• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    黃連素通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶信號通路治療各科疾病的藥理機制研究進展

    2023-10-05 13:25:17陳維萍南楚劉怡伽蘇丹穎
    環(huán)球中醫(yī)藥 2023年8期
    關(guān)鍵詞:黃連素調(diào)控通路

    陳維萍 南楚 劉怡伽 蘇丹穎

    黃連素又名小檗堿,是一種淡黃色異喹啉生物堿,廣泛存在于黃連、黃柏、黃芩和小檗等中草藥的根、根莖和莖皮中[1],被用作治療腹瀉的非處方藥,不良反應(yīng)小。黃連素已被證實具有多種藥理活性,如抗腫瘤,抗糖尿病,神經(jīng)保護,抗病毒等[2]。黃連素由于其生物活性的多樣性、低毒性和低成本特性,近年來對黃連素的研究已成為熱點,受到了國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路廣泛表達于大多數(shù)哺乳動物細胞中,將細胞外信號與控制細胞生長、增殖、分化、遷移和凋亡等基本細胞過程聯(lián)系起來[3]。MAPK家族成員眾多,主要被分為4個亞族,包括細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular-signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)、p38、氨基末端激酶(c-Jun-amino-terminal kinase,JNK)和ERK5[3, 4]。MAPK信號通路不僅是細胞生理過程所必須,還參與眾多疾病發(fā)病機理。目前從調(diào)控MAPK信號通路角度探討黃連素藥理作用的研究越來越多,并發(fā)現(xiàn)在不同疾病中,黃連素對MAPK通路的影響存在差異。本文將對黃連素所治療的疾病涉及到MAPK信號通路的研究進行綜述,以期進一步機制研究和臨床應(yīng)用提供思路。

    1 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮抗癌作用

    癌癥可以被看作是細胞之間和細胞內(nèi)部的一種通信疾病,許多癌癥的發(fā)生存在MAPK信號通路的異常[5]。由于癌癥的復雜性和MAPK通路的廣泛性,不同腫瘤中以及不同環(huán)境下,MAPK通路之間的整合可能有很大的不同。黃連素具有直接抗癌作用,機制包括調(diào)節(jié)細胞周期、細胞凋亡和細胞自噬,抑制細胞侵襲,調(diào)節(jié)microRNA表達、端粒酶活性以及腫瘤微環(huán)境等[6]。此外,黃連素具有癌癥治療化療/放射增敏和保護作用,可以被用作治療癌癥的輔助藥物,改善癌癥的耐藥和復發(fā)[7]。

    1.1 基于ERK1/2通路抗癌作用

    在ERK1/2通路中,存在RAS/RAF/MEK1/2/ERK1/2信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應(yīng),其在超過三分之一的人類癌癥中異常激活[5]。在三陰性乳腺癌細胞中,Kim等發(fā)現(xiàn)黃連素可通過抑制癌細胞EGFR/MEK/ERK通路下調(diào)白細胞介素(interleukin,IL)-8的表達抑制癌細胞轉(zhuǎn)移[8]。Jin等論述了黃連素可通過抑制VEGFR2/ERK通路抑制人膠質(zhì)母細胞瘤血管生成[9]。Puthdee等論證了黃連素通過ERK1/2通路將膽管癌細胞細胞周期阻滯在G1期,從而抑制細胞生長[10]。在黃連素輔助用藥方面,有報道稱黃連素可以通過ERK1/2信號通路誘導替莫唑胺耐藥膠質(zhì)母細胞瘤細胞自噬和凋亡,從而降低膠質(zhì)母細胞瘤對替莫唑胺的耐藥性[11]。

    1.2 基于p38和JNK通路抗癌作用

    JNK和p38通路參與應(yīng)激信號傳遞,介導細胞凋亡、炎癥、細胞代謝和細胞周期調(diào)節(jié)等細胞過程[3]。其在癌癥中的功能是復雜的,即可表現(xiàn)抗增殖和促凋亡,又可能有助于腫瘤發(fā)生[5]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)黃連素通過阻斷JNK和p38通路來抑制胃癌細胞的遷移和侵襲[12]。在人軟骨肉瘤HTB94細胞中,黃連素通過激活PI3K和p38誘導p53和p21的表達,從而將HTB94細胞的細胞周期阻滯在G2/M期,以抑制細胞增殖[13]。Wang等論述了黃連素聯(lián)合光動力療法可通過激活ROS/P38/CASPASE級聯(lián)反應(yīng)使順鉑耐藥黑色素瘤細胞對順鉑誘導的細胞凋亡敏感[14]。

    目前有大量的研究顯示,黃連素被用作抗癌藥或抗癌輔助藥具有巨大的潛能,且在多種癌中可顯示藥理作用,比如肺癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和食管癌等,可見黃連素可能通過作用于癌癥的共同發(fā)生機制,比如MAPK信號通路異常,但是黃連素在不同癌中對MAPK通路的調(diào)控有所不同,未來需要進一步闡明黃連素調(diào)控MAPK信號通路的上下游效應(yīng)因子信號傳導機制以及相關(guān)的表觀遺傳。

