基于KEYNOTE-059/061/062 研究評(píng)估帕博利珠單抗治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的胃癌或胃食管結(jié)合部癌的療效

李健 翻譯 沈琳 審校

微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）表型是一種對(duì)免疫治療高度敏感的特殊腫瘤亞型。這類腫瘤往往腫瘤突變負(fù)荷較高，且程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)水平較高，因而對(duì)抗程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）治療的反應(yīng)較好。有5%～20% 的胃癌屬于MSI-H，因此需要進(jìn)一步了解抗PD-1 治療在該亞組患者跨線治療中的療效。在2 期KEYNOTE-059 研究（單臂，三線及以上治療）、3 期KEYNOTE-061 隨機(jī)臨床研究（雙臂，二線治療）和3 期KEYNOTE-062（三臂，一線治療）研究中，抗PD-1 單克隆抗體帕博利珠單抗對(duì)晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者均表現(xiàn)出持久抗腫瘤免疫活性。本研究納入上述三項(xiàng)研究中的MSI-H 晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，通過事后分析評(píng)估帕博利珠單抗對(duì)于此類患者的抗腫瘤活性。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和患者篩選及治療

此事后分析納入2 期KEYNOTE-059 研究（2015年3 月2 日至2016 年3 月26 日，16 個(gè)國(guó)家共52 個(gè)中心）、3 期KEYNOTE-061 研究（2015 年6 月4 日至2016 年7 月26 日，30 個(gè)國(guó)家共148 個(gè)中心）及3期KEYNOTE-062 研究中（2015 年9 月18 日至2017年5 月26 日，29 個(gè)國(guó)家共200 個(gè)中心）的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者。其中，KEYNOTE-059 研究納入的259 例患者中，有174 例患者的腫瘤可評(píng)估MSI-H狀態(tài)。KEYNOTE-061 研究納入的592 例患者中，有514 例患者的腫瘤可評(píng)估MSI-H狀態(tài)。KEYNOTE-062 研究納入的763 例患者中，有682 例患者的腫瘤可評(píng)估MSI-H 狀態(tài)。KEYNOTE-059 研究（三線及以上治療）中的患者接受帕博利珠單抗單藥治療（每3 周200 mg，最多2 年）；KEYNOTE-061 研究（二線治療）中的患者接受帕博利珠單抗單藥治療或單純化療（紫杉醇）；KEYNOTE-062 研究（一線治療）中的患者接受帕博利珠單抗單藥治療、帕博利珠單抗聯(lián)合化療（順鉑+5-氟尿嘧啶/卡培他濱）或單純化療。

1.2 生物標(biāo)志物分析

MSI-H 狀態(tài)由研究中心采用MSI 分析系統(tǒng)（1.2版本，購(gòu)自美國(guó)Promega 公司）通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)確定。腫瘤緩解情況由盲態(tài)獨(dú)立中心根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版本評(píng)估。

2 結(jié)果

KEYNOTE-059 研究有7 例（4.0%），KEYNOTE-061 研究有27 例（5.3%），KEYNOTE-062 研究有50例（7.3%）患者可評(píng)估為MSI-H 晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌（表1）。至研究數(shù)據(jù)截止時(shí)，KEYNOTE-059研究的患者中位隨訪時(shí)間為5.6（0.5～37.6）個(gè)月，KEYNOTE-061 研究為7.9（0.2～27.7）個(gè)月，KEYNOTE-062 研究為11.3（0.2～41.2）個(gè)月。

對(duì)于MSI-H 腫瘤患者，KEYNOTE-059［95%CI：1.1 個(gè)月至未達(dá)到（not reached，NR）］和KEYNOTE-061 研究（95%CI：5.6 個(gè)月至NR）中帕博利珠單抗單藥組的中位總生存期（overall survival，OS）為NR，即研究數(shù)據(jù)截止時(shí)仍有＞50%的患者生存；KEYNOTE-061 研究中單純化療組患者的中位OS 為8.1 個(gè)月（95%CI：2.0～16.7 個(gè)月）。在KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠單抗單藥組（95%CI：10.7 個(gè)月至NR）和帕博利珠單抗聯(lián)合化療組（95%CI：3.6 個(gè)月至NR）的中位OS 均為NR，單純化療患者的中位OS 為8.5 個(gè)月（95%CI：5.3～20.8 個(gè)月），見表2。

