基于OpenFDA數(shù)據(jù)庫的4種紫杉醇類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)分析▲

李彥儒 張生潭 寶 志 肖 莉 路向星

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院西藥學(xué)部,河北省滄州市 061001)

紫杉醇是一種三環(huán)二萜類化合物,其分子式為C47H51NO14,最初是從太平洋紅豆杉樹的樹皮中提取分離而來,由于具有獨(dú)特的抗癌機(jī)制,其已成為目前臨床上廣泛使用的天然抗癌藥物之一[1]。與其他防止微管蛋白結(jié)合的抗癌藥物不同,紫杉醇可促進(jìn)微管蛋白組裝成微管,使微管穩(wěn)定并防止微管解離,阻斷癌細(xì)胞周期進(jìn)展,阻止癌細(xì)胞有絲分裂,從而抑制其生長[2-5]。美國食品和藥物管理局于1992年批準(zhǔn)將紫杉醇用于治療晚期卵巢癌。此后,紫杉醇逐漸被應(yīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、頭頸部癌及艾滋病等疾病的治療[6]。

目前紫杉醇類抗腫瘤藥物主要包括傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽。紫杉醇水溶性差,傳統(tǒng)的紫杉醇制劑須添加輔料聚氧乙烯蓖麻油和乙醇,而聚氧乙烯蓖麻油常引起過敏反應(yīng)[7]。有學(xué)者將紫杉醇包封于類脂質(zhì)雙分子層中形成微型囊泡,制成紫杉醇脂質(zhì)體制劑,從而明顯地降低了傳統(tǒng)的紫杉醇制劑過敏反應(yīng)的發(fā)生率[8]。此外,紫杉醇脂質(zhì)體制劑具有被動(dòng)靶向特性,其治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)的紫杉醇制劑[9]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是利用白蛋白的自然特性將其與紫杉醇相結(jié)合,可提高腫瘤組織對紫杉醇的攝取和蓄積[10]。與傳統(tǒng)的紫杉醇制劑相比,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的輸注時(shí)間明顯縮短,避免了由聚氧乙烯蓖麻油引起的過敏反應(yīng),同時(shí)也解決了紫杉醇水溶性差的問題[11-12]。多西他賽的作用機(jī)制與紫杉醇類似,但多西他賽與微管蛋白的結(jié)合力更強(qiáng),因此其抗腫瘤活性更強(qiáng)[13]。近年來,抗腫瘤藥物的安全性受到廣泛關(guān)注。因此,本研究基于美國食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)公開項(xiàng)目(the US Food and Drug Administration Public Data Open Project,OpenFDA)的數(shù)據(jù)[14],分析上述4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況,為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于OpenFDA數(shù)據(jù)庫中的 API模塊(API 端點(diǎn)及介紹),其中包含藥物不良事件、藥品說明書、國家藥品編碼及召回報(bào)告4個(gè)部分。進(jìn)入API模塊的藥物不良事件部分后,采用數(shù)據(jù)庫交互式圖表板塊檢索相關(guān)數(shù)據(jù),如不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)、上報(bào)人員的職業(yè)、上報(bào)國家、患者性別、用藥適應(yīng)證、不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度等。

1.2 數(shù)據(jù)檢索 本研究以“紫杉醇類抗腫瘤藥物”為目標(biāo)藥品,以“paclitaxel”“l(fā)iposome-paclitaxel”“albumin-bound paclitaxel”“docetaxel”為檢索詞,檢索時(shí)間為 2004年1月1日至2022年3月31日。根據(jù)不同檢索需求,在View選擇框中選擇不同的篩選字段來獲取相應(yīng)的數(shù)據(jù)及圖表,大致操作如下:為獲取藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù),在View選擇框中輸入“receivedate”;為獲取不良反應(yīng)上報(bào)人員的職業(yè)分布情況并進(jìn)行相應(yīng)的計(jì)數(shù)查詢,在View 選擇框中輸入“primarysource.qualification”;為獲取不良反應(yīng)上報(bào)國家的分布情況,在View選擇框中輸入“primarysource.reportercountry”;為獲取患者的性別分布情況,在View選擇框中輸入“patient.patientsex”;為獲取用藥適用證,在View選擇框中輸入“patient.drug.drugindication”;為獲取不良反應(yīng)的類型,在View選擇框中輸入“patient.reaction.reactionmeddraversionpt”;為獲取不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,在View選擇框中輸入“serious”。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以例數(shù)(百分比)表示。