    2 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮抗病原體作用

    2.1 抗病毒作用

    參與病毒復制的一條重要通路是MAPK信號通路[15]。多項研究證實,黃連素對柯薩奇病毒、腸道病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等多種病毒表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用,其機制與MAPK通路抑制有關(guān)[16-19]。Pawe等論述了黃連素可通過下調(diào)ERK1通路抑制甲型流感病毒復制[16]。在腸道病毒71型中,黃連素可抑制JNK磷酸化下調(diào)病毒誘導的自噬和抑制MEK/ERK通路抑制病毒復制[19]。Dai等報道了黃連素通過抑制JNK和p38活化抑制柯薩奇病毒B3型復制[17]。

    2.2 抗菌作用

    Liu等用黃連素衍生物干預(yù)感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸侵入性大腸桿菌的小鼠BMDM細胞,發(fā)現(xiàn)其可以有效清除病原菌,機制研究發(fā)現(xiàn),黃連素衍生物并不直接殺滅細菌,而是通過激活JNK和AMPK通路增強細胞溶酶體活性,進而清除細菌[20]。脂多糖是革蘭陰性菌外膜內(nèi)的主要糖脂,是細菌致病的重要成分之一。研究表明,黃連素能有效抑制脂多糖刺激引起的豬腸上皮細胞促炎細胞因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)mRNA表達和抑制p-ERK1/2、p-JNK和p-p38蛋白水平,可見黃連素可以抑制細菌脂多糖誘導的腸道炎癥,其機制與MAPK通路抑制有關(guān)[21]。白色念珠菌是臨床上常見的真菌感染菌屬,高滲透性甘油促分裂原活化蛋白激酶信號通路(high osmolarity glycerol mitogen-activated protein kinase,HOG-MAPK)是白色念珠菌中的一條經(jīng)典途經(jīng)MAPK通路,調(diào)控其對外界刺激的適應(yīng)、細胞的形態(tài)轉(zhuǎn)換及細胞壁的合成。Huang等研究發(fā)現(xiàn)黃連素顯著提高白色念珠菌胞內(nèi)甘油和活性氧(reactive oxidative species,ROS)水平,抑制芽管和菌絲的形成,增加胞壁甲殼素和β-1,3-葡聚糖的暴露,從而發(fā)揮抗菌作用,這可能與黃連素影響HOG-MAPK通路有關(guān)[22]。

    目前發(fā)現(xiàn)黃連素調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮的抗菌作用主要是通過影響哺乳動物細胞宿主來實現(xiàn),而在不同種屬之間MAPK信號通路存在差異,未來可以進一步研究黃連素是否可以通過調(diào)控細菌細胞內(nèi)的MAPK通路發(fā)揮抗菌作用。

    3 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮抗糖尿病作用

    3.1 降血糖

    黃連素可增進周圍組織葡萄糖攝取,Cheng等研究發(fā)現(xiàn)黃連素通過促進p38磷酸化增加骨骼肌細胞葡萄糖攝取,且p38抑制劑SB202190能使黃連素促進的攝糖作用減少53%[23]。進一步研究顯示,黃連素通過激活MAPK通路提高葡萄糖轉(zhuǎn)運體1表達和活性,進而促進組織葡萄糖攝取[24]。

    3.2 改善胰島素抵抗

    肥胖是一種脂肪組織中低級別的慢性炎癥狀態(tài),導致胰島素抵抗和II型糖尿病。在飲食誘導肥胖小鼠模型中,黃連素可以抑制脂肪組織中M1巨噬細胞活化相關(guān)炎癥,從而抑制炎癥因子介導JNK通路激活,改善胰島素敏感性受損[25]。在多囊卵巢綜合征大鼠模型中,黃連素上調(diào)卵巢葡萄糖轉(zhuǎn)運體4和下調(diào)胰島素抵抗值的同時抑制了p38、ERK和JNK磷酸化水平,這提示黃連素可能通過抑制MAPK通路改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗[26]。

    3.3 保護胰島β細胞

    I型糖尿病是由T細胞介導的β細胞破壞和嚴重的胰島炎癥引起的,有研究發(fā)現(xiàn),黃連素可以通過激活ERK1/2抑制Th17分化和下調(diào)p38和JNK抑制Th1分化延緩非肥胖糖尿病小鼠I型糖尿病的發(fā)病[27]。此外,Bi等人研究發(fā)現(xiàn),黃連素干預(yù)糖尿病小鼠,可以改善糖代謝,減少胰島β細胞凋亡,進一步體外實驗發(fā)現(xiàn),機制可能與抑制p38和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)的表達有關(guān)[28]。

    現(xiàn)有研究表明黃連素抗糖尿病的機制涉及還涉及到抗炎和抗氧化應(yīng)激作用,而MAPK通路則參與機體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程,未來可以進一步進行相關(guān)機制研究。

