低劑量白細(xì)胞介素-2在免疫相關(guān)性皮膚病中的研究進(jìn)展

喬祖莎 晉紅中

摘要：免疫相關(guān)性皮膚病是一類因自身免疫耐受破壞導(dǎo)致的皮膚病，包括紅斑狼瘡、皮肌炎等。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞之間失衡在免疫相關(guān)性皮膚病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。低劑量白細(xì)胞介素-2可優(yōu)先激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞失衡，恢復(fù)免疫耐受，在免疫相關(guān)性皮膚病的治療領(lǐng)域中逐漸受到關(guān)注。本文綜述了低劑量白細(xì)胞介素-2的免疫調(diào)控機(jī)制及臨床研究進(jìn)展，為免疫相關(guān)性皮膚病的治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：白細(xì)胞介素-2；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；免疫相關(guān)性皮膚?。恍?yīng)T細(xì)胞

中圖分類號(hào)： R75文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號(hào)：1000-503X（2023）04-0683-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15198

Advances in the Role of Low-Dose Interleukin-2 in Immune-Mediated Dermatosis

QIAO Zusha¹，JIN Hongzhong²

¹Department of Dermatology，Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

²Department of Dermatology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：JIN Hongzhong Tel：010-69151502，E-mail：jinhongzhong@263.net

ABSTRACT：Immune-mediated dermatoses are the skin diseases caused by the breakdown of immune tolerance，including lupus erythematosus and dermatomyositis.The imbalance between regulatory T cells （Tregs） and effector T cells （Teffs） plays a key role in the pathogenesis of these diseases.Low-dose interleukin-2 can preferentially activate Tregs and reverse the imbalance between Tregs and Teffs to recover the immune tolerance，which has attracted attention in the treatment of immune-mediated dermatoses.This review summarizes the research progress in the immunomodulatory mechanism and clinical application of low-dose interleukin-2 in immune-mediated dermatoses，providing a new idea for the clinical treatment of these diseases.

Key words：interleukin-2；regulatory T cell；immune-mediated dermatosis；effector T cell

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：683-688

免疫相關(guān)性皮膚病是一類因自身免疫耐受破壞導(dǎo)致的皮膚病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎等，這類疾病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，除皮膚癥狀外，?？衫奂爸匾K器，嚴(yán)重者可危及生命。因此，探索免疫相關(guān)性皮膚病的具體病因及機(jī)制，繼而尋找新的治療藥物及方法是目前該領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（reguatory T cell，Treg）數(shù)量減少及功能缺陷，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Teff）水平升高，Treg/Teff細(xì)胞之間失衡，是免疫相關(guān)性皮膚病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)^［1-2］。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2作為一種多效性細(xì)胞因子，可與不同亞群的淋巴細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。低劑量IL-2可優(yōu)先活化Treg細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)Treg/Teff細(xì)胞失衡，恢復(fù)機(jī)體免疫耐受，在免疫相關(guān)性皮膚病治療領(lǐng)域逐漸受到關(guān)注^［3-4］。本文就低劑量IL-2的免疫調(diào)控機(jī)制及其在免疫相關(guān)性皮膚病臨床應(yīng)用中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

IL-2及其受體的結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

人類IL-2基因定位于4q26-28，由133個(gè)氨基酸組成，是相對(duì)分子質(zhì)量為15 500的糖基化蛋白質(zhì)，其空間構(gòu)象由4個(gè)反向平行的α螺旋和小β片段組成^［5-6］。IL-2R由α鏈（CD25）、β鏈（CD122）、γ鏈（CD132）3種亞基組成，分別形成低、中、高3種不同親和力受體：IL-2Rα、IL-2Rβγ、IL-2Rαβγ^［5-6］。不同亞群淋巴細(xì)胞上的IL-2R親和力不同，如Treg細(xì)胞表面表達(dá)CD25，可形成高親和力的IL-2Rαβγ，其他亞群的T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表面不表達(dá)CD25，僅能形成中親和力的IL-2Rβγ^［6-7］。因此，低劑量IL-2可優(yōu)先活化Treg細(xì)胞，恢復(fù)免疫耐受。IL-2與IL-2Rαβγ結(jié)合后，其生物學(xué)效應(yīng)需經(jīng)3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)：酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase，JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription 5，STAT）5、絲裂原活化蛋白激酶、磷酸酰肌醇-3-激酶，其中JAK-STAT5是IL-2發(fā)揮生物學(xué)作用的主要信號(hào)通路^［5-8］。