表1 MSI-H 晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的基線特征

對(duì)于MSI-H 腫瘤患者，KEYNOTE-059 研究和KEYNOTE-061 研究中帕博利珠單抗單藥組患者的12 個(gè)月OS 率估計(jì)值分別為71%（95%CI：NA）和73%（95%CI：44%～89%），KEYNOTE-061 研究中單純化療患者為25%（95%CI：6%～50%）。在KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的12 個(gè)月OS 估計(jì)值為79%（95%CI：47%～92%），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組為71%（95%CI：43%～87%），單純化療組為47%（95%CI：24%～67%）。在KEYNOTE-059 和KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的24 個(gè)月OS 率估計(jì)值分別為57%（95%CI：NA）和59%（95%CI：31%～79%），KEYNOTE-061 研究中單純化療患者的24 個(gè)月OS 值無法估計(jì)。在KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠單抗單藥組患者的24 個(gè)月OS 估計(jì)值為71%（95%CI：41%～88%），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組為65%（95%CI：38%～82%），單純化療組為26%（95%CI：10%～57%）。

對(duì)于MSI-H 腫瘤患者，KEYNOTE-059 研究中帕博利珠單抗單藥組的中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）為NR（95%CI：1.1 個(gè)月至NR）；KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠單抗單藥組的中位PFS 為17.8 個(gè)月（95%CI：2.7 個(gè)月至NR），單純化療組為3.5 個(gè)月（95%CI：2.0～9.8 個(gè)月）。KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠單抗單藥組的中位PFS 為11.2個(gè)月（95%CI：1.5 個(gè)月至NR），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的中位PFS 為NR（95%CI：3.6 個(gè)月至NR），單純化療組為6.6 個(gè)月（95%CI：4.4～8.3 個(gè)月），見表2。

對(duì)于MSI-H 胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，KEYNOTE-059 研究中帕博利珠單抗單藥組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為57.1%（95%CI：18.4%～90.1%），見表2。KEYNOTE-061 研究中，帕博利珠單抗單藥組的ORR 為46.7%（95%CI：21.3%～73.4%），單純化療組的ORR 為16.7%（95%CI：2.1%～48.4%）。KEYNOTE-062 研究中，帕博利珠單抗單藥組的ORR 為57.1%（95%CI：28.9%～82.3%），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的ORR 為64.7%（95%CI：38.3%～85.8%），單純化療組的ORR 為36.8%（95%CI：16.3%～61.6%）。

表2 MSI-H 晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的療效結(jié)局

3 結(jié)論

本研究結(jié)果支持MSI-H 狀態(tài)作為晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者中帕博利珠單抗治療的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，并且需要在進(jìn)行中的一線治療研究中前瞻性驗(yàn)證這一結(jié)論。

致謝

感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司的支持及馬晨曦和陳萌為本文翻譯提供學(xué)術(shù)支持。感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作。

版權(quán)聲明

本文原文“Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059,KEYNOTE-061,and KEYNOTE-062 Clinical Trials”，首次發(fā)表在JAMA Oncology，2021，7（6）：895-902；本次二次發(fā)表已取得版權(quán)所有者?2021 American Medical Association 出版社的同意，對(duì)原文進(jìn)行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權(quán)等問題。

專家點(diǎn)評(píng)

沈琳

胃癌在中國(guó)乃至世界范圍具有較高的發(fā)病率及死亡率，其組織病理學(xué)及分子生物學(xué)具有高度異質(zhì)性，預(yù)后較差。隨著胃癌分子分型體系的不斷完善，2014年癌癥基因組圖譜（TCGA）研究協(xié)作組揭示了胃癌具有4 種分子亞型，即EB 病毒陽(yáng)性型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型、基因組穩(wěn)定型和染色體不穩(wěn)定型[1-2]，從分子水平幫助預(yù)測(cè)胃癌患者治療效果和生存，為胃癌的精準(zhǔn)治療奠定了重要基礎(chǔ)，具有里程碑式意義。