    科學家如今已經(jīng)建立了一些不同類型的基因編碼電壓指示器(GEVIs)。其中主要的一種(上)將電壓感受蛋白,譬如鈉離子通道的膜結(jié)合部位,與一個或多個熒光視紫紅質(zhì)相融合,一個膜通道將直接改變其對電場反應(yīng)的熒光特質(zhì)。

    4 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮抗動脈粥樣硬化及調(diào)血脂作用

    4.1 抗動脈粥樣硬化

    動脈粥樣硬化是一種復雜的慢性炎癥和代謝疾病,其特點是動脈壁出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝失調(diào)。在動脈粥樣硬化中,內(nèi)皮細胞功能障礙、血管平滑肌細胞遷移和增殖、泡沫細胞形成和炎癥細胞募集有助于疾病進展。已有研究證明,黃連素可以通過抑制MAPK通路抑制機械牽張力引起的血管平滑肌細胞增殖,抑制氧化型低密度脂蛋白誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖和抑制血管緊張素Ⅱ誘導的人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞凋亡,這體現(xiàn)了黃連素發(fā)揮著保護血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞作用[29]。

    4.2 調(diào)血脂

    近年黃連素用于血脂異?;颊叩呐R床隨機對照實驗顯示黃連素降脂效果明顯,黃連素降脂潛能巨大[30]。Cheng等論述了黃連素通過激活JNK通路促進PON1基因的轉(zhuǎn)錄,其中PON1蛋白與高密度脂蛋白相關(guān),可以預(yù)防動脈粥樣硬化[31]。Ma等用黃連素干預(yù)高脂飲食小鼠后,發(fā)現(xiàn)小鼠血清血脂水平降低,動脈粥樣硬化斑塊減少,肝脂質(zhì)沉積減輕,進一步機制研究發(fā)現(xiàn),黃連素可以激活ERK1/2途徑下調(diào)PCSK9表達[32]。血清中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的清除主要通過肝臟低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)介導,研究發(fā)現(xiàn)黃連素可通過激活JNK通路誘導的肝臟LDLR上調(diào),促進肝攝取LDL-C[33]。

    黃連素在調(diào)血脂和抗動脈粥樣硬化作用上具有較大潛能,現(xiàn)有的大量臨床研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)黃連素具有顯著的降脂作用[34],但機制研究方面主要有降血脂、抗氧化、抗炎癥和保護血管內(nèi)皮,更多機制和具體分子通路還需進一步探索。

    5 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮心臟保護作用

    5.1 抗心肌缺血

    冠心病是世界范圍內(nèi)導致死亡和殘疾的主要原因之一,其危險因素包括高脂血癥、動脈粥樣硬化和高血壓等。在心肌缺血再灌注損傷模型中,黃連素的干預(yù)改善了心功能障礙,其機制是黃連素通過下調(diào)JNK介導的核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路降低炎癥因子表達和抑制心肌細胞凋亡[35]。在大鼠心肌梗死模型中,黃連素減弱心肌梗死后左室重構(gòu)和心功能障礙,其機制與通過抑制p38通路來增強心肌梗死后的自噬有關(guān)[36]。

    5.2 改善心肌重塑

    Li等用黃連素干預(yù)主動脈縮窄誘導的心肌肥厚伴心功能障礙大鼠,發(fā)現(xiàn)黃連素可以改善心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化和心功能障礙,其機制與通過抑制p38和ERK1/2信號通路來增強自噬有關(guān)[37]。此外,在糖尿病心肌病中,黃連素也表現(xiàn)出抗心肌纖維化。李國華等研究顯示,黃連素可以改善糖尿病大鼠心臟功能和心肌纖維化,機制與抑制ERK有關(guān)[38]。

    黃連素用于治療心率失常的研究較少,有研究發(fā)現(xiàn)黃連素可能具有抗心房顫動作用,未來研究黃連素對心臟疾病治療作用機制,可以著重研究黃連素抗心率失常的藥理機制。

    6 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護作用

    6.1 抗神經(jīng)退行性疾病

    神經(jīng)退行性疾病是一組由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定神經(jīng)元的逐漸喪失,出現(xiàn)明顯的運動和認知功能障礙的異質(zhì)性疾病,主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)和帕金森病等。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性的癡呆癥,其神經(jīng)病理特點是β淀粉樣蛋白的積累、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和動脈硬化變化。黃連素可以改善AD的病理過程,分子機制與MAPK通路有關(guān)。研究顯示黃連素可以增加AD小鼠模型海馬神經(jīng)生長因子、p-ERK和p-RCEB表達來改善認知損傷[39]。朱飛奇等報道了,黃連素可通過促進ERK1/2磷酸化水平抑制HEK293細胞β淀粉樣蛋白表達,且這種關(guān)系可以被ERK1/2抑制劑逆轉(zhuǎn)[40]。小膠質(zhì)細胞內(nèi)MAPK通路激活可引起促炎介質(zhì)的合成和釋放,引發(fā)神經(jīng)炎癥,從而驅(qū)動神經(jīng)退行性疾病。Lu等論述了 黃連素可以有效地抑制脂多糖及干擾素誘導的BV-2小膠質(zhì)細胞ERK激活,從而抑制IL-6、TNF-α和IL-1β炎癥因子的表達[41]。

