低劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病對(duì)患者腎功能的改善效果及安全性分析

周仕沖，莊乙君

（1.瓊海市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，海南 瓊海 571400；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，海南 ?？?570216）

尿酸性腎病是由于血尿酸（SUA）產(chǎn)生過多或排泄減少所形成的高尿酸血癥導(dǎo)致的腎損害，如早期就診并進(jìn)行恰當(dāng)治療，則腎臟病變可明顯減輕或停止發(fā)展，但由于尿酸性腎病早期無明顯不適癥狀，易延誤治療時(shí)間，病情持續(xù)惡化下可發(fā)展為終末期腎病。對(duì)于尿酸性終末期腎病的治療，臨床多行透析或藥物治療以降低SUA 水平，抑制腎間質(zhì)纖維化，改善腎功能，延緩腎臟疾病的發(fā)展[1]。非布司他是一種抗痛風(fēng)藥物，主要用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療，可有效抑制尿酸合成，降低SUA 濃度，是臨床常用的治療高尿酸血癥的藥物[2]，臨床推薦用量在20～80 mg，由于其在2013 年才于中國上市，在國內(nèi)使用年限僅有10 年，其最佳用量目前國內(nèi)尚無明確定論，有待進(jìn)一步研究觀察。有研究報(bào)道，低劑量非布司他治療腎臟疾病，藥物不良反應(yīng)較小[3]，但藥物劑量減小是否影響整體療效仍需進(jìn)一步研究，基于此，本研究旨在探討不同劑量非布司他治療尿酸性終末期腎病的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年2 月至2023 年1 月瓊海市人民醫(yī)院與海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的95 例尿酸性終末期腎病患者，以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（48 例）與觀察組（47 例）。對(duì)照組患者中男性35 例，女性13 例；年齡54～82 歲，平均（68.92±8.46）歲；BMI 21～30 kg/m2，平均（26.57±3.07）kg/m2。觀察組患者中男性37 例，女性10 例；年齡53～80 歲，平均（68.47±8.52）歲；BMI 20～30 kg/m2，平均（26.43±3.14）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》[4]中尿酸性終末期腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病情進(jìn)展為慢性腎臟5 期，必須依賴透析治療或腎移植維持生命；入組前尚未接受透析治療；年齡18～85 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有嚴(yán)重糖尿病或高血壓病史；入組前1 周內(nèi)曾服用過其他降尿酸藥物；肝功能明顯異常。瓊海市人民醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已詳細(xì)審核本次研究是否符合規(guī)范，研究獲得批準(zhǔn)，且患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法患者均接受控制嘌呤類飲食，控制血壓，糾正水、電解質(zhì)及酸堿紊亂，鐵劑補(bǔ)血等基礎(chǔ)治療，并以自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺進(jìn)行血液透析治療，行右或左前臂頭靜脈、橈動(dòng)脈端側(cè)吻合術(shù)[5]，術(shù)后以血液透析機(jī)（廣州瑞博醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：OBERS-3000）進(jìn)行血液透析，透析器膜面積1.1～1.5 m2，血流量設(shè)置為200～250 mL/min，使用血液透析及相關(guān)治療用濃縮物[廣州白云山明興制藥有限公司，國械注準(zhǔn)20173104449，規(guī)格：MX01B-Ⅱ碳酸氫鹽濃縮透析液（B 液）11 L]，流量設(shè)置為500 mL/min，4 h/次，每周3～4 次。在此基礎(chǔ)上，兩組患者均口服非布司他片（江蘇中天藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213171，規(guī)格：20 mg/片）治療，其中對(duì)照組患者使用劑量為40 mg/次，1 次/d；觀察組患者使用劑量為20 mg/次，1 次/d。均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效，患者治療3 個(gè)月后SUA水平恢復(fù)正?；蚪档停?5%，且血尿、腹脹、腰痛、水腫等臨床癥狀得到有效改善為顯效；患者治療3 個(gè)月后15%≤ SUA 水平較治療前降低≤25%，臨床癥狀有所減輕為有效；患者治療3 個(gè)月后SUA 水平較治療前降低＜15%，臨床癥狀未見改善為無效[4]?？傆行?顯效率+有效率。②腎功能，于患者治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘部靜脈血4 mL，取2 mL 以全自動(dòng)生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，型號(hào)：URIT-8036）檢測SUA、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平，并計(jì)算腎小球過濾率（eGFR），男性：[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）/Scr（μmol/L）×1.23]；女性：[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）×1.04/Scr（μmol/L）]。③尿單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、尿α1微球蛋白（α1-MG）及血清β2-微球蛋白（β2-MG）水平，收集患者治療前及治療3 個(gè)月后24 h尿液，混合均勻后取5 mL 經(jīng)離心機(jī)[ 貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司，型號(hào)：Allegra X-30R]處理（轉(zhuǎn)速3 000 r/min、10 min），得到上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿MCP-1，以免疫比濁法檢測尿α1-MG，并?、谥惺Ｓ? mL 血液樣本，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用免疫比濁法檢測血清β2-MG 水平。④不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間肝功能損傷、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹痛腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)] 表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以()表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較兩組患者臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患者外周血SUA 水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者治療前后組內(nèi)與組間外周血Scr、BUN 及eGFR 水平及治療后SUA 組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。SUA：血尿酸；Scr：血肌酐；BUN：血尿素氮；eGFR：腎小球過濾率。

2.3 兩組患者尿MCP-1、α1-MG及血清β2-MG水平比較與治療前比，治療后兩組患者尿MCP-1、α1-MG 及血清β2-MG 水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者尿MCP-1、α1-MG 及血清β2-MG 水平比較()

表3 兩組患者尿MCP-1、α1-MG 及血清β2-MG 水平比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；α1-MG：α1 微球蛋白；β2-MG：β2-微球蛋白。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

尿酸是人體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，一旦尿酸水平過高，且無法正常排出，就會(huì)引發(fā)高尿酸血癥，導(dǎo)致尿酸鹽和尿酸沉積于腎小管間質(zhì)，損害腎小管功能并引發(fā)腎血管病變，引起尿酸性腎病。非布司他主要通過控制尿酸的生成以延緩尿酸所造成的腎臟損害，間接達(dá)到延緩尿酸性終末期腎病患者病情進(jìn)展的目的，但該藥物可能會(huì)造成一定的胃腸道不良反應(yīng)，且其劑量與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)成正比。

本研究中，與治療前比，治療后兩組患者外周血SUA水平均顯著降低；兩組患者臨床總有效率，以及治療前后組內(nèi)與組間外周血Scr、BUN 及eGFR 及治療后SUA 組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明20 mg 及40 mg 的非布司他均可有效降低患者尿酸水平，對(duì)腎功能有一定改善作用，療效及腎功能改善作用效果相當(dāng)，與代小雨等[6]的研究結(jié)果近似。尿酸性終末期腎病由于腎臟內(nèi)尿酸鹽晶體沉積較多，其腎臟存在局部炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，會(huì)對(duì)腎功能持續(xù)損害。非布司他能夠抑制尿酸合成，從而減少腎臟尿酸鹽晶體沉積，減輕腎臟炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，并能降低腎單位球內(nèi)壓，保護(hù)腎臟功能[7]。

MCP-1 是炎癥性疾病中單核細(xì)胞調(diào)控的重要趨化因子，正常腎組織僅表達(dá)微量MCP-1，但在尿酸性終末期腎病的腎臟組織中MCP-1 的表達(dá)異常增加，進(jìn)而趨化單核細(xì)胞至局部參與炎癥反應(yīng)；α1-MG 可自由通過濾過膜再被腎小管重吸收，尿中α1-MG 水平升高則提示腎小管功能受損；血液中β2-MG 能夠從腎小管毛細(xì)血管自由濾過，99.9%被近端腎小管重吸收并分解，因此血清中β2-MG 水平升高則提示腎小管重吸收功能降低。尿酸性終末期腎病最早期主要以腎間質(zhì)損害為主，首先表現(xiàn)為腎小管濃縮功能下降，因此尿α1-MG 及血清β2-MG 水平處于異常升高狀態(tài)[8]。本研究中，治療后兩組患者尿MCP-1、α1-MG 及血清β2-MG 水平均顯著降低；但組間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明不同劑量非布司他均可減輕尿酸性終末期腎病患者炎癥及腎小管損傷。非布司他能夠經(jīng)腎臟、膽汁排泄，有效降低腎臟排泄負(fù)擔(dān)，有助于腎功能的恢復(fù)；同時(shí)有研究報(bào)道，非布司他能夠降低高尿酸血癥合并慢性腎臟病患者SUA 水平，提高eGFR，降低腎病惡化風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而保護(hù)腎臟功能[9]；此外，低劑量非布司他也可有效改善尿酸性終末期腎病患者的腎臟功能，降低炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腎臟功能的保護(hù)。本研究中，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，表明相比于高劑量，低劑量的非布司他更為安全可靠。佘秋如等[10]進(jìn)行了類似研究，其研究結(jié)果顯示，不同劑量非布司他療效相當(dāng)，但低劑量非布司他臨床應(yīng)用更為安全，進(jìn)一步佐證了本研究結(jié)論。

綜上，20 mg 及40 mg 的非布司他均可降低尿酸性終末期腎病患者尿酸水平，減輕炎癥及腎小管損傷，對(duì)腎功能有一定的改善作用，但相比于高劑量，低劑量的非布司他可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更為安全可靠。