2 結(jié) 果

2.1 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告年度分布 從2004年1月1日至2022年3月31日,OpenFDA記錄傳統(tǒng)紫杉醇制劑的不良反應(yīng)共71 926條,紫杉醇脂質(zhì)體制劑的不良反應(yīng)共81 921條,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)共56 811條,多西他賽的不良反應(yīng)共70 513 條。4種紫杉醇類抗腫瘤藥物年度不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)增長趨勢基本一致,即2004—2010年增長幅度不大,2011—2017年增長速度較快,2018年增長迅猛。2019—2021年傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)較穩(wěn)定,而多西他賽的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)則逐年下降。2022年僅有3個(gè)月數(shù)據(jù),故不做分析。見圖1。

圖1 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告年度分布

2.2 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)人員的職業(yè)分布情況 傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)多由醫(yī)生上報(bào),其次是其他醫(yī)務(wù)人員;而多西他賽不良反應(yīng)的上報(bào)人員中,醫(yī)生、患者或非醫(yī)務(wù)人員、其他醫(yī)務(wù)人員及藥師的所占比例相差不大。見表1。

表1 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)人員的職業(yè)分布情況[n(%)]

2.3 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)國家的分布情況 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)的國家均以日本居首位。見表2。

表2 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)國家的分布情況(n)

2.4 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告中患者性別分布情況 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)報(bào)告中均以女性患者偏多,占比均為70%左右。見表3。

表3 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告中患者性別分布情況[n(%)]

2.5 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告中用藥適應(yīng)證分布情況 除去不明確的適應(yīng)證,傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇的主要用藥適應(yīng)證為乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌,多西他賽的主要用藥適應(yīng)證為乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌。見表4。

表4 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告中用藥適應(yīng)證分布情況(n)

2.6 紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度 在上報(bào)的不良反應(yīng)報(bào)告中,嚴(yán)重不良反應(yīng)包括住院、死亡、致殘、致畸、危及生命,其中傳統(tǒng)紫杉醇制劑上報(bào)的嚴(yán)重不良反應(yīng)共68 179例,占比94.79%,紫杉醇脂質(zhì)體制劑共77 427例,占比94.51%,白蛋白結(jié)合型紫杉醇共53 402例,占比94.00%,多西他賽共55 542例,占比78.77%,見表5。前9種其他常見不良反應(yīng)。見表6。

表5 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的分布情況[n(%)]

表6 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)的分布情況(n)

3 討 論

3.1 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告年度分布情況 2010—2017年,傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)均整體呈上升趨勢,在2018年增長迅猛,可能與這幾年乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率升高密切相關(guān)[15]。2019—2021年傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)較穩(wěn)定,而多西他賽的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)則逐年下降,這可能是因?yàn)殡S著多西他賽使用量的增加,文獻(xiàn)報(bào)告不良反應(yīng)的應(yīng)對措施隨之增加,因此不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)逐漸下降[16-18]。

3.2 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)人員的職業(yè)分布情況 傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合性紫杉醇的不良反應(yīng)多由醫(yī)生上報(bào),其次為其他醫(yī)務(wù)人員,多西他賽不良反應(yīng)的上報(bào)人員中,醫(yī)生、其他醫(yī)務(wù)人員、患者或非醫(yī)務(wù)人員的占比相差不大,可能與這4種藥物均為注射制劑,需在醫(yī)院完成治療有關(guān)。值得注意的是,患者可能不了解藥物不良反應(yīng)上報(bào)機(jī)制,因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)宣傳,不僅使患者在關(guān)注疾病進(jìn)展的同時(shí),也要關(guān)注藥物的不良反應(yīng)。

3.3 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)上報(bào)國家的分布情況 傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽的不良反應(yīng)上報(bào)國家中前5位均無中國,可能與藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來源有關(guān),OpenFDA數(shù)據(jù)庫的報(bào)告來源主要為歐美國家,亞洲地區(qū)(除日本外)報(bào)告數(shù)相對較少,存在地域信息不對稱性[19]。

3.4 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告中患者的性別與用藥適應(yīng)證分布情況 傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽的不良反應(yīng)患者均以女性多見,均占70%左右,這可能與藥物的適應(yīng)證有關(guān)。這4種紫杉醇類抗腫瘤藥物主要用于治療乳腺癌、卵巢癌等疾病,這也與我國的紫杉醇類抗腫瘤藥物藥品說明書中的適應(yīng)證相一致。我國傳統(tǒng)紫杉醇制劑說明書提到其可用于進(jìn)展期卵巢癌的一線和后續(xù)治療、淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療后的輔助治療、轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者,以及非小細(xì)胞肺癌的一線治療。紫杉醇脂質(zhì)體制劑可用于卵巢癌的一線化療及卵巢癌轉(zhuǎn)移性癌的一線化療,可以與順鉑聯(lián)合應(yīng)用,也可用于曾接受過含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)化療方案的乳腺癌患者的后續(xù)治療或復(fù)發(fā)患者的治療,并可與順鉑聯(lián)合用于不能手術(shù)或放療的非小細(xì)胞肺癌患者的一線化療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。多西他賽的抗癌譜較廣,可用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌和胃癌,以及局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌;其可以聯(lián)合曲妥珠單抗用于治療人表皮生長因子受體2基因過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者;其還可以聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療。此外,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦紫杉醇類藥物單藥或與其他藥物聯(lián)合使用作為晚期胃癌的一線治療選擇[20]。

3.5 4種紫杉醇類抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的類型及嚴(yán)重程度 傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽的不良反應(yīng)多為嚴(yán)重不良反應(yīng),其中傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑和白蛋白結(jié)合型紫杉醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到94%以上,而多西他賽的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低。發(fā)生率位于前三的紫杉醇類抗腫瘤藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)依次為危及生命、死亡、住院、致殘、致畸。多西他賽嚴(yán)重不良反應(yīng)中發(fā)生率較高的是危及生命,死亡、住院、致殘的發(fā)生率相當(dāng),致畸發(fā)生率較低。

OpenFDA數(shù)據(jù)庫所提供的傳統(tǒng)紫杉醇制劑、紫杉醇脂質(zhì)體制劑、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、多西他賽的前9種其他常見不良反應(yīng),與我國藥品說明書提及的不良反應(yīng)基本一致。我國傳統(tǒng)紫杉醇制劑說明書提到其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制,包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血,其次是胃腸道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎等,其他不良反應(yīng)還包括肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變、膽紅素升高、堿性磷酸酶升高、感染、出血、心動(dòng)過緩、低血壓等。此外,傳統(tǒng)紫杉醇制劑說明書的黑框警告提到基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 500個(gè)/mm3的實(shí)體瘤患者或基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 000個(gè)/mm3的艾滋病相關(guān)性卡波氏肉瘤患者、懷孕和哺乳婦女、聚氧乙烯蓖麻油過敏者禁用該藥。我國紫杉醇脂質(zhì)體制劑說明書中不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)(皮疹、面部潮紅、呼吸困難、低血壓及心動(dòng)過速)、骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少、血小板減少)、神經(jīng)毒性(輕度麻木和感覺異常)、心血管毒性(低血壓、無癥狀的短時(shí)間心動(dòng)過緩、肌肉關(guān)節(jié)疼痛)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎)、肝臟毒性和脫發(fā),對紫杉醇類藥物過敏和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 500個(gè)/mm3的患者禁用該藥。我國白蛋白結(jié)合型紫杉醇說明書中提到的主要不良反應(yīng)與前二者基本一致,包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、呼吸困難、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、乏力、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、脫發(fā)、皮疹、肝功能異常等,若患者外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 500個(gè)/mm3則禁用該藥。我國多西他賽說明書中常見不良反應(yīng)為免疫系統(tǒng)疾病(面部潮紅、伴或不伴有瘙癢的皮疹、胸悶、背痛)、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病(感覺異常、燒灼痛、無力)、皮膚及皮下組織疾病(手、足部的局部皮疹、瘙癢)、肝毒性及體液潴留,對于膽紅素>正常值上限的患者,或者AST和/或ALT>正常值上限1.5倍合并堿性磷酸酶>正常值上限2.5倍的患者,以及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 500個(gè)/mm3的患者,應(yīng)避免使用多西他賽。

3.6 小結(jié) 本研究基于OpenFDA數(shù)據(jù)庫對4種紫杉醇類抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行了較全面的比較與分析,其適應(yīng)證、不良反應(yīng)與我國相應(yīng)藥物說明書基本一致,臨床治療時(shí)應(yīng)密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng),必要時(shí)開展藥學(xué)監(jiān)護(hù),促進(jìn)臨床合理用藥。由于OpenFDA數(shù)據(jù)庫是一種自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)據(jù)可能不全面,而且無法獲取患者詳細(xì)的用藥記錄,導(dǎo)致無法分析藥物劑量和用藥療程與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系。但是總體而言,OpenFDA數(shù)據(jù)庫作為藥品不良反應(yīng)的大數(shù)據(jù)庫,對于挖掘藥品不良反應(yīng)及分析具有重要意義。