    6.2 抗神經(jīng)損傷

    在氧糖剝奪條件下培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細胞中,黃連素減少神經(jīng)細胞死亡與提高p-ERK1/2水平和降低Caspase-3活性有關(guān)[42]。在喹啉酸誘導的急性神經(jīng)毒性小鼠中,黃連素能激活紋狀體PKC/ ERK/CREB通路增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達和減少紋狀體損傷面積,從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[43]。黃連素改善糖尿病性神經(jīng)病變也可能涉及MAPK通路,在糖尿病海馬病變大鼠實驗中,黃連素改善糖尿病神經(jīng)病變的微病理與下調(diào)p38和JNK有關(guān)[44]。

    MAPK通路參與腦卒中、癲癇、多發(fā)性硬化等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,未來的研究還可以探討黃連素對其他更多神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥理作用是否與調(diào)控MAPK通路有關(guān)。

    7 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮消化系統(tǒng)保護作用

    7.1 抗胃腸炎和胰腺炎

    炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。Zhai等研究表明黃連素能顯著改善葡聚糖硫酸鈉誘導的結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織損傷和炎癥反應(yīng),進一步細胞實驗證實黃連素可以通過抑制JNK活化來抑制胞漿磷脂酶A2α及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)結(jié)腸炎癥反應(yīng)[45]。慢性胃炎的常見病因是幽門螺桿菌感染,田華等人發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕幽門螺桿菌相關(guān)性胃黏膜損傷和炎癥因子產(chǎn)生,其機制與ERK1/2通路抑制有關(guān)[46]。在急性胰腺炎小鼠模型中,黃連素可以抑制胰腺損傷,降低血清淀粉酶和脂肪酶水平,這與黃連素抑制胰腺JNK和p38的活化有關(guān)[47]。

    7.2 肝保護作用

    有研究發(fā)現(xiàn),黃連素具有保肝作用。在對甲氨蝶呤致肝中毒大鼠使用黃連素后,肝臟組織病理結(jié)構(gòu)得到改善,血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶水平降低,其分子機制與肝臟p38基因下調(diào)有關(guān)[48]。Feng等研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕非酒精性脂肪肝大鼠肝脂質(zhì)沉積,降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平,同時下調(diào)TNF-α、NF-κB、p-ERK和p-JNK表達[49]。

    黃連素被用治療腹瀉已經(jīng)有上千年的歷史,除了通過抗菌作用來發(fā)揮治療腸道感染腹瀉外,還具有改善腸道菌群失調(diào)作用,這可能是黃連素在非腸道感染相關(guān)腹瀉發(fā)揮作用的機制。

    8 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮腎臟保護作用

    8.1 抗糖尿病腎病

    糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥,也是導致終末期腎功能衰竭的主要原因,其主要病理特征是腎纖維化[50]。在糖尿病小鼠腎損傷模型中,黃連素可以改善腎功能,通過降低腎小球系膜細胞纖維連接蛋白發(fā)揮抗腎纖維化,其機制可能與黃連素抑制S1P2/MAPK密切相關(guān)[51]。Yang等也報道了BBR可通過抑制S1P2/MAPK通路降低高糖條件下腎小球系膜細胞纖維連接蛋白、細胞間黏附因子1和轉(zhuǎn)化生長因子β1水平[52]。

    8.2 抗藥物性腎損傷

    黃連素可以減輕藥物引起的腎毒性損傷,機制與抑制JNK和p38通路有關(guān)。Hassanein等論述了黃連素顯著改善甲氨蝶呤誘導的血清肌酐、尿素、尿酸升高和腎臟病理改變,這可能與黃連素抑制p38/NF-κB相關(guān)炎癥有關(guān)[53]。同樣的,在順鉑誘導的腎毒性大鼠模型中,黃連素可通過抑制JNK和p38激活抑制腎組織的炎癥來減輕腎損傷[54]。

    8.3 抗腎缺血

    缺血缺氧后再灌注復氧誘導的細胞凋亡被認為是腎缺血再灌注損傷的重要發(fā)病機制,Lu等研究表明黃連素可以降低人近端小管上皮HK-2細胞缺氧/復氧損傷誘導的細胞凋亡,其機制包括抑制p38和線粒體應(yīng)激通路[55]。

    MAPK通路廣泛參與腎臟生理和病理生理過程,比如腎缺血再灌注損傷過程中存在腎臟JNK和p38的激活,現(xiàn)有的小檗堿調(diào)控MAPK通路發(fā)揮腎保護作用的研究較少,可以進一步擴展。

    9 黃連素通過調(diào)控MAPK信號通路發(fā)揮抗炎作用

    9.1 抗過敏反應(yīng)

    I型超敏反應(yīng)是過敏原刺激IgE抗體產(chǎn)生,并與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的IgE受體結(jié)合后引發(fā)生物活性介質(zhì)如組胺、前列腺素、IL-4和TNF-α等釋放引起的病理炎癥反應(yīng)。Fu等用黃連素干預(yù)過敏反應(yīng)體內(nèi)和體外模型,發(fā)現(xiàn)黃連素抑制IL-4、TNF-α及組胺釋放,減輕被動皮膚過敏反應(yīng),相關(guān)機制是通過抑制MAPK通路來抑制肥大細胞活化和生物活性介質(zhì)釋放[56]。Li等研究發(fā)現(xiàn),黃連素對2,4-二硝基氟苯誘導的過敏性接觸性皮炎具有保護作用,機制部分與抑制p38通路來抑制肥大細胞脫顆粒有關(guān)[57]。

    9.2 抗關(guān)節(jié)炎

    類風濕關(guān)節(jié)炎是一種以滑膜關(guān)節(jié)炎癥為標志的自身免疫性疾病,可導致軟骨退化、骨損傷以及進行性殘疾。在類風濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型中,黃連素在改善滑膜增生和炎癥浸潤的同時抑制p-ERK、p-p38和p-JNK蛋白表達水平,這表明抗類風濕關(guān)節(jié)炎的作用機制可能與MAPK通路抑制有關(guān)[58]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以通過溶血磷脂酸受體1介導的p38和ERK通路調(diào)控溶血磷脂酸功能,從而抑制類風濕關(guān)節(jié)炎的成纖維細胞增殖和炎癥[59]。骨關(guān)節(jié)炎存在關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨變性,病理特點包括關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡、軟骨細胞表型丟失和促炎介質(zhì)產(chǎn)生過度等。在骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型中,黃連素通過激活A(yù)MPK和抑制p38通路抑制大鼠軟骨細胞凋亡和軟骨變性,發(fā)揮抗骨關(guān)節(jié)炎作用[60]。

    9.3 抗非特異性炎癥

    牙周炎是由革蘭氏陰性菌及其產(chǎn)物引起的牙周組織慢性病變,是成人牙缺失的主要原因。在大鼠牙周炎模型中,黃連素通過調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體30介導的p38/NF-κB通路失活,抑制牙槽骨丟失和牙周炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮抗牙周炎的作用[61]。

    吸煙是慢性阻塞性肺疾病最常見的病因,由于黃連素具有抗炎作用,有人研究了黃連素對香煙引起的氣道炎。Xu等發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕香煙引起的氣道炎癥和粘液分泌亢進,其作用機制可能是抑制了ERK和p38活化[62]。

    鼻息肉是一種源于鼻竇和副鼻竇黏膜的異常增生性炎癥病變,Moon等研究發(fā)現(xiàn),黃連素在抑制鼻息肉源性肌成纖維細胞分化和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生的同時抑制了p38的磷酸化,但對ERK1/2和JNK的磷酸化沒有影響,可見,黃連素可能是通過抑制p38通路起到抗鼻息肉作用[63]。

    黃連素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,調(diào)控MAPK通路是其發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的重要途徑,炎癥和免疫異常相關(guān)的疾病數(shù)不勝數(shù),可見黃連素對眾多疾病具有治療潛能。

    10 結(jié)論與展望

    黃連素具有著抗癌、抗病原體、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、心臟保護、神經(jīng)保護、抗胃腸炎保肝、腎臟保護和抗過敏抗關(guān)節(jié)炎等藥理作用,黃連素發(fā)揮藥理作用的機制與MAPK信號通路密切相關(guān)。在不同疾病中,黃連素激活或抑制MAPK信號通路存在差異性,比如黃連素發(fā)揮抗癌作用需要抑制ERK1/2通路,而黃連素發(fā)揮降脂作用則是通過激活ERK1/2通路,這種差異原因可能是不同環(huán)境下MAPK通路之間的平衡和整合是不同的。縱觀大量的最新研究成果,黃連素在發(fā)揮藥理作用時會對MAPK信號通路進行調(diào)控,維持疾病過程中MAPK通路信號傳導平衡。

    目前的研究尚存一些問題需要解決。首先,現(xiàn)階段的關(guān)于黃連素調(diào)控MAPK信號通路的報道集中在ERK1/2、JNK和p38這三個亞族上,罕有黃連素與 ERK5信號通路關(guān)系的研究。其次,目前的研究僅是對MAPK通路主要成員進行活性、表達量的檢測,缺乏對通路上下游分子關(guān)系的研究。由于黃連素的藥理機制與MAPK通路關(guān)系密切,未來可以進一步拓展黃連素的應(yīng)用。本文對黃連素調(diào)控MAPK信號通路治療疾病的最新研究進展進行了綜述,以期為進一步挖掘黃連素治療疾病的藥理機制基礎(chǔ)研究和將黃連素用于臨床疾病治療的研究提供參考。