MSI 于1993 年最先發(fā)現(xiàn)于結(jié)直腸癌，隨后發(fā)現(xiàn)以不同頻率存在于胃癌、小腸癌、肝癌、膽道癌和子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中[3-4]，其中胃癌也是最早將MSI 作為分型標(biāo)志物的癌種。MSI-H/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）腫瘤通常具有共同的組織病理特征，如淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、體細(xì)胞高突變率和新抗原形成增加，并且高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-1、PD-L1、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4、淋巴細(xì)胞活化基因-3 和吲哚胺2，3-雙加氧酶等[5-6]，也是目前最受關(guān)注的免疫治療靶點(diǎn)。有研究提示，MSIH/dMMR 晚期胃癌對(duì)細(xì)胞毒治療反應(yīng)差，可能是化療難治性亞群[7]，而這類胃癌具有基因突變率高和活躍的免疫微環(huán)境等特征，免疫治療療效顯著。

1b 期研究KEYNOTE-012 胃癌隊(duì)列最早探索并初步證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗在經(jīng)治PD-L1 陽(yáng)性胃癌患者中的安全性和具有臨床意義的抗腫瘤活性，且亞洲和其他國(guó)家地區(qū)的患者療效無顯著性差異[8]。隨后，CheckMate 032 研究中胃癌隊(duì)列研究也報(bào)道了納武利尤單抗在化療經(jīng)治胃癌患者中的獲益[9]。這兩項(xiàng)研究結(jié)果為免疫治療在胃癌中的進(jìn)一步探索和研究提供了重要的循證依據(jù)，更多免疫治療藥物和臨床研究在胃癌中逐步開展。KEYNOTE-059 研究顯示，帕博利珠單抗三線治療PD-L1 陽(yáng)性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌ORR 為11.6%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.4 個(gè)月，安全性可控[10]。此后，KEYNOTE 胃癌系列研究開始逐步向前線探索。KEYNOTE-061 研究是探索帕博利珠單抗在治療一線化療進(jìn)展后的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌中的療效，結(jié)果顯示與紫杉醇相比，帕博利珠單抗單藥二線治療未改善PD-L1 CPS≥1患者的OS，但帕博利珠單抗組患者的OS 在20 個(gè)月左右趨于平穩(wěn)，說明免疫治療對(duì)此人群的長(zhǎng)期療效[11]。KEYNOTE-062 研究是第一項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合化療作為晚期HER2 陰性胃癌一線治療的3 期研究，雖然在PD-L1 CPS≥1 的患者中，帕博利珠單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合化療以及單純化療的OS 和PFS 無顯著性差異，但帕博利珠單抗治療的相關(guān)不良事件更少[12]。另外，亞組分析提示，部分人群能夠從免疫治療中獲得顯著生存改善。在MSI-H 腫瘤患者中，與化療相比較，不管是帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療，免疫治療均顯示出絕對(duì)的生存優(yōu)勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.29 和0.37[12]，證明MSI-H胃癌患者是免疫治療顯著獲益人群。

