基于腦腸軸理論探究難治性癲癇*

吳璐華 黃如敏 李澤民 王 寧

南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇省南京市 210023

癲癇是大腦神經(jīng)元異常釋放所致的短暫性大腦機能失常。全世界約有7 000萬以上癲癇患者,其中約30%患者為難治性癲癇[1]。2009年,全球抗癲癇協(xié)會和有關(guān)學(xué)者將難治性癲癇界定為兩種合適的、可耐受的抗癲癇藥物,經(jīng)適當(dāng)治療方法和足量藥物處理后(單藥或聯(lián)合用藥)仍未能抑制新發(fā)生的癲癇。難治性癲癇發(fā)病機制復(fù)雜,目前多認(rèn)為與炎癥因子過度釋放、神經(jīng)遞質(zhì)興奮—抑制失衡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生活化等原因?qū)е律窠?jīng)元異常放電相關(guān)。臨床上目前主要采用藥物、外科手術(shù)刺激迷走神經(jīng)、生酮飲食等方式治療。目前中醫(yī)多采用定癇丸、柴胡疏肝湯、柴貝止癇湯等以化痰息風(fēng)、疏肝解郁、活血化瘀之法治療癲癇,常從肝論治,以痰瘀立論,但對于難治性癲癇的治療效果卻不盡人意?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)腦腸軸理論和臨床治療效果,筆者發(fā)現(xiàn)治療難治性癲癇從健脾化痰、通調(diào)下焦角度入手,并結(jié)合個體寒熱虛實變化靈活用藥,取得了較好的臨床療效,現(xiàn)總結(jié)治療思路以饗同道。

1 基于腦腸軸理論探究難治性癲癇

1.1 難治性癲癇與腦腸軸 腦腸軸是腸道與大腦進(jìn)行信息轉(zhuǎn)換溝通的雙向反饋調(diào)節(jié)通道,一方面大腦通過迷走神經(jīng)及其他途徑對腸道蠕動、分泌功能進(jìn)行調(diào)節(jié),另一方面腸道微生物群改變可能通過免疫、神經(jīng)—內(nèi)分泌等途徑啟動炎癥反應(yīng)并對中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響,從而引起腦功能變化[2]。由脾虛大鼠的研究模型發(fā)現(xiàn),脾虛失運引起的消化功能活動和某些功能的紊亂與腦腸肽分泌失調(diào)相關(guān)。腸道菌群紊亂時,胃腸道黏膜屏障通透性升高,炎性介質(zhì)可滲透入腦組織參與免疫反應(yīng),誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,觸發(fā)炎性通路級聯(lián)反應(yīng),釋放白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素6(IL-6)等一系列促炎細(xì)胞因子,提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,有效增加神經(jīng)元興奮性[3]。細(xì)胞內(nèi)信號通路激活后,參與血腦屏障構(gòu)成的小膠質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá),阻礙藥物進(jìn)入腦實質(zhì),引發(fā)耐藥性癲癇[4]。而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)分布也顯著影響神經(jīng)元表達(dá),其中谷氨酸(GLU)與γ-氨基丁酸(GABA)之間的平衡失調(diào)是導(dǎo)致耐藥性癲癇發(fā)作的重要機制。當(dāng)谷氨酸—谷氨酰胺循環(huán)功能紊亂時,神經(jīng)元異常放電,神經(jīng)元活性提高,誘發(fā)癲癇[5]。

1.2 癲癇與腦腸軸的中醫(yī)源流

1.2.1 癲癇的病因病機:中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,風(fēng)、氣、火、痰、瘀等病理因素易導(dǎo)致人體氣機逆亂、元神失控而癇病發(fā)。其病位在腦,涉及肝、脾、腎。主要病機在于腦失所主,神志失常?！端貑枴て娌≌摗吩?“人生而有病癲疾者……病名為胎病,此得之在母腹中時,其母有所大驚,氣上而不下,精氣并居,故令子發(fā)為癲疾也”。系由孕婦受驚,驚則氣亂,胎氣逆亂致小兒臟氣失衡,脾腎不足,運化失權(quán),痰濁內(nèi)生,阻滯氣機,氣不上承,腦中無氣而癇發(fā);或飲食不節(jié),素傷脾氣,脾氣虛則痰飲積聚,恰逢七情失調(diào),氣機紊亂,痰飲蒙蔽清竅導(dǎo)致癇發(fā);或因跌撲產(chǎn)傷,瘀血留滯,伏于經(jīng)絡(luò),致血脈閉塞,腦不接氣,神失所依而癇發(fā)。

