輕度認(rèn)知障礙患者血漿β淀粉樣蛋白水平變化及其與腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的關(guān)系

李晨晨 周霞 朱文昊 萬珂 尹文文 唐雅婷 李明旭 朱小群 孫中武

摘要：目的 探討遺忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）與血管性輕度認(rèn)知障礙（vMCI）患者血漿β淀粉樣蛋白（Aβ）水平變化及其與腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的關(guān)系。方法 納入安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院收治的aMCI患者36例，vMCI患者20例及性別、年齡匹配的健康對照（HC）34例。對所有研究對象進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表評估，包括簡易精神智力狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表和日常生活能力量表；采集所有研究對象的血液標(biāo)本并檢測血漿Aβ42、Aβ40；所有研究對象均進(jìn)行磁共振掃描以獲取彌散張量成像（DTI）數(shù)據(jù)；采用基于感興趣區(qū)的DTI分析方法獲取個(gè)體48個(gè)白質(zhì)區(qū)域的DTI參數(shù)（基于約翰霍普金斯大學(xué)制訂的ICBM-DTI-81腦白質(zhì)圖譜），包括分?jǐn)?shù)各向異性（FA）和平均擴(kuò)散系數(shù)（MD）。比較3組的認(rèn)知功能，血漿Aβ42、Aβ40、Aβ42/40水平和DTI參數(shù)，并對aMCI和vMCI的血漿Aβ42/40水平和DTI參數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析。結(jié)果 aMCI和vMCI組的簡易精神智力狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分均顯著低于HC組（P均<0.001）；日常生活能力量表評分3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.654）。3組血漿Aβ42水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.227）；vMCI組血漿Aβ40水平較HC組顯著升高（P=0.014），aMCI與HC組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）；aMCI和vMCI組血漿Aβ42/40水平與HC組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000，P=0.105），而vMCI組血漿Aβ42/40水平較aMCI組顯著下降（P=0.016）。vMCI組左側(cè)內(nèi)囊前肢的FA較HC及aMCI組顯著降低（P均=0.001）；vMCI組左側(cè)上放射冠、左側(cè)外囊、左側(cè)扣帶束扣帶回部、左側(cè)上額枕束的MD較HC組（P=0.024，P=0.001，P=0.003，P＜0.001）及aMCI組（P=0.015，P=0.004，P=0.019，P=0.001）顯著升高；aMCI、vMCI組右側(cè)內(nèi)囊后肢（P=0.005，P=0.001）、左側(cè)扣帶束海馬部（P=0.017，P=0.031）的MD較HC組顯著升高。aMCI組血漿Aβ42/40水平與左側(cè)內(nèi)囊后肢FA呈正相關(guān)（r=0.403，P=0.015），與右側(cè)穹隆的MD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.395，P=0.017）；vMCI組血漿Aβ42/40水平與右側(cè)小腦上腳、右側(cè)內(nèi)囊前肢的FA呈正相關(guān)（r=0.575，P=0.008；r=0.639，P=0.002）；與右側(cè)小腦上腳、右側(cè)內(nèi)囊前肢的MD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.558，P=0.011；r=-0.626，P=0.003）。結(jié)論 aMCI和vMCI患者血漿Aβ水平變化不同，不同癡呆類型早期白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性損害的區(qū)域存在差異，aMCI和vMCI患者血漿Aβ水平均與腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性有關(guān)，且二者存在區(qū)域特異性。

關(guān)鍵詞：輕度認(rèn)知障礙；彌散張量成像；白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)；血漿β淀粉樣蛋白

中圖分類號： R741文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0571-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15418