    猜你喜歡
    黃連素調(diào)控通路
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟穩(wěn)中有進 調(diào)控托而不舉
    中國外匯(2019年15期)2019-10-14 01:00:34
    黃連素并非止瀉“神藥”
    順勢而導 靈活調(diào)控
    Kisspeptin/GPR54信號通路促使性早熟形成的作用觀察
    SUMO修飾在細胞凋亡中的調(diào)控作用
    proBDNF-p75NTR通路抑制C6細胞增殖
    通路快建林翰:對重模式應(yīng)有再認識
    奧美拉唑聯(lián)合黃連素治療胃潰瘍41例
    Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的對話
    遺傳(2014年2期)2014-02-28 20:58:11
    成人亚洲精品av一区二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 哪个播放器可以免费观看大片| 久久精品综合一区二区三区| 日本欧美国产在线视频| 99热这里只有是精品50| av福利片在线观看| 黄片wwwwww| 我要搜黄色片| 成人鲁丝片一二三区免费| 看黄色毛片网站| 女同久久另类99精品国产91| 国产精品,欧美在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 99热6这里只有精品| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产精品国产高清国产av| 亚洲乱码一区二区免费版| 波多野结衣高清作品| 美女内射精品一级片tv| 亚洲图色成人| .国产精品久久| 亚洲自拍偷在线| 亚洲最大成人av| 人妻少妇偷人精品九色| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产熟女欧美一区二区| 美女黄网站色视频| 国内精品宾馆在线| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 久久精品国产亚洲av涩爱 | 在线播放国产精品三级| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 97超视频在线观看视频| 久久久久网色| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产乱人视频| 舔av片在线| 美女 人体艺术 gogo| 一级毛片aaaaaa免费看小| 精品一区二区三区人妻视频| 成年女人永久免费观看视频| 国产麻豆成人av免费视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 人妻夜夜爽99麻豆av| 深夜精品福利| 久久久国产成人免费| 精品国内亚洲2022精品成人| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 一边亲一边摸免费视频| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美高清成人免费视频www| 男人舔奶头视频| 91久久精品国产一区二区三区| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 日韩人妻高清精品专区| 成人特级av手机在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 99久久精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩东京热| 波野结衣二区三区在线| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 在线播放国产精品三级| 成人毛片60女人毛片免费| 精品午夜福利在线看| 亚洲四区av| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| a级毛片免费高清观看在线播放| 一进一出抽搐动态| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 精品久久久久久久久久免费视频| 日韩人妻高清精品专区| 欧美日韩乱码在线| 日本三级黄在线观看| 国产高清不卡午夜福利| АⅤ资源中文在线天堂| 99热全是精品| 看免费成人av毛片| 亚洲av.av天堂| 午夜免费激情av| 国产高清三级在线| 亚洲精品亚洲一区二区| а√天堂www在线а√下载| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久久久久久久久免费av| 国产一区亚洲一区在线观看| 久久精品夜色国产| 日本熟妇午夜| 国产精品,欧美在线| 精品欧美国产一区二区三| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 岛国毛片在线播放| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 搞女人的毛片| 亚洲综合色惰| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲人成网站在线观看播放| 少妇被粗大猛烈的视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲欧美日韩无卡精品| 好男人视频免费观看在线| 午夜久久久久精精品| 欧美三级亚洲精品| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 美女高潮的动态| 大香蕉久久网| 国产精品一区二区三区四区久久| 精品人妻熟女av久视频| 国产伦理片在线播放av一区 | 久久精品夜色国产| 国产成人freesex在线| 国产爱豆传媒在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 少妇熟女欧美另类| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 哪里可以看免费的av片| 偷拍熟女少妇极品色| 91精品国产九色| 免费看光身美女| 国产伦精品一区二区三区视频9| 99riav亚洲国产免费| 欧美潮喷喷水| 99国产极品粉嫩在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久a久久爽久久v久久| 欧美精品一区二区大全| 亚洲七黄色美女视频| 精品久久久久久久久久久久久| 三级国产精品欧美在线观看| 综合色丁香网| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产熟女欧美一区二区| 国产一区二区激情短视频| 欧美3d第一页| 永久网站在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 人妻久久中文字幕网| 中文亚洲av片在线观看爽| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲人成网站在线播| 日本-黄色视频高清免费观看| 色哟哟·www| 又爽又黄无遮挡网站| 小说图片视频综合网站| 乱人视频在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 一进一出抽搐gif免费好疼| 听说在线观看完整版免费高清| 人妻久久中文字幕网| 免费观看在线日韩| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 别揉我奶头 嗯啊视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久综合国产亚洲精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 午夜福利在线在线| 日韩av在线大香蕉| 午夜视频国产福利| 99热网站在线观看| 成年免费大片在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 激情 狠狠 欧美| 欧美高清性xxxxhd video| 永久网站在线| 亚洲av一区综合| 国产乱人偷精品视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美一区二区亚洲| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久久久久九九精品二区国产| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲av成人精品一区久久| 2022亚洲国产成人精品| 男插女下体视频免费在线播放| 波多野结衣巨乳人妻| 一区福利在线观看| 国产真实乱freesex| 国产免费男女视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 