低劑量IL-2的免疫調(diào)控作用

高劑量IL-2，指每日劑量為（3.0～4.5）×10⁶U，可與多種免疫細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用，高劑量IL-2能促進(jìn)細(xì)胞毒T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖，目前廣泛應(yīng)用于抗腫瘤、抗感染等治療；低劑量IL-2，即每日劑量范圍為（0.3～3.0）×10⁶U，可優(yōu)先與Treg細(xì)胞表面的高親和力受體結(jié)合，促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，抑制Teff細(xì)胞，恢復(fù)Treg/Teff平衡^［4，9］。其中最重要的平衡狀態(tài)包括以下兩個(gè)：（1）調(diào)控T輔助細(xì)胞（T helper，Th）17/Treg細(xì)胞平衡；（2）濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）/濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（follicular regulatory T cells，Tfr）平衡。

低劑量IL-2調(diào)控Th17/Treg平衡 Th17與Treg細(xì)胞同屬CD4⁺T細(xì)胞，但二者的生物學(xué)效應(yīng)完全相反，Th17細(xì)胞通過分泌IL-17介導(dǎo)免疫相關(guān)性皮膚病的全身炎癥反應(yīng)，而Treg細(xì)胞則通過其分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等細(xì)胞因子抑制Th17細(xì)胞的分化及功能，二者相互拮抗共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)^［10-11］。Th17與Treg細(xì)胞均由初始T細(xì)胞分化而來，在TGF-β、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子的參與下，通過JAK-STAT3信號(hào)途徑上調(diào)維甲酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt的表達(dá)，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化。Treg細(xì)胞分化則是初始T細(xì)胞在TGF-β單獨(dú)誘導(dǎo)下通過JAK-STAT5信號(hào)途徑完成，叉頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子P3（forkhead helix protein 3，F(xiàn)oxp3）是Treg細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子^［10-11］。有研究表明，Treg細(xì)胞表面可形成高親和力的IL-2Rαβγ，IL-2與之結(jié)合后可活化STAT5，促進(jìn)TGF-β表達(dá)，上調(diào)Foxp3的轉(zhuǎn)錄水平，從而誘導(dǎo)Treg大量增殖并維持其活性^［12-13］。此外，IL-2活化STAT5后，還可抑制維甲酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt的表達(dá)^［14-15］，并與STAT3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-17a啟動(dòng)子，下調(diào)IL-17的表達(dá)水平^［16-17］。另有研究顯示，IL-2能抑制IL-6的生物學(xué)效應(yīng)，從而減少Th17的誘導(dǎo)分化^［18-19］。

低劑量IL-2調(diào)控Tfh/Tfr平衡 Tfh與Tfr是新近發(fā)現(xiàn)的兩類CD4⁺T細(xì)胞，在淋巴濾泡生發(fā)中心的形成、B細(xì)胞的增殖分化以及自身抗體的產(chǎn)生等過程中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Tfh細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是B細(xì)胞淋巴瘤（B cell lymphoma，Bcl）-6，效應(yīng)細(xì)胞因子為IL-21，分為Tfh17、Tfh1和Tfh2 3個(gè)亞群，Tfh可促進(jìn)生發(fā)中心形成，誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生大量自身抗體^［20-21］。Tfr細(xì)胞多數(shù)源于Treg細(xì)胞，可同時(shí)表達(dá)Tfh相關(guān)標(biāo)志物Bcl-6和趨化因子受體5，以及Treg相關(guān)標(biāo)志物Foxp3和細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原-4，Tfr細(xì)胞為負(fù)性調(diào)控細(xì)胞，通過與Tfh和/或B細(xì)胞的相互作用，抑制B細(xì)胞增殖及自身抗體產(chǎn)生^［20-21］。盡管關(guān)于IL-2調(diào)控 Tfh/Tfr平衡的研究較少，但已有研究證實(shí)，IL-2可促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，繼而增加定向轉(zhuǎn)化的Tfr水平，抑制Tfh細(xì)胞功能，恢復(fù)Tfh/Tfr平衡^［22］。此外，IL-2能通過活化STAT5，誘導(dǎo)Bcl-6的負(fù)性調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子B淋巴細(xì)胞終極分化主調(diào)控子的表達(dá)，從而抑制Tfh的增殖與功能，最終維持免疫耐受^［6，23］。

低劑量IL-2在免疫相關(guān)性皮膚病的研究現(xiàn)狀

鑒于Treg細(xì)胞減少及功能抑制繼而導(dǎo)致Treg/Teff細(xì)胞失衡是多種免疫相關(guān)性皮膚病及其他免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，這些疾病如SLE、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、原發(fā)性干燥綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑禿等都可能從低劑量IL-2的治療中受益，目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其療效^［3-4］。

