洋甘菊在化療相關(guān)口腔黏膜炎防治中的應用研究進展

趙 敏,解 東,康永姣,鄔 雪,黃昱源

1.邯鄲市中心醫(yī)院,河北 056001;2.長春中醫(yī)藥大學

隨著全球癌癥負擔的上升,癌癥已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生的一項挑戰(zhàn)。全球癌癥流行病學數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2020年全球新發(fā)癌癥病例1 930萬例,預測到2040年,癌癥患病數(shù)將增加至2 840萬例[1]?；熓前┌Y治療的主要手段,口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是化療常見并發(fā)癥之一[2]。常規(guī)劑量化療病人中OM的發(fā)生率為15%～30%;大劑量氨甲蝶呤化療病人OM發(fā)生率為90%～100%;造血干細胞移植大劑量化療病人OM的發(fā)生率為70%～100%[2]。OM常見癥狀包括疼痛、出血、潰瘍,可出現(xiàn)味覺改變、吞咽困難、體重減輕和繼發(fā)感染等并發(fā)癥,延長治療時間和住院時間,增加住院費用,甚至影響病人的生活質(zhì)量[3]。以往有文獻報道,使用洋甘菊、蜂蜜和姜黃素等漱口水能夠防治放化療引起的OM[4-6]。一項基于貝葉斯網(wǎng)絡薈萃分析的研究發(fā)現(xiàn),在10種漱口水中,洋甘菊是預防OM的最佳選擇[7]。洋甘菊是天然產(chǎn)物之一,具有安全性及經(jīng)濟可行性[8]。國內(nèi)有關(guān)洋甘菊防治化療相關(guān)OM的研究較少,本研究檢索國外相關(guān)研究,對洋甘菊的種類、作用機制、產(chǎn)物,干預對象、干預形式、干預時間、干預劑量、安全性、效果評價及局限性等方面進行綜述,旨在為開展相關(guān)研究及臨床實踐提供參考。

1 OM的病理生理學

口腔黏膜上皮細胞的1個更新周期為7～14 d。化療在殺傷癌細胞的同時會破壞快速生長的細胞,如口腔上皮黏膜細胞。OM從發(fā)生到愈合包括啟動、炎癥細胞因子上調(diào)、信號傳遞和放大、潰瘍、康復[9]5個變化過程,化療破壞細胞的脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)結(jié)構(gòu),導致細胞生長和分化能力改變,甚至導致DNA鏈斷裂,黏膜組織中的細胞直接死亡[3]。細胞損傷后發(fā)放炎癥信號傳導,進一步促進細胞和組織的惡化,導致潰瘍形成。若潰瘍形成加上微生物的侵入,將刺激炎癥反應,導致OM惡化。

2 洋甘菊的種類、作用機制及產(chǎn)物

2.1 洋甘菊的種類

洋甘菊屬于菊科,是最古老、應用最廣泛的草藥。德國洋甘菊和羅馬洋甘菊因形態(tài)及化學成分不同,兩者用途不同,德國洋甘菊在消炎方面效果更好,常被當作藥物使用[10-11]。

2.2 洋甘菊的作用機制

德國食品藥品委員會批準洋甘菊用于治療黏膜表面的炎癥損傷[12]。洋甘菊提取物含有抗炎、抗真菌成分,如蘭香油薁、α-紅沒藥醇、芹菜素、芹菜素-7-葡萄糖苷、槲皮素和木犀草素等[13]。其中蘭香油薁、α-紅沒藥醇、芹菜素抗炎活性最高。蘭香油薁通過增加可的松釋放和減少組胺產(chǎn)生,對垂體和腎上腺產(chǎn)生影響,達到抗炎作用[14];紅沒藥醇和氧化紅沒藥醇通過抑制5-脂氧合酶活性,達到抗炎作用[15];芹菜素-7-葡萄糖苷通過抑制大鼠體內(nèi)的黃嘌呤氧化酶和異丙苯過氧化物,達到降低大鼠皮膚炎癥作用[16-17]。

2.3 洋甘菊產(chǎn)物

2.3.1 洋甘菊茶

Srivastava等[18]研究推薦OM病人應用洋甘菊茶漱口。德國食品藥品委員會建議,150 mL沸水加3 g洋甘菊干花燜泡5～10 min制成洋甘菊茶,用于漱口[11]。Mazokopakis等[19]研究中,采用1 000 mL沸水與8 g野生洋甘菊干花燜泡15 min制成洋甘菊茶。洋甘菊茶制作簡單,病人及家屬居家方便操作。由于老年人對溫度感知覺較差,使用洋甘菊茶漱口時應注意漱口液的溫度,避免溫度過高損傷口腔黏膜。

2.3.2 洋甘菊濃縮液

Fidler等[20]將100 mL水與30滴洋甘菊濃縮液混合,配制成洋甘菊漱口液。認知障礙的老年病人應在家屬的幫助下購買洋甘菊濃縮液和制作漱口液。

2.3.3 洋甘菊凝膠

干燥的洋甘菊花頭通常用水、乙醇或甲醛提取,當水和乙醇混合提取時兩者最佳比例為1∶1[11]。Elhadad等[21]通過乙醇提取洋甘菊的濃縮液,并與水溶性黏合劑和羥丙基甲基纖維素混合,配制成洋甘菊凝膠。洋甘菊凝膠的制作需要專業(yè)的器材及技術(shù)人員才能實現(xiàn)。

2.3.4 洋甘菊產(chǎn)品

Carl等[22]采用100 mL溫水與10～15滴Kamillosan Liquidum?(由洋甘菊提取物組成)混合后,對頭頸部放療病人實施口腔沖洗。王藝衡等[23]實驗中對大鼠口腔潰瘍的創(chuàng)面上涂抹復方甘菊利多卡因凝膠(商品名:甘美達),其主要成分包括洋甘菊花酊、麝香草酚、利多卡因,該產(chǎn)品具有方便購買、操作簡單、濃度配比一致且安全可行等優(yōu)點。及時使用藥物能避免病人因口腔疼痛、感染等并發(fā)癥再次入院,降低病人的經(jīng)濟負擔。

3 國內(nèi)外洋甘菊研究現(xiàn)狀

3.1 干預對象

在國外洋甘菊防治化療相關(guān)OM的研究中,研究對象多為接受大劑量氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺等藥物治療的癌癥病人[19,21,24],可能與該化療藥物的半衰期短有關(guān);也可能與上述藥物更易誘發(fā)OM有關(guān)。化療藥物種類多,病人感受存在個體差異,未來仍需探討洋甘菊對防治OM的適用性。

3.2 干預形式

3.2.1 口腔涂抹

Elhadad等[21]將洋甘菊風干花加工成3%洋甘菊凝膠。選取化療方案為順鉑+5-氟尿嘧啶或卡鉑+5-氟尿嘧啶的頭頸癌病人45例,平均分為3組,Ⅰ組給予常規(guī)對癥治療,包括抗真菌劑、局部麻醉劑和抗炎劑;Ⅱ組給予3%洋甘菊凝膠口腔涂抹;Ⅲ組給予病人口腔涂抹聯(lián)合常規(guī)對癥治療。組內(nèi)比較結(jié)果顯示,外用3%洋甘菊凝膠可以降低OM的嚴重程度,緩解疼痛,但3組間比較差異無統(tǒng)計學意義,可能與樣本量太少有關(guān),建議未來加大樣本量,進一步觀察干預效果。另外,如何配制洋甘菊凝膠對非專業(yè)人員來說是個挑戰(zhàn),未來可以生產(chǎn)針對防治OM功效的洋甘菊凝膠產(chǎn)品。王藝衡等[23]用甘美達凝膠涂抹在大鼠口腔潰瘍創(chuàng)面上,結(jié)果表明甘美達凝膠具有抗炎、止痛及促進創(chuàng)面愈合的功效。今后可以探討甘美達凝膠對化療誘導的OM的影響。Fini等[25]研究發(fā)現(xiàn),在持續(xù)藥物釋放方面,水凝膠比漱口水更有優(yōu)勢,且頰黏膜是更適合涂抹的部位。OM一般好發(fā)在可移動的黏膜上,如頰黏膜、舌的兩邊、舌腹及軟腭,很少發(fā)生在舌頭背側(cè)、硬腭或牙齦上[26],也可根據(jù)好發(fā)部位進行涂抹。

3.2.2 口腔冷凍療法

Dos Rels等[27]研究發(fā)現(xiàn),對接受5-氟尿嘧啶方案化療的病人來說,在預防OM方面,洋甘菊冰塊與水混合的漱口液優(yōu)于漱口水漱口。

3.2.3 漱口

Carl等[22]應用Kamillosan Liquidum?配制的漱口液對化療病人進行口腔沖洗發(fā)現(xiàn),Kamillosan Liquidum?配制的漱口液可以降低OM的嚴重程度,促進炎癥消散。Mazokopakis等[19]自制野生洋甘菊漱口液在1例氨甲蝶呤導致的OM病人中應用起到促進創(chuàng)面愈合的效果。但在Barreto等[24]的研究中,洋甘菊茶漱口并未改變OM的發(fā)生率、唾液流速及疼痛程度,該結(jié)果可能與研究對象57%為乳腺癌,52%的病人常用的藥物是環(huán)磷酰胺有關(guān)。Fidler等[20]研究中,在病人接受5-氟尿嘧啶化療期間給予30 min口腔冷凍療法,化療結(jié)束后,病人隨機分配到洋甘菊漱口水組和安慰劑漱口水組,每天3次,持續(xù)14 d。結(jié)果顯示,兩組病人OM的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,可能是病人在化療期間接受了口腔冷凍療法,洋甘菊的濃度低,與口腔黏膜接觸時間較短等因素有關(guān)。未來可以探討洋甘菊凝膠、冷凍療法、漱口及洋甘菊類產(chǎn)品之間干預效果的差異性。

3.3 干預時間及干預劑量

目前,國內(nèi)外尚無相關(guān)指南表明具體的干預時間。Elhadad等[21]應用洋甘菊凝膠在病人化療當天開始干預,每天涂抹3次,干預3周,涂抹后1 h內(nèi)禁飲食。Carl等[22]使用Kamillosan Liquidum?配制的漱口液進行護理干預,每天至少3次口腔沖洗。Barreto等[24]給予病人每天4次洋甘菊茶漱口,每次1 min;聯(lián)合每日3次飯后軟毛牙刷刷牙。一項系統(tǒng)評價指出,在6項防治放化療相關(guān)OM的研究中,洋甘菊漱口次數(shù)為每天1～4次[4]。一項系統(tǒng)評價指出,在6項防治放化療相關(guān)OM的研究中,洋甘菊漱口濃度為1.0%～2.5%[4]。Braga等[8]探究了含有0.5%、1.0%、2.0%洋甘菊的自制漱口液對造血干細胞移植病人OM防治效果。結(jié)果顯示,1.0%洋甘菊漱口液在降低OM發(fā)生率、嚴重程度和持續(xù)時間方面效果更優(yōu)。目前,關(guān)于洋甘菊最佳干預時間及濃度的研究較少,仍需要進一步探究。

3.4 安全性

德國食品藥品委員會研究表明,使用洋甘菊漱口安全可行[28]。Braga等[8]的研究表明,40例造血干細胞病人中,84%的病人能夠接受洋甘菊漱口;有3人對洋甘菊漱口液感覺惡心,可能與病人化療后惡心、味覺改變等并發(fā)癥有關(guān)。Dos Reis等[27]研究中并未發(fā)現(xiàn)與洋甘菊相關(guān)的不良反應。

3.5 洋甘菊在癌癥病人OM中的應用效果評價

3.5.1 洋甘菊具有抗炎效果

Srivastava等[29]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn),洋甘菊通過抑制環(huán)加氧酶活性達到預防炎癥的作用。Curra等[30]通過動物實驗發(fā)現(xiàn),局部應用洋甘菊主要通過減少白細胞介素-1b和腫瘤壞死因子達到抗炎作用[30]。Bhaskaran等[31]細胞實驗研究發(fā)現(xiàn),洋甘菊對一氧化氮的產(chǎn)生和一氧化氮合酶表達具有抑制作用,達到抗炎效果。

3.5.2 洋甘菊具有減輕疼痛的作用

一項關(guān)于天然產(chǎn)物對OM防治效果的薈萃分析中提到,洋甘菊具有減輕疼痛的作用[32]。Dos Reis等[27]研究發(fā)現(xiàn),與水為原材料的冷凍療法相比,洋甘菊為原材料的冷凍療法可以降低口腔疼痛程度。

3.5.3 洋甘菊具有改善口干癥的作用

口干會增加OM,造成吞咽困難及增加吞咽疼痛的風險[9],Valenzuela等[33]對超過6個月的口干癥的病人,給予2%洋甘菊凝膠每日2次涂抹口腔黏膜,干預30 d。結(jié)果顯示,安慰劑組與洋甘菊凝膠組在減輕病人疼痛、口干癥狀方面均有作用,干預前后比較差異有統(tǒng)計學意義,但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。該研究中并未詳細說明干預對象的疾病類型,建議今后研究可針對某種癌癥類型或某種治療方案進行干預,觀察效果。

3.5.4 洋甘菊具有降低OM嚴重程度的作用

Pavesi等[34]從組織病理學的角度分析了洋甘菊對5-氟尿嘧啶誘導的倉鼠發(fā)生口腔黏膜炎后干預效果。研究結(jié)果顯示,洋甘菊治療組的倉鼠發(fā)生OM嚴重程度低于糖皮質(zhì)激素治療組,且洋甘菊治療組的倉鼠不發(fā)生OM的概率是糖皮質(zhì)激素治療組的12倍。

3.5.5 洋甘菊具有加快OM愈合速度的作用

一項薈萃分析結(jié)果顯示,洋甘菊是修復OM時間最短的天然產(chǎn)物之一[32]。有研究發(fā)現(xiàn),與皮質(zhì)類固醇比較,洋甘菊能夠更快地促進大鼠舌部潰瘍傷口的愈合[35]。

3.6 局限性

在防治OM方面,國內(nèi)外學者越來越傾向于對天然產(chǎn)物的研究。國際癌癥支持治療協(xié)會(MASCC)/國際口腔腫瘤學會(ISOO)指南(2014)指出[36],審查的天然來源藥物包括洋甘菊、蜂蜜、蘆薈和中草藥,由于證據(jù)不足,尚無指南。洋甘菊在防治OM方面顯現(xiàn)出了一定的效果,但由于國外的部分研究結(jié)果互相矛盾,未來仍需要對不同癌癥類型及化療方案對洋甘菊的干預形式、干預濃度等因素的影響,洋甘菊凝膠及漱口液等干預方式優(yōu)缺點及適用性,如何開發(fā)洋甘菊類產(chǎn)品等問題進行進一步探索。