人体艺术视频欧美日本| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜精品国产一区二区电影 | 91久久精品国产一区二区成人| 久久久久久久亚洲中文字幕| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产亚洲精品久久久com| av在线亚洲专区| 国产精品,欧美在线| a级毛色黄片| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久久精品欧美日韩精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 在线观看av片永久免费下载| 国模一区二区三区四区视频| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 最近的中文字幕免费完整| 网址你懂的国产日韩在线| 有码 亚洲区| 午夜福利成人在线免费观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 一区二区三区四区激情视频 | 一个人免费在线观看电影| 久久久久久久亚洲中文字幕| 一区福利在线观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产极品精品免费视频能看的| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产在线精品亚洲第一网站| av国产免费在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 天天一区二区日本电影三级| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲在线自拍视频| 热99在线观看视频| 亚洲成a人片在线一区二区| av.在线天堂| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲人成网站在线观看播放| 深夜精品福利| 日本三级黄在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 男人和女人高潮做爰伦理| 看免费成人av毛片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美又色又爽又黄视频| 1024手机看黄色片| 婷婷亚洲欧美| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精品久久久噜噜| www日本黄色视频网| 熟女人妻精品中文字幕| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩制服骚丝袜av| 成年免费大片在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 在线观看66精品国产| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲av成人精品一区久久| 色噜噜av男人的天堂激情| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| av在线播放精品| 麻豆一二三区av精品| 久久久久久久久大av| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲成人久久性| 99久久无色码亚洲精品果冻| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 观看免费一级毛片| 免费av毛片视频| 欧美丝袜亚洲另类| 一进一出抽搐gif免费好疼| 好男人视频免费观看在线| 成人永久免费在线观看视频| 欧美精品国产亚洲| 日韩欧美国产在线观看| 久久亚洲精品不卡| 亚洲av不卡在线观看| 日日啪夜夜撸| 99热6这里只有精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲成av人片在线播放无| 国产成年人精品一区二区| 内地一区二区视频在线| 五月伊人婷婷丁香| 一级av片app| 日韩人妻高清精品专区| 国产一区二区在线av高清观看| 午夜久久久久精精品| 看非洲黑人一级黄片| 久久精品国产亚洲网站| 久久久久久九九精品二区国产| 国产成人影院久久av| 黄色配什么色好看| 青青草视频在线视频观看| 免费人成在线观看视频色| av国产免费在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 97热精品久久久久久| 少妇熟女aⅴ在线视频| a级毛片a级免费在线| 国产日韩欧美在线精品| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 99热这里只有是精品在线观看| 日韩欧美 国产精品| 两个人视频免费观看高清| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 日韩视频在线欧美| 国产高清视频在线观看网站| 国产色爽女视频免费观看| 成人国产麻豆网| 久久精品久久久久久久性| 久久热精品热| 简卡轻食公司| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| av福利片在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 精品不卡国产一区二区三区| 中国美女看黄片| 欧美激情久久久久久爽电影| 日日摸夜夜添夜夜爱| 内射极品少妇av片p| 淫秽高清视频在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 波多野结衣高清作品| av黄色大香蕉| 亚洲综合色惰| 久久久a久久爽久久v久久| 精品一区二区免费观看| 日韩欧美国产在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲美女视频黄频| 人妻久久中文字幕网| 久久国产乱子免费精品| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品永久免费网站| 99热网站在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 久久久久久伊人网av| 九九爱精品视频在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 中出人妻视频一区二区| 亚洲精品成人久久久久久| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产麻豆成人av免费视频| 久久久久久九九精品二区国产| 久久久国产成人免费| 精品一区二区三区人妻视频| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲欧美精品综合久久99| 少妇人妻一区二区三区视频| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲精品成人久久久久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 成人二区视频| 精品人妻视频免费看| 欧美3d第一页| 国产不卡一卡二| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲美女视频黄频| 日韩欧美国产在线观看| 精品午夜福利在线看| 欧美一级a爱片免费观看看| 深夜精品福利| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲av免费在线观看| 观看免费一级毛片| 哪里可以看免费的av片| 久久久欧美国产精品| 亚洲最大成人av| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 一夜夜www| 天天一区二区日本电影三级| 天天躁日日操中文字幕| 在线观看免费视频日本深夜| 久久九九热精品免费| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品综合久久久久久久免费| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 观看免费一级毛片| 精品久久久久久久久av| 久久久欧美国产精品| 乱人视频在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 成年av动漫网址| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品日产1卡2卡| 欧美bdsm另类| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 九色成人免费人妻av| 可以在线观看毛片的网站| 