上述研究對(duì)KEYNOTE-059、061、062 三項(xiàng)研究的事后分析[13]結(jié)果于2021 年發(fā)表在JAMA Oncology 雜志，這三項(xiàng)不同治療線數(shù)的研究中，MSI-H 患者比例為4.0%～7.3%，帕博利珠單抗治療的ORR 達(dá)到46.7%～57.1%。帕博利珠單抗組在這三項(xiàng)研究中中位OS 均為NR，12 個(gè)月的OS 率從三線至一線治療中分別為71%、73% 和79%，而化療的12 個(gè)月OS 率在二線和一線治療中分別為25%和47%；帕博利珠單抗治療的中位PFS 也顯著高于化療（二線治療：17.8 個(gè)月vs.3.5 個(gè)月；一線治療：11.2 個(gè)月vs.6.6 個(gè)月）。該研究表明，無論治療線數(shù)如何，MSI-H 晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌均可從帕博利珠單抗治療中顯著獲益，MSI-H 可作為其療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。此外，2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（ASCO GI）報(bào)道的CheckMate649 研究3 年隨訪結(jié)果[14]顯示，在未經(jīng)治療的MSI-H 亞組患者中，納武單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療的中位OS 分別為38.7 個(gè)月和12.3 個(gè)月（HR=0.34），而MSS 亞組僅為13.8 個(gè)月和 11.5 個(gè)月（HR=0.79），進(jìn)一步支持MSI-H 作為免疫治療患者分層的有效標(biāo)志物。

KEYNOTE-158 研究是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的Ⅱ期籃子試驗(yàn)，以評(píng)估帕博利珠單抗在多種實(shí)體腫瘤的有效性和安全性。其中隊(duì)列K 主要納入接受了至少一線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的晚期MSI-H/dMMR 非結(jié)直腸癌實(shí)體瘤患者，結(jié)果顯示該人群均可獲益于帕博利珠單抗治療，其中共納入24 例胃癌患者，ORR 為45.8%（11/24），完全緩解率為16.7%（4/24），中位PFS達(dá)到11 個(gè)月[15]。這與上述研究中的亞組分析數(shù)據(jù)一致，同時(shí)也在多個(gè)癌種中驗(yàn)證了帕博利珠單抗對(duì)MSIH/dMMR 腫瘤患者的療效，更加凸顯根據(jù)分子特征對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)分層的重要價(jià)值。越來越多的免疫治療藥物，包括多款國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1 抑制劑已在MSI-H腫瘤中廣泛開展臨床研究并獲批適應(yīng)證[16-19]。

免疫治療在晚期胃癌治療中已取得一定成功并已開展廣泛應(yīng)用，臨床陣線也逐漸前移，胃癌圍手術(shù)期免疫治療的研究也相繼開展。DANTE 研究（NCT03-421288）納入295 例可切除的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，亞組分析發(fā)現(xiàn)，阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT 方案治療PD-L1 CPS 高表達(dá)、MSI-H 人群的腫瘤退縮和病理降期等療效均優(yōu)于單純FLOT 化療[20]。GERCOR NEONIPIGA 研究納入32 例MSI-H/dMMR 局部晚期可切除胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，術(shù)前接收納武利尤單抗聯(lián)合低劑量依匹木單抗新輔助治療，并在術(shù)后進(jìn)行納武利尤單抗輔助治療，其中接受手術(shù)治療的29 例患者均達(dá)到R0 切除，病理完全緩解率為58.6%，未出現(xiàn)不可預(yù)見的不良反應(yīng)[21]。上述研究初步表明，MSI-H 早期胃癌對(duì)于免疫治療同樣有良好的應(yīng)答效果，為后續(xù)胃癌圍手術(shù)期精準(zhǔn)治療模式的探索奠定基礎(chǔ)，或許在不久的將來，免疫治療可以為MSI-H胃癌人群縮小手術(shù)范圍，甚至豁免手術(shù)、保留器官提供可能性，應(yīng)用前景值得期待。

綜上所述，隨著腫瘤免疫時(shí)代到來，免疫治療已成為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，但由于胃癌的高度異質(zhì)性，仍需要對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)分層、選擇更高效低毒的治療方案。多項(xiàng)研究已證實(shí)MSI-H 作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，以分子分型為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)治療必然會(huì)成為未來臨床實(shí)踐和研究設(shè)計(jì)的前提和依據(jù)。期待更多維度的生物標(biāo)志物及其組合的探索可以更精準(zhǔn)地富集免疫治療獲益人群，為更多患者帶來更長(zhǎng)的生存時(shí)間和更優(yōu)的生存質(zhì)量。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。