氟苯尼考增溶技術(shù)的研究進(jìn)展

張炳順，方秋華，魏海濤，劉鑠佳

（1.廣東百試特生物技術(shù)研究院有限公司，廣東揭陽(yáng) 522000；2.博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司，廣東廣州 510000）

氟苯尼考又稱氟甲砜霉素， 為白色或類白色的結(jié)晶性粉末， 在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中可溶解，在冰醋酸中微溶，在水或氯仿中極微溶解。 氟苯尼考屬動(dòng)物專用的廣譜抗生素， 被廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床防治革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性以及甲砜霉素耐藥性細(xì)菌病。 氟苯尼考水溶性很差，造成藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收及生物利用度很低，且容易造成藥物殘留，限制了其制劑在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用[1]。 故提高氟苯尼考的水溶性對(duì)于提高該藥在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度，提高藥物臨床療效具有重要意義。 本文就氟苯尼考常用增溶技術(shù)進(jìn)行綜述。

1 固體分散體技術(shù)

固體分散體是指藥物以分子態(tài)、 無(wú)定形或微晶態(tài)分散在載體材料中所形成的一種藥物-載體固體分散體系。 將藥物分散于固體載體的技術(shù)叫作固體分散技術(shù)。 根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney 方程， 溶出速率隨分散度的增加而提高。 固體分散體增加了藥物的分散度，增大了藥物的比表面積，提高了藥物溶出速率。 劉洋等[2]采用熔融法， 以PEG6000 為載體制備氟苯尼考固體分散體，藥物溶解度達(dá)到3.441 毫克/毫升。彭健波等[3]以Plasdone S630 為載體，采用熱熔擠出法制備氟苯尼考固體分散體，結(jié)果顯示與原料藥相比較， 固體分散體中藥物的溶解度提高了3.8 倍， 固體分散體中藥物在水中20 分鐘溶出72.27%，30 分鐘達(dá)到95.21%， 大幅提高了藥物溶出速率。 劉連超等[4]選用醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯為載體，利用反溶劑共沉淀法制備氟苯尼考固體分散體，使得氟苯尼考的飽和溶解度提高了4.8 倍， 相對(duì)生物利用度提高了約37.2%。 劉雯君等[5]采用溶劑蒸發(fā)法制備氟苯尼考固體分散體，溶解度約為原料藥的3 倍；在水中5 分鐘時(shí)累積溶出率達(dá)88.23%， 為氟苯尼考原料藥的20.56 倍。

2 包合物法

包合物是指一種藥物分子被全部或部分包入另一種物質(zhì)的分子空腔中而形成的特殊復(fù)合物。 藥物分子與包合材料分子通過(guò)范德華力形成包合物后，溶解度增大，可調(diào)節(jié)釋藥速度，提高生物利用度。 楊寶亭等[6]采用膠體磨和噴霧干燥技術(shù)制備氟苯尼考-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，使得氟苯尼考溶解度由原來(lái)的1.25 毫克/毫升提高到了40.76 毫克/毫升。 周升志等[7]按照氟苯尼考與β-環(huán)糊精質(zhì)量比1∶4 制備氟苯尼考-β-環(huán)糊精包合物， 結(jié)果顯示包合物可在2000ppm下完全溶解。 王文杰等[8]按七元瓜環(huán)與氟苯尼考摩爾比1∶1， 采用共沉淀法制備得到七元瓜環(huán)-氟苯尼考包合物， 使得氟苯尼考溶解性提高了22 倍。

3 納米結(jié)晶法

納米結(jié)晶是以表面活性劑或聚合物為穩(wěn)定劑，將藥物顆粒分散在液體介質(zhì)中形成的粒徑在1 微米以下的藥物亞微膠體分散系。納米結(jié)晶粒徑處于納米范圍， 根據(jù)Noyes-Whitney 方程和Ostwald-Freundlich 方程， 藥物的溶解度及溶出度顯著提高。 方宇奇等[9]采用反溶劑沉淀法制備氟苯尼考納米晶，制得氟苯尼考納米晶平均粒徑為 (157.7±6.3) 納米， 在10 分鐘內(nèi)溶出度達(dá)95.68%。邱金娣等[10]采用濕法介質(zhì)研磨法制備氟苯尼考納米晶，制得氟苯尼考納米晶平均粒徑分布在203.70～209.10 納米，在水中的飽和溶解度比原料藥提高了1.7 倍。 陳胡羚等[11]采用乳化溶劑揮發(fā)法制備氟苯尼考納米晶，氟苯尼考納米晶的溶解度是原粉溶解度的2.5 倍， 在10 分鐘時(shí)累積溶出度達(dá)到100.17%，相對(duì)生物利用度是氟苯尼考原粉組的3.6 倍。

4 微乳技術(shù)

微乳是指油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑形成的各向同性、熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)。 自乳化藥物遞送系統(tǒng)是包合藥物、 油相、乳化劑、助乳化劑組成的固體或液體藥物遞送系統(tǒng)。 當(dāng)表面活性劑親水性較強(qiáng)、 含量較高時(shí)，在體溫條件下， 遇水就能形成液滴直徑小于100納米的微乳，則稱為自微乳化藥物遞送系統(tǒng)。 凌春生等[12]將氟苯尼考、油相Labrafil、乳化劑Cremophor EL、 助乳化劑乙醇制成氟苯尼考自微乳制劑， 制品平均粒徑25 納米， 自微乳化可在3分鐘內(nèi)完成， 在0.1 摩爾/升鹽酸中10～15 分鐘完全溶出。 謝蕓等[13]以檸檬酸三乙酯為油相，乳化劑OP-10 為乳化劑， 二乙二醇單乙醚為助乳化劑制成氟苯尼考微乳，藥物溶解度為80.39 毫克/毫升，自乳化形成的微乳粒徑為（9.34±0.36）納米。

5 化學(xué)方法

化學(xué)修飾增溶法是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，對(duì)氟苯尼考的仲羥基進(jìn)行修飾， 制備成氟苯尼考前藥，以提高氟苯尼考的溶解度。 氟苯尼考前藥進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后， 再在生理?xiàng)l件下分解釋放出氟苯尼考，發(fā)揮抗菌作用。 張偉等[14]以琥珀酸酐為反應(yīng)劑合成氟苯尼考琥珀酸鈉，結(jié)果表明氟苯尼考琥珀酸鈉溶解度為54.524±0.12 克/100 毫升。 胡俊等[15]利用三氯氧磷作為反應(yīng)試劑合成氟苯尼考的磷酸酯前藥，實(shí)驗(yàn)測(cè)得氟苯尼考磷酸酯溶解度約為氟苯尼考的520 倍。

6 小結(jié)

采用增溶技術(shù)提高氟苯尼考制劑的水溶性，可提高氟苯尼考在動(dòng)物體內(nèi)的吸收和生物利用度，增加藥物臨床療效，減少獸藥使用量和藥物殘留，促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)綠色健康發(fā)展。 氟苯尼考增溶技術(shù)在改善藥物水溶性方面效果顯著，獸藥研究者應(yīng)運(yùn)用增溶技術(shù)充分發(fā)掘藥物潛力，研制氟苯尼考新制劑，以供臨床應(yīng)用，具有重要的臨床意義和經(jīng)濟(jì)意義。