(shù)后并發(fā)癥診斷ROC 曲線

表2 診斷Roc 曲線的AUC 和cut-off 值

表3 兩組臨床數(shù)據(jù)

表3 兩組臨床數(shù)據(jù) （續(xù)表3）

圖3 Nomogram 模型及Lasso 回歸分析預(yù)測胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥風險因素

表4 診斷Lasso 系數(shù)篩選表

表5 胃癌術(shù)后并發(fā)癥單因素多因素Logistic 分析

2.6 術(shù)后生存情況

BFR-High 組與BFR-Low 組患者3 年生存率分別為53.1%和41.6%，而其中位生存時間分別為43.3個月和26.7 個月。結(jié)果顯示，BFR-High 組的總體生存率高于BFR-Low 組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 BFR-High 組與BFR-Low 組生存曲線

3 討論

胃癌發(fā)病率在全球居高不下，與肥胖和代謝疾病密切相關(guān)，高BMI 和VFA 與胃癌風險增加相關(guān)[7]。盡管治療手段不斷改進，但術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等問題仍然嚴重影響患者的生存和預(yù)后，尤其是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，會導(dǎo)致后續(xù)治療無法順利進行，從而不可避免地影響患者的生存預(yù)后[8]。因此，研究如何改善胃癌患者的手術(shù)效果和預(yù)后成為當前研究的重要方向。

VFA 和BMI 是備受關(guān)注的兩種脂肪分布指標，與胃癌的發(fā)病和預(yù)后密切相關(guān)[9-10]。但這兩種指標各自存在問題：1）VFA 利用X 射線作為放射源，通過測量X 射線在身體不同組織中的衰減程度來區(qū)分脂肪、非脂肪和骨礦物質(zhì)量[11]。由于放射性較大、設(shè)備昂貴以及需要配備相應(yīng)的軟件系統(tǒng)并且需要主觀判斷來獲取結(jié)果，VFA 存在安全性、性價比和誤差等多方面的問題。2）BMI 無法區(qū)分脂肪和肌肉質(zhì)量，可能會將肌肉質(zhì)量較大的人群誤判為肥胖。因此，其不能準確反映患者體質(zhì)和對胃癌治療的具體影響。

有研究指出，與BMI 相比，BFR 更準確地反映個體的實際肥胖程度[12]。其可以更敏感地反映脂肪組織分布和異常比例，并與代謝性疾病相關(guān)和更敏感的反映腹腔內(nèi)環(huán)境的變化[13]。然而，關(guān)于BFR 在術(shù)前評估體質(zhì)量和對胃癌手術(shù)的影響方面的研究鮮見報道。本研究提出VFD 的概念，通過病理學驗證BFR 的準確性。發(fā)現(xiàn)在肥胖患者中，一些脂肪顆粒較大且脆弱，這樣的情況使得手術(shù)操作更容易出血和錯誤進入不適當?shù)慕馄蕦哟?，從而增加并發(fā)癥的發(fā)生風險。因此，本研究重點針對BFR 與VFA、BMI 和VFD 指標之間的相關(guān)性進行深入研究和驗證，并探究BFR 值與胃癌術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后之間的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，BFR 與VFA 和BMI 呈密切正相關(guān)，但與VFD 呈顯著負相關(guān)。這些指標能準確反映患者的肥胖程度并預(yù)測胃癌術(shù)后并發(fā)癥。然而，這些指標的最佳診斷界點不同，因此需要在特定肥胖程度下進一步研究選擇何種指標來預(yù)測并發(fā)癥。同時，為減少統(tǒng)計學誤差，應(yīng)使用獲得的最佳切點值來劃分BFRHigh 組和BFR-Low 組，而不是僅依賴于BFR 的標準值或中位數(shù)。本研究結(jié)果顯示，相較于BMI、VFA 和VFD，BFR 在預(yù)測胃癌術(shù)后并發(fā)癥方面更準確。多因素Logistic 分析表明，BFR 是獨立的并發(fā)癥風險因子。

