特發(fā)性炎癥性肌病合并間質(zhì)性肺炎患者病死的影響因素分析

蔡慧，葉綠，龍小琴，蔣峰

特發(fā)性炎癥性肌?。↖IM）是一組自身免疫結(jié)締組織病，可引起血清肌酶增高、肌電圖異常及肌無(wú)力等臨床表現(xiàn)或癥狀[1]。IIM受累部位除了皮膚與肌肉外，又以肺部受累最常見，臨床研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎在IIM患者中的發(fā)生率高達(dá)74.82%，可作為該病的一種首發(fā)癥狀[2]。IIM合并間質(zhì)性肺炎發(fā)病的相關(guān)機(jī)制目前仍未明確，既往認(rèn)為其與IIM炎癥反應(yīng)、肌炎特異性抗體、T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞激活等因素有關(guān)[3]。IIM合并間質(zhì)性肺炎發(fā)病早期癥狀不明顯，確診后多存在肺纖維化情況，極易誘發(fā)肺部感染，治療較為棘手且預(yù)后不佳，一些患者病情進(jìn)展迅速但極難預(yù)測(cè)，是IIM病死的主要原因之一[4]。既往發(fā)現(xiàn)IIM患者病死的危險(xiǎn)因素包含疾病活動(dòng)度、合并間質(zhì)性肺炎進(jìn)展、肺部感染及CD3+CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)等[5-6]，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于IIM合并間質(zhì)性肺炎患者病死的影響因素研究仍然較少。本文收集233例IIM合并間質(zhì)性肺炎患者的臨床資料，分析IIM合并間質(zhì)性肺炎患者病死的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2011年1月至2020年12月浙江省湖州市第三人民醫(yī)院及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的IIM合并間質(zhì)性肺炎患者233例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）符合Bohan和Peter提出的皮肌炎或多發(fā)性肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（3）間質(zhì)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：有不明原因嗆咳、輕微運(yùn)動(dòng)有Velcro啰音或呼吸短促，并經(jīng)高分辨率CT診斷符合典型的間質(zhì)性改變（如肺實(shí)變、蜂窩狀改變、磨玻璃密度影及條索影等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤患者；（2）肺氣腫及肺結(jié)核患者；（3）合并糖尿病、終末期腎病及腦卒中等嚴(yán)重疾??；（4）住院期間病死及因車禍等意外事件死亡；（5）臨床資料不全者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 采用Microsoft Excel軟件收集所有入選患者的性別、年齡、病程、肌炎活動(dòng)度評(píng)分（MYOACT）、肺部感染情況、間質(zhì)性肺炎分類、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、糖皮質(zhì)激素日最高劑量以及隨訪生存情況等，并建立數(shù)據(jù)庫(kù)。其中，MYOACT從皮膚黏膜、肌肉、胃腸道及心血管等7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，共26個(gè)項(xiàng)目，總活動(dòng)度評(píng)分0～10分，得分與肌炎活動(dòng)度呈正比[8]，MYOACT為患者入院后首次評(píng)估結(jié)果。間質(zhì)性肺炎分類：由治療前高分辨率CT確定，分為尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）、非特異型間質(zhì)性肺炎（NSIP）、急性間質(zhì)性肺炎（AIP）以及機(jī)化性肺炎（COP）等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包含外周血白蛋白（ALB）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（ALC）、乳酸脫氫酶（LD）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（MLR）以及IIM自身抗體等，均為入院后首次檢測(cè)結(jié)果。糖皮質(zhì)激素日最高劑量為住院期間每天最大用藥劑量，本研究采用強(qiáng)的松等效劑量表示。隨訪生存情況根據(jù)患者出院后電話隨訪及病歷記錄確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，采用Kaplan-Meier法分析患者生存情況，采用單因素COX回歸模型分析可能影響IIM合并間質(zhì)性肺炎患者病死的指標(biāo)，并將單因素分析P＜0.1的指標(biāo)納入多因素COX回歸模型進(jìn)一步分析病死的獨(dú)立影響因素；采用Nomogram模型分析危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者的臨床資料及隨訪結(jié)局入選的233例IIM合并間質(zhì)性肺炎患者中，男63例，女170例；年齡31～74歲，平均（53.2±12.7）歲；IIM病程1～9個(gè)月，中位病程3個(gè)月；IIM亞型：皮肌炎195例，多發(fā)性肌炎38例；MYOACT評(píng)分2～9分，中位評(píng)分6分；肺部感染：有83例，無(wú)150例；間質(zhì)性肺炎類型：NSIP 148例，COP 39例，AIP 27例，UIP 19例；住院期間糖皮質(zhì)激素日最高劑量10～1150 mg/d，中位數(shù)134 mg/d（強(qiáng)的松等效劑量）。截止至2021年9月，患者出院后隨訪時(shí)間為9～43個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月；隨訪期間病死68例（29.18%），病死情況見圖1。

圖1 IIM合并間質(zhì)性肺炎患者隨訪期間病死情況

2.2 IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的單因素分析 以患者病死（否=0，是=1）及其時(shí)間作為因變量，將可能導(dǎo)致患者病死的變量進(jìn)行賦值，見表1；單因素COX回歸分析結(jié)果顯示肺部感染、AIP、低ALB、高M(jìn)LR、抗MDA5抗體陽(yáng)性及糖皮質(zhì)激素日最高劑量是導(dǎo)致患者病死的影響因素（均P＜0.05）。見表2。

表1 變量賦值表

表2 單因素COX回歸分析

2.3 IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的多因素分析 多因素COX回歸分析結(jié)果顯示肺部感染、AIP、低ALB、高M(jìn)LR及抗MDA5抗體陽(yáng)性是IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05），見表3。