Changes in Plasma Amyloid-β Level and Their Relationship With White

Matter Microstructure in Patients With Mild Cognitive Impairment

LI Chenchen，ZHOU Xia，ZHU Wenhao，WAN Ke，YIN Wenwen，

TANG Yating，LI Mingxu，ZHU Xiaoqun，SUN Zhongwu

Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，China

Corresponding author：SUN Zhongwu Tel：0551-62922328，E-mail：sunzhwu@126.com

ABSTRACT：Objective To investigate the changes in plasma amyloid-β （Aβ） level and their relationship with white matter microstructure in the patients with amnesic mild cognitive impairment（aMCI） and vascular mild cognitive impairment （vMCI）.Methods A total of 36 aMCI patients，20 vMCI patients，and 34 sex and age matched healthy controls （HC） in the outpatient and inpatient departments of the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University were enrolled in this study.Neuropsychological scales，including the Mini-Mental State Examination，the Montreal Cognitive Assessment，and the Activity of Daily Living Scale，were employed to assess the participants.Plasma samples of all the participants were collected for the measurement of Aβ42 and Aβ40 levels.All the participants underwent magnetic resonance scanning to obtain diffusion tensor imaging （DTI） data.The DTI indexes of 48 white matter regions of each individual were measured （based on the ICBM-DTI-81 white-matter labels atlas developed by Johns Hopkins University），including fractional anisotropy （FA） and mean diffusivity （MD）.The cognitive function，plasma Aβ42，Aβ40，and Aβ42/40 levels，and DTI index were compared among the three groups.The correlations between the plasma Aβ42/40 levels and DTI index of aMCI and vMCI patients were analyzed.Results The Mini-Mental State Examination and the Montreal Cognitive Assessment scores of aMCI and vMCI groups were lower than those of the HC group （all P<0.001）.There was no significant difference in the Activity of Daily Living Scale score among the three groups （P=0.654）.The plasma Aβ42 level showed no significant difference among the three groups （P=0.227）.The plasma Aβ40 level in the vMCI group was higher than that in the HC group （P=0.014），while it showed no significant difference between aMCI and HC groups （P=1.000）.The plasma Aβ42/40 levels in aMCI and vMCI groups showed no significant differences from that in the HC group （P=1.000，P=0.105），while the plasma Aβ42/40 level was lower in the vMCI group than in the aMCI group （P=0.016）.The FA value of the left anterior limb of internal capsule in the vMCI group was lower than those in HC and aMCI groups （all P=0.001）.The MD values of the left superior corona radiata，left external capsule，left cingulum （cingulate gyrus），and left superior fronto-occipital fasciculus in the vMCI group were higher than those in HC （P=0.024，P=0.001，P=0.003，P<0.001） and aMCI （P=0.015，P=0.004，P=0.019，P=0.001） groups，while the MD values of the right posterior limb of internal capsule （P=0.005，P=0.001） and left cingulum （hippocampus） （P=0.017，P=0.031） in the aMCI and vMCI groups were higher than those in the HC group.In the aMCI group，plasma Aβ42/40 level was positively correlated with FA of left posterior limb of internal capsule （r=0.403，P=0.015） and negatively correlated with MD of the right fonix （r=-0.395，P=0.017）.In the vMCI group，plasma Aβ42/40 level was positively correlated with FA of the right superior cerebellar peduncle and the right anterior limb of internal capsule （r=0.575，P=0.008；r=0.639，P=0.002），while it was negatively correlated with MD of the right superior cerebellar peduncle and the right anterior limb of internal capsule （r=-0.558，P=0.011；r=-0.626，P=0.003）.Conclusions Plasma Aβ levels vary differently in the patients with aMCI and vMCI.The white matter regions of impaired microstructural integrity differ in the patients with different dementia types in the early stage.The plasma Aβ levels in the patients with aMCI and vMCI are associated with the structural integrity of white matter，and there is regional specificity between them.

Key words：mild cognitive impairment；diffusion tensor imaging；white matter microstructure；plasma amyloid-β