1.2.2 腦腸之間經(jīng)絡(luò)相通,臟腑互聯(lián): 中醫(yī)理論中,腸與脾胃關(guān)系密切,足陽明胃經(jīng)循行入腦,胃與腦經(jīng)氣相通,而脾俞和胃俞經(jīng)膀胱經(jīng)循行絡(luò)腦,亦加強了脾胃—膀胱經(jīng)—腦的聯(lián)系。其次,腦腸之間通過臟腑聯(lián)系。在生理功能上,腎與脾為先后天之本,相生相資,脾的陰陽根植于腎陰腎陽,而腎藏精,精生髓,腦為髓海,精氣生化為神志活動提供物質(zhì)基礎(chǔ),又因神亦馭氣統(tǒng)精,氣血津液的生成又依賴神的主宰,是故脾—腎—腦相互溝通聯(lián)系。在人體內(nèi)環(huán)境的整體調(diào)控中,腸道菌群參與維持促炎因子與抗炎因子的平衡,亦符合中醫(yī)理論中講究整體與陰陽平衡的理念。

1.3 基于腦腸軸理論提出健脾化痰、通調(diào)下焦治法 縱觀治療癇病案例,大多以痰瘀立論,基于痰為治癇之本,臨床上雖能取得一定療效,但在治療難治性癲癇時,治療效果卻并不理想。結(jié)合腦腸軸理論,筆者推測,失敗案例可能沒有考慮痰瘀的來源和去路。首先,難治性癲癇反復(fù)發(fā)作,加上西藥長期副作用的影響,日久則耗傷正氣,而脾虛不運則進(jìn)一步加重津液代謝失調(diào),痰濁源源不斷地產(chǎn)生,聚于腦部,同時癇病往往先天稟賦不足,需以后天之本補先天之不足,所以臨證健脾補虛乃重中之重。但目前在大多臨床治療上,僅以石菖蒲、半夏、膽南星等藥物祛痰開竅,并未著重考慮“脾為生痰之源”,須知治療時應(yīng)當(dāng)以炒白術(shù)、山藥、雞內(nèi)金、黨參一類健脾益氣扶正,固本培元。其次,難治性癲癇多見便秘,腑氣不通易致氣機不暢、氣血逆亂,更加加重腦氣不通癥狀。而在既往醫(yī)家治療案例中,多以化瘀通絡(luò)、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)之法診療氣機逆亂,未考慮到通調(diào)下焦給邪出路,而腦腸軸理論為治療難治性癲癇提供了新思路,即通過脾胃、腸來改善腦功能,筆者在臨床實踐中總結(jié)概括為健脾化痰,通調(diào)下焦之法。