表3 多因素COX回歸分析

2.4 危險(xiǎn)因素用于預(yù)測(cè)IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的價(jià)值 基于COX回歸模型建立IIM合并間質(zhì)性肺炎患者出院后不同時(shí)間生存概率的Nomogram圖，Nomogram圖預(yù)測(cè)IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的一致性指數(shù)（C-index）為0.74（95%CI：0.69～0.83）。見圖2。

圖2 患者出院后不同時(shí)間生存概率預(yù)測(cè)Nomogram圖

3 討論

間質(zhì)性肺炎在IIM患者中較為常見，雖然目前醫(yī)學(xué)技術(shù)水平已明顯提高，但遺憾的是仍缺乏治療肺纖維化進(jìn)展的特效藥物，再加上病情進(jìn)展快及診斷延遲等因素，患者的長(zhǎng)期生存率依然偏低[9]。因此，早期識(shí)別IIM合并間質(zhì)性肺炎的危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療十分重要。

本研究結(jié)果顯示AIP、存在肺部感染及低ALB是IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。梁文芳等[9]研究也證實(shí)，皮肌炎合并間質(zhì)性肺炎患者中，AIP與肺部感染者的預(yù)后相對(duì)更差。其中，AIP通常為肺部急性損傷性病變，病情發(fā)展相對(duì)于其他間質(zhì)性肺炎更迅速，而且臨床中一般難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療較為棘手，病死風(fēng)險(xiǎn)更大。同時(shí)，IIM合并間質(zhì)性肺炎患者機(jī)體免疫力下降易出現(xiàn)肺部感染，還可能存在食管受累、呼吸功能不全及免疫抑制藥物使用等誘發(fā)肺部感染的因素[10]。肺部感染的存在使間質(zhì)性肺炎病情加重，增加了呼吸衰竭等致命并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此患者若存在肺部感染，其病死率也會(huì)更高。此外，ALB由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，對(duì)緩解內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及血小板凝集具有重要作用，而且其氨基酸還有助于組織修補(bǔ)；有研究表明低蛋白血癥與IIM合并間質(zhì)性肺炎密切相關(guān)[11]，由于大量炎癥因子的產(chǎn)生導(dǎo)致肝細(xì)胞ALB合成被抑制，ALB對(duì)機(jī)體的保護(hù)性機(jī)制削弱，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化加重，進(jìn)而影響預(yù)后。

MLR是反映全身炎癥狀態(tài)的重要參數(shù)，其在多種疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮了很大作用。國(guó)外研究表明，系統(tǒng)性自身免疫性風(fēng)濕病患者中MLR均明顯增大，提示失衡的單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞可促進(jìn)此類疾病的發(fā)生及發(fā)展[12]。同時(shí)，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-等的產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)作用，IIM患者體內(nèi)腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6以及白細(xì)胞介素-8水平明顯增高，而且能較好的體現(xiàn)疾病活動(dòng)程度；這說(shuō)明MLR增高是IIM合并間質(zhì)性肺炎患者炎癥細(xì)胞因子作用下的結(jié)果。同時(shí)，CD16+單核細(xì)胞內(nèi)的Toll樣受體表達(dá)差異還與間質(zhì)性肺炎的存在具有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示高M(jìn)LR是IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），可能與MLR受機(jī)體細(xì)胞因子及T細(xì)胞亞群影響有關(guān)，進(jìn)而影響預(yù)后。

Fujiki等[13]研究證實(shí)，部分皮肌炎合并間質(zhì)性肺炎患者血清中抗MDA5抗體呈陽(yáng)性，這說(shuō)明皮膚或肺上皮細(xì)胞受病毒感染后可誘導(dǎo)抗MDA5抗體的出現(xiàn)，進(jìn)而促發(fā)自身抗體依賴的細(xì)胞毒作用而損傷組織。皮肌炎抗MDA5抗體陽(yáng)性患者通常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎病情快速進(jìn)展，而且此類患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，再加上由于其臨床癥狀偏少，很容易耽誤最佳治療時(shí)機(jī)[13-14]。同時(shí)，組織病理學(xué)及既往臨床中發(fā)現(xiàn)，IIM合并間質(zhì)性肺炎抗MDA5抗體陽(yáng)性患者皮膚血管病變程度通常更嚴(yán)重，比其他類型間質(zhì)性肺炎進(jìn)展速度快，而且使用免疫抑制劑通常難以獲得理想的治療效果[4]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗MDA5抗體陽(yáng)性是IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），與Li等[15]和金穎昭等[16]學(xué)者研究結(jié)果一致。

此外，根據(jù)影響因素模型建立Nomogram圖可能在臨床中更具應(yīng)用價(jià)值，但國(guó)內(nèi)僅有的少量相關(guān)研究[9，16]除了分析影響因素外均未進(jìn)一步采用圖示化方法表達(dá)統(tǒng)計(jì)模型，不便于臨床應(yīng)用。本研究通過(guò)將上述5種IIM合并間質(zhì)性肺炎病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了可視化的Nomogram圖，其預(yù)測(cè)患者病死的C-index為0.74，提示該模型的預(yù)測(cè)精度較好。

綜上所述，肺部感染、AIP、低ALB、高M(jìn)LR及抗MDA5抗體陽(yáng)性是IIM合并間質(zhì)性肺炎患者病死的獨(dú)立影響因素，基于上述指標(biāo)構(gòu)建的Nomogram圖有助于更好地評(píng)估患者預(yù)后，并及時(shí)采取針對(duì)性的治療策略。