国产成人福利小说| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 九草在线视频观看| 国产精品久久视频播放| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美色视频一区免费| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久久性生活片| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产91av在线免费观看| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日韩视频在线欧美| 乱人视频在线观看| 大香蕉久久网| 99久久精品国产国产毛片| av在线蜜桃| 国产人妻一区二区三区在| 波多野结衣高清无吗| 久久精品久久久久久久性| eeuss影院久久| 亚洲不卡免费看| 美女黄网站色视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| www.av在线官网国产| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国内精品美女久久久久久| 最近2019中文字幕mv第一页| 深夜a级毛片| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲av.av天堂| 青春草视频在线免费观看| 国产视频首页在线观看| 岛国毛片在线播放| 给我免费播放毛片高清在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 免费看av在线观看网站| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲av成人精品一区久久| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲最大成人av| 日本三级黄在线观看| 久久久久久久久久黄片| 在线国产一区二区在线| 69人妻影院| .国产精品久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 麻豆国产97在线/欧美| kizo精华| 国产成人a∨麻豆精品| av.在线天堂| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲精品成人久久久久久| 国产乱人偷精品视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲无线观看免费| 一区二区三区免费毛片| 国产高潮美女av| 美女高潮的动态| 草草在线视频免费看| 天堂网av新在线| 久久久久久大精品| 国产精品.久久久| 亚洲最大成人手机在线| 只有这里有精品99| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲18禁久久av| 亚洲欧美成人精品一区二区| av卡一久久| 欧美三级亚洲精品| 亚洲av二区三区四区| 一本一本综合久久| 久久人人精品亚洲av| 亚洲图色成人| 色哟哟·www| 伊人久久精品亚洲午夜| 免费观看的影片在线观看| 波多野结衣高清无吗| 国产91av在线免费观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 美女内射精品一级片tv| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 中出人妻视频一区二区| 亚洲av免费在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产精品久久视频播放| 男女啪啪激烈高潮av片| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 欧美成人一区二区免费高清观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 日韩 亚洲 欧美在线| 成人三级黄色视频| 成人美女网站在线观看视频| 免费大片18禁| 女同久久另类99精品国产91| 秋霞在线观看毛片| 国产精品久久久久久精品电影| 可以在线观看毛片的网站| 九色成人免费人妻av| 波多野结衣巨乳人妻| 我要看日韩黄色一级片| 18+在线观看网站| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 在线国产一区二区在线| 成人特级av手机在线观看| 日本一本二区三区精品| 91aial.com中文字幕在线观看| 成年免费大片在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 成人漫画全彩无遮挡| 久久久久免费精品人妻一区二区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲精品亚洲一区二区| 高清毛片免费看| 国产一区二区激情短视频| 国产毛片a区久久久久| 精品一区二区三区视频在线| 久久精品国产自在天天线| 精品国内亚洲2022精品成人| av在线天堂中文字幕| 黄色配什么色好看| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产毛片a区久久久久| 欧美zozozo另类| 日本熟妇午夜| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产精品.久久久| 亚洲欧美清纯卡通| 熟女电影av网| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲第一区二区三区不卡| av女优亚洲男人天堂| 精品久久久久久久久亚洲| 青春草视频在线免费观看| 成人午夜高清在线视频| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲图色成人| 最近视频中文字幕2019在线8| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产欧美在线一区| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国内揄拍国产精品人妻在线| 看黄色毛片网站| 午夜老司机福利剧场| 只有这里有精品99| 国产日韩欧美在线精品| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 人妻夜夜爽99麻豆av| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产成人精品一,二区 | av在线蜜桃| 午夜福利成人在线免费观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 亚洲成人av在线免费| 麻豆乱淫一区二区| 97超视频在线观看视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 乱系列少妇在线播放| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产高清不卡午夜福利| 成年免费大片在线观看| 亚洲av成人av| 婷婷精品国产亚洲av| 麻豆乱淫一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 岛国毛片在线播放| 99热6这里只有精品| 色吧在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲av男天堂| 国产成人freesex在线| 乱系列少妇在线播放| 美女国产视频在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 欧美高清成人免费视频www| 国产成人影院久久av| av免费观看日本| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲欧美清纯卡通| 少妇被粗大猛烈的视频| kizo精华| 国产老妇伦熟女老妇高清| 色噜噜av男人的天堂激情| 18+在线观看网站| 日本欧美国产在线视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩成人伦理影院| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产成人一区二区在线| 久久久国产成人免费| 国产精品久久久久久精品电影| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 亚洲欧美成人精品一区二区| 午夜精品在线福利| 久久亚洲精品不卡| 麻豆成人av视频| 熟女人妻精品中文字幕| 国产精品免费一区二区三区在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 99热6这里只有精品| 亚洲国产欧美在线一区| av福利片在线观看| 亚洲精品456在线播放app|