2 案例舉隅

患兒男,9歲。2017年10月28日首診。患兒因夜寐不安半年余,不自主搖頭4年余來我科就診。患兒素有自閉癥,時狂躁不安,多悲易驚,打人毀物,不能自制。平日夜寐不安,便秘,常食后反流。2017年6月23日首次癲癇發(fā)作,后時常發(fā)作,平素自服西藥控制不佳?？滔?舌紅苔膩,脈微滑。西醫(yī)診斷:難治性癲癇、自閉癥、發(fā)育遲緩。中醫(yī)診斷為癇證,辨證為瘀熱互結(jié),治以健脾化痰,通腑瀉濁之法。方藥:炒白術(shù)10g、雞內(nèi)金15g、焦山楂12g、茯苓10g、生大黃8g、桑白皮12g、款冬花10g、黃連10g、竹茹20g、生地20g、麥冬20g、知母15g、玉竹10g、遠(yuǎn)志10g、菖蒲10g、生白芍30g、酸棗仁20g。12劑水煎服。二診:服藥后情況好轉(zhuǎn),可睡整夜覺,自控力提高,發(fā)脾氣次數(shù)減少,時便溏。因外出未帶抗癲癇藥,癲癇發(fā)作1次。首診方改生地30g、麥冬30g、竹茹30g,加生石膏10g。繼服12劑。三診:近來情況穩(wěn)定,易急躁,眼干不舒。二診方加化橘紅20g、王不留行10g、路路通10g。繼服12劑。四診:情況好轉(zhuǎn)。三診方加當(dāng)歸20g。繼服12劑。五診:近來上焦有火,便干。四診方加生白術(shù)20g、土茯苓20g、改黃連12g,去王不留行、路路通。繼服12劑。六診:近來頻繁尿床。五診方加小茴香10g、墨旱蓮10g。繼服12劑。七診:近來情況穩(wěn)定,易急躁,眼干不舒。六診方改知母10g、生白芍20g、黃連15g、生地20g,加陳皮12g、茯神6g、僵蠶8g、地龍8g。繼服12劑。八診:近來煩躁,七診方去僵蠶、地龍、遠(yuǎn)志、菖蒲、小茴香、墨旱蓮,改黃連10g、知母20g,加生龍骨10g。繼服12劑。九診:近來外感,咳嗽。八診方加浙貝15g、北沙參15g、百合20g。繼服12劑。十診:近來咳嗽。九診方加桑白皮15g、款冬花15g,改炒白術(shù)20g、浙貝20g。繼服12劑。因小兒用藥不宜久服,故4月(十診后)到12月未服藥。停藥期間諸癥平,癲癇未發(fā)作,持續(xù)3、4年的搖頭癥狀現(xiàn)已基本消失。2022年隨訪,患兒已正常上學(xué),身體發(fā)育良好。

3 討論

癲癇病位在心腦,與肝脾腎關(guān)系密切,患者往往先天稟賦不足,體內(nèi)風(fēng)火痰濕兼并,臨證當(dāng)補中寓調(diào)?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為痰邪聚于腦部,內(nèi)風(fēng)上擾以致頭顫,治則治法多以化痰熄風(fēng)為主,而筆者認(rèn)為脾乃生痰之源,應(yīng)當(dāng)以調(diào)脾胃為先,以后天之本補先天之不足,固住當(dāng)下,健中焦是核心,且癇病之人多見便秘,下焦不通則氣機不暢、濁邪郁于體內(nèi),根據(jù)“腦腸軸”理論,還需通下焦,給邪以出路。目前,一線藥物治療效果不佳,而中醫(yī)講究辨證論治,一人一方,中醫(yī)藥解決難治性疾病已成重要趨勢,筆者于南京市泰康仙林鼓樓醫(yī)院觀察診療多例難治性癲癇,發(fā)現(xiàn)以健脾化痰、通調(diào)下焦之法療效顯著,且藥理學(xué)也予以理論支持,其中炒白術(shù)、雞內(nèi)金、焦山楂可以促進(jìn)腸道益生雙歧桿菌和乳桿菌的增長,調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、抑制信號通路傳導(dǎo),減少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放[6]。菖蒲、生大黃、白芍可有效降低海馬區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活率[7];竹茹能減少耐藥P蛋白的產(chǎn)生,遠(yuǎn)志、茯苓能增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA釋放、降低GLU含量水平以有效對抗神經(jīng)元高興奮性[8]。

本文基于腦腸軸理論,結(jié)合臨床實際診療經(jīng)驗,旨在發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)優(yōu)勢,切實緩解難治性癲癇治療瓶頸現(xiàn)狀,但由于癲癇治療效果觀察周期較長,大規(guī)模、充分對照參考的臨床案例收集還需進(jìn)一步加強。