低劑量IL-2治療SLE 2015年Humrich等^［24］首次報(bào)道采用低劑量IL-2治療1例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療療效不佳的難治性SLE，合并關(guān)節(jié)炎、肌炎和皮疹等多系統(tǒng)受累，4個(gè)周期IL-2（1.5～3.0）×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射，間隔9～16 d，患者臨床癥狀明顯改善，SLE疾病活動(dòng)性評(píng)分下降10分，糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）用量30 mg/d減量至10 mg/d，外周血Treg數(shù)量升高。Humrich等^［25］和von Spee-Mayer等^［26］后續(xù)采用低劑量IL-2累計(jì)治療中重度SLE近60例，均獲得較好療效。He等^［27-28］于2016年和2020年用低劑量IL-2先后治療38例和30例活動(dòng)期SLE，3個(gè)周期（1.0×10⁶U/2d，皮下注射，連續(xù)2周，停用2周）。治療第12周SLE疾病活動(dòng)性評(píng)分顯著下降，SLE應(yīng)答指數(shù)-4達(dá)55.17%～89.5%，激素使用量降低超過一半的患者占40%～67.6%，臨床癥狀如皮疹、脫發(fā)和關(guān)節(jié)炎等均有所改善。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)24 h尿蛋白水平明顯降低，其他活動(dòng)性指標(biāo)如抗雙鏈DNA抗體滴度降低，補(bǔ)體C3、C4水平升高，外周血Treg數(shù)量增加，Tfh和Th17數(shù)量降低，（Tfh+Th17）/Treg比值降低。2019年Zhao等^［29］報(bào)道低劑量IL-2（1.0×10⁶U 3～5 d/月，皮下注射）聯(lián)合雷帕霉素（0.5 mg/2d，口服）治療50例難治性SLE，第24周SLE疾病活動(dòng)性評(píng)分顯著降低，激素使用劑量減少。雷帕霉素競(jìng)爭(zhēng)性抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白，阻斷磷酸酰肌醇-3-激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制Th17細(xì)胞分化，增強(qiáng)Foxp3轉(zhuǎn)錄活性而促進(jìn)Treg分化，低劑量IL-2聯(lián)合雷帕霉素能更有效地逆轉(zhuǎn)Th17/Treg細(xì)胞失衡，有望成為難治性SLE治療的新選擇。

低劑量IL-2治療多發(fā)性肌炎/皮肌炎 2019年Zhang等^［30］報(bào)道采用低劑量IL-2（0.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射）聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療31例多發(fā)性肌炎/皮肌炎患者，其外周血Treg細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量增加至4倍，其他亞群的淋巴細(xì)胞如T、B、CD4⁺T、CD8⁺T、Th1、Th2、Th17等數(shù)量也輕度升高，肌痛等癥狀明顯改善，紅細(xì)胞沉降率、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯下降。2020年Miao等^［31］報(bào)道采用低劑量IL-2治療1例無肌病性皮肌炎合并難治性皮炎的患者，既往接受潑尼松與羥氯喹治療，效果不佳，給予低劑量IL-2治療3個(gè)月（1.0×10⁶U，每周1次，皮下注射），皮損有所改善。一旦潑尼松減少到20 mg/d，下肢肌力和皮損加重，隨后調(diào)整劑量繼續(xù)治療8個(gè)月（1.0×10⁶U，每周2次，皮下注射），患者皮疹和肌炎明顯改善，外周血Treg細(xì)胞增加，而Th17細(xì)胞和Th17/Treg比值降低，且整個(gè)用藥期間無不良反應(yīng)事件發(fā)生。

低劑量IL-2治療原發(fā)性干燥綜合征 2018年Miao等^［32］報(bào)道原發(fā)性干燥綜合征患者99例接受傳統(tǒng)藥物聯(lián)合低劑量IL-2治療（0.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量增加4倍，Th17/Treg比值降至正常，口干、眼干、關(guān)節(jié)炎、皮疹等臨床癥狀明顯改善，同時(shí)也可大大減少激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物的使用療程，減少不良反應(yīng)。低劑量IL-2治療期間，除少數(shù)患者出現(xiàn)注射部位紅腫及流感樣癥狀外，未有肝酶、腎功異常指標(biāo)變化，整體安全性較高。

低劑量IL-2治療銀屑病關(guān)節(jié)炎 2020年Wang等^［33］報(bào)道隨機(jī)選取22例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用低劑量IL-2（0.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），患者的臨床癥狀如皮疹、關(guān)節(jié)腫脹、壓痛等顯著減輕，生活質(zhì)量明顯提高，疾病活動(dòng)性指標(biāo)如28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛視覺模擬評(píng)分、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的總體評(píng)分、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)、健康評(píng)估問卷等明顯改善，外周血Treg細(xì)胞絕對(duì)數(shù)顯著升高，Th17細(xì)胞也輕度升高，而Th17/Treg比值下降。所有患者中僅1例在用藥第4天出現(xiàn)注射部位紅腫，未予特殊處理自行緩解。

低劑量IL-2治療斑禿 2014年Castela等^［34］報(bào)道5例重度斑禿（頭皮受累面積>50%）患者接受低劑量IL-2治療（1.5×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），并于第3、6和9周增加IL-2劑量（3.0×10⁶U/d，持續(xù)5 d，皮下注射），前后共4個(gè)療程，其中4例患者頭發(fā)再生明顯，脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分于第2月及第6月分別降至76分與69分，外周血Treg數(shù)量增加，皮膚病理活檢顯示病變頭皮組織內(nèi)Treg細(xì)胞水平亦升高。僅有1例患者頭發(fā)未再生，其病變頭皮組織內(nèi)Treg細(xì)胞水平未見增加，可見斑禿患者頭發(fā)再生程度與皮損內(nèi)Treg細(xì)胞水平密切相關(guān)，而低劑量IL-2可促進(jìn)外周血及病變局部的Treg細(xì)胞增殖，這為治療斑禿開辟了一條新的途徑。

低劑量IL-2的安全性 低劑量IL-2治療免疫相關(guān)性皮膚病的耐受性好，最常見的不良反應(yīng)是局部注射部位的紅腫、瘙癢，其次是肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、乏力等流感樣癥狀，這些癥狀通過對(duì)癥治療可消失。對(duì)于合并感染的患者能否使用低劑量IL-2是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。2012年Liu等^［35］報(bào)道采用IL-2聯(lián)合納米技術(shù)治療慢性乙型肝炎病毒患者，發(fā)現(xiàn)IL-2可有效刺激T細(xì)胞應(yīng)答而未激活乙肝病毒復(fù)制。2021年的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受3個(gè)周期低劑量IL-2（1.0×10⁶U/2d，皮下注射，連續(xù)2周，停用2周）治療的SLE患者，其感染發(fā)生率僅為7%，而未使用低劑量IL-2治療的患者感染率卻高達(dá)25%，提示低劑量IL-2可顯著降低SLE患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，特別是上呼吸道感染和帶狀皰疹，原因可能與低劑量IL-2可有效控制SLE病情從而減少糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑使用劑量與療程有關(guān)^［36］。最近，一項(xiàng)納入54例SLE患者的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2組未觀察到嚴(yán)重感染，再次證實(shí)上述推論^［37］?？梢?，低劑量IL-2非但沒有增加免疫相關(guān)性皮膚病患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，反而在有效控制病情的同時(shí)減少傳統(tǒng)藥物的使用劑量，顯著降低感染發(fā)生率。對(duì)于低劑量IL-2在腫瘤聯(lián)合治療中的作用尚無定論，合并有惡性腫瘤的患者建議慎用。

雖然IL-2具有良好的應(yīng)用前景，但也有學(xué)者認(rèn)為其對(duì)炎癥反應(yīng)是一把雙刃劍，研究發(fā)現(xiàn)，IL-2在促進(jìn)SLE患者Treg細(xì)胞分化的同時(shí)，也能夠誘導(dǎo)CD8⁺T細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其表達(dá)IL-5、IL-13、干擾素-γ等細(xì)胞因子，且此生物學(xué)效應(yīng)經(jīng)STAT6信號(hào)通路介導(dǎo)，而非誘導(dǎo)Treg細(xì)胞增殖的STAT5信號(hào)通路^［38］。可見，IL-2對(duì)免疫相關(guān)性皮膚病患者體內(nèi)的炎癥環(huán)境有著非常復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，需要進(jìn)一步深入探索。

總結(jié)

低劑量IL-2作為一種免疫相關(guān)性皮膚病的新型免疫療法，通過促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖繼而逆轉(zhuǎn)Treg/Teff失衡，最終恢復(fù)機(jī)體的免疫平衡與穩(wěn)態(tài)，與激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物聯(lián)用時(shí)可增加療效，減少二者的使用劑量并縮短其療程，從而大大減少不良反應(yīng)。此外，低劑量IL-2的耐受性好，安全性較高，在治療期間出現(xiàn)繼發(fā)感染的概率明顯低于傳統(tǒng)治療，對(duì)已合并感染的免疫相關(guān)性皮膚病患者，低劑量IL-2在有效控制病情的同時(shí)并不會(huì)增加感染擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，因此，低劑量IL-2可以作為治療合并感染免疫相關(guān)性皮膚病患者的一種有效選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-07-11）