根據(jù)列線圖的結(jié)果，Nomogram 圖可將各預(yù)測因素對并發(fā)癥風險事件的影響以可視化形式呈現(xiàn)，并轉(zhuǎn)化為患者預(yù)后概率。通過觀察列線圖，可以看到BFR值在圖表上具有相對較高的刻度，這表明在診斷并發(fā)癥發(fā)生風險方面，BFR 起到一定的作用。此外，結(jié)果還顯示該模型具有一定的準確性和可靠性，其相應(yīng)的C-index 值為0.837（95%CI：0.790～0.884）。在Lasso回歸模型的系數(shù)非零的變量中，確定了5 個變量，即BFR、BMI、VFR、VFD 和淋巴結(jié)清掃數(shù)，提示這些變量在預(yù)測胃癌術(shù)后并發(fā)癥方面具有顯著的影響，表明該模型在預(yù)測并發(fā)癥風險方面具有一定的應(yīng)用潛力和臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，與BFR 較低組的患者相比，BFR 較高組的患者在胃癌根治術(shù)中需要更長的手術(shù)時間，術(shù)中失血量更多，并且術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率也更高?？赡芤驗閮?nèi)臟脂肪過多導(dǎo)致腹腔狹窄，增加手術(shù)解剖的難度，延長胃癌根治術(shù)的時間，增加失血和并發(fā)癥的風險。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。在胃癌根治術(shù)中，淋巴結(jié)清掃情況對手術(shù)治療和后續(xù)療效至關(guān)重要，也是評估胃癌手術(shù)的關(guān)鍵指標。BFR 較高可能會減少淋巴結(jié)清掃數(shù)量。然而，相關(guān)研究表明BMI 并非影響術(shù)中淋巴結(jié)清掃的原因[9]。但是，BFR 較高的患者可能會增加術(shù)中淋巴結(jié)清掃的難度，從而降低清掃效果，進而影響胃癌手術(shù)的療效。綜上所述，BFR 對胃癌手術(shù)效果具有重要影響，BFR較高可能增加手術(shù)難度和術(shù)中并發(fā)癥的風險。此外，BFR 較高的患者可能會影響胃周淋巴結(jié)清掃效果，進而影響胃癌手術(shù)療效。因此，對于肥胖患者，尤其是BFR 較高的患者，需要在胃癌手術(shù)中加強操作技巧，以提高手術(shù)效果。

VFA 在降低胃癌患者手術(shù)并發(fā)癥風險、改善生存質(zhì)量和生存率方面至關(guān)重要[14]。本研究中發(fā)現(xiàn)，BFR-High 組同樣增加了胃癌患者手術(shù)并發(fā)癥的風險，對術(shù)后康復(fù)產(chǎn)生了不利影響。這一組的患者表現(xiàn)出住院時間延長、手術(shù)時間增加、術(shù)中出血量增多、肛門通氣時間延長、飲食恢復(fù)時間延遲、住院費用增加，以及淋巴結(jié)清掃數(shù)量減少，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。為降低這些并發(fā)癥風險，特別是針對合并代謝綜合征的胃癌患者，應(yīng)在術(shù)前采取措施來減少BFR。Matsui 等[10]指出，內(nèi)臟脂肪會增加體循環(huán)中促炎細胞因子的釋放，影響胃腸道功能的恢復(fù)。此外，內(nèi)臟脂肪與胰島素抵抗和脂肪細胞因子相關(guān)炎癥有關(guān)，高內(nèi)臟脂肪水平會增加患者對手術(shù)應(yīng)激的反應(yīng)。未來的研究將進一步探討B(tài)FR 與術(shù)后炎癥指標之間的關(guān)聯(lián)，以驗證其在胃癌手術(shù)中的價值。

BFR-Low 組可能導(dǎo)致胃癌患者不良預(yù)后，因此在考慮降低VFA 的干預(yù)措施時需要謹慎。這可能與BFR 反映患者的營養(yǎng)狀況有關(guān)，良好的營養(yǎng)狀況有助于對抗不良風險，促進長期生存，因此營養(yǎng)不良患者的預(yù)后較差。內(nèi)臟脂肪可能通過影響脂肪細胞因子來調(diào)控腫瘤細胞的生長、黏附和侵襲等行為，其中低脂聯(lián)素水平與惡性腫瘤的發(fā)生和不良預(yù)后相關(guān)，脂聯(lián)素在抑制腫瘤細胞增殖和促進凋亡方面發(fā)揮抗癌作用[15]。然而，關(guān)于BFR 高患者是否僅通過術(shù)后并發(fā)癥對患者預(yù)后產(chǎn)生影響，目前尚有爭議，這也是本研究的局限性。此外，局限性還表現(xiàn)在以下方面：1）本研究是單中心且樣本量較小，需要進行多中心、大樣本的研究。2）目前關(guān)于BFR 與腫瘤的關(guān)系主要停留在臨床研究層面，尚未深入探討其機制，特別是與體內(nèi)反映肥胖的相關(guān)指標（如血脂、血清瘦素、脂聯(lián)素及其受體）之間的聯(lián)系，仍需在此方面深入探討。

通過準確評估BFR、VFA、VFD 和BMI 等指標，可以明確胃癌患者的肥胖程度和脂肪分布情況。在此基礎(chǔ)上，選擇合適的手術(shù)方案和術(shù)后管理策略，為制定個性化的治療策略和提高患者的生存質(zhì)量提供新的思路和可靠的證據(jù)。

本文無影響其科學性與可信度的經(jīng)濟利益沖突。