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：571-580

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老年人和癡呆之間的過渡階段，最主要的亞型為遺忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）和血管性MCI（vascular MCI，vMCI），被認(rèn)為是阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）的前驅(qū)階段^［1-2］。AD最主要的病理特征是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）聚集^［3］。研究顯示腦白質(zhì)損傷在AD的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，Aβ病理學(xué)改變與腦白質(zhì)宏觀和微觀結(jié)構(gòu)損傷之間存在直接聯(lián)系^［4］。vMCI多由腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）導(dǎo)致的MCI，研究顯示CSVD中腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）進(jìn)展者血漿Aβ水平升高更為明顯^［5］，提示Aβ病理可能有助于CSVD的發(fā)生和進(jìn)展。以往對Aβ的研究主要基于腦脊液和Aβ-PET，具有侵入性且價(jià)格昂貴，臨床使用有限，因此，需要更經(jīng)濟(jì)和便捷的生物標(biāo)志物輔助診斷。擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種可以測量活體內(nèi)白質(zhì)完整性的磁共振方法。有研究顯示在AD早期階段，Aβ負(fù)荷增加時(shí)存在DTI參數(shù)的變化^［6］。然而，目前關(guān)于MCI人群中血漿Aβ水平與腦白質(zhì)完整性之間相關(guān)性的研究較少，且結(jié)果缺乏一致性，需要進(jìn)一步探索。本研究主要探討aMCI與vMCI患者血漿Aβ水平變化及其與腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的關(guān)系。

對象和方法

對象 選取2020年8月至2022年4月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院收治的aMCI患者36例、vMCI患者20例及健康對照（healthy control，HC）34例。HC是公開招募的患者家屬及社會(huì)人員，其年齡、性別、受教育程度等與患者組相匹配。aMCI納入標(biāo)準(zhǔn)（同時(shí)滿足）：（1）滿足2003版Petersen診斷標(biāo)準(zhǔn)^［7］；（2）簡易精神智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分：文盲組＞17分、小學(xué)組＞20分、中學(xué)及以上組＞24分；（3）蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分：文盲組≤13分、小學(xué)組≤19分、中學(xué)及以上組≤24分。vMCI納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國血管性輕度認(rèn)知損害診斷指南》標(biāo)準(zhǔn)^［8］；（2）認(rèn)知評分與aMCI組一致；（3）常規(guī)頭顱磁共振影像學(xué)表現(xiàn)為兩個(gè)或多個(gè)腔隙性腦梗死或在T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（T2 fluid attenuated inversion recovery，T2 FLAIR）上可見根據(jù)修改版Fazekas量表^［9］標(biāo)準(zhǔn)判定的中至重度WMH。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重腦血管疾??；（2）其他可能引起腦功能衰退的疾病或因素（如軀體疾病、免疫異常、甲狀腺功能異常、抑郁癥、腦外傷、精神病史、藥物依賴、酒精中毒等）；（3）左利手；（4）不能配合磁共振掃描、血液采集及認(rèn)知測試。HC入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）無認(rèn)知損傷的證據(jù)；（2）頭顱影像學(xué)無萎縮，無或僅存在1個(gè)腔隙性腦梗死，無WMH。本研究所有被試者均簽署知情同意且經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號：PJ2022-14-44）。

臨床資料采集及神經(jīng)心理學(xué)量表評估 采集所有被試者的詳細(xì)資料，包括年齡、性別、受教育年限、身高、體重以及高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒史等一般臨床資料。由2名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對被試者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表評估，包括MMSE、MoCA、日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL），評估所有被試者的總體認(rèn)知功能和日常生活能力。

血漿Aβ42、Aβ40檢測 所有被試者在MRI掃描1周內(nèi)進(jìn)行空腹血樣采集，收集在以乙二胺四乙酸二鈉或檸檬酸鈉作為抗凝劑的紫色試管中。使用湖南可成儀器設(shè)備有限公司的L2-4K臺式低速離心機(jī)以3 000 r/min（r=12.5 cm）離心20 min。仔細(xì)收集上層血漿至EP管內(nèi)并保存在-80 ℃冰箱內(nèi)，避免反復(fù)凍融，集中檢測。使用中國武漢華大生物技術(shù)有限公司的Aβ42和Aβ40酶聯(lián)免疫分析試劑盒測定血漿Aβ42和Aβ40濃度（本試劑盒應(yīng)用雙抗體夾心法測定標(biāo)本中人Aβ42或Aβ40水平）。

載脂蛋白E基因分型 將被試的混合血樣提取500 μl到EP管中，在-80 ℃下保存，用于載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因分型。由北京六合華大基因科技有限公司進(jìn)行基因檢測。具體方法如下：用天根生化科技公司的血液DNA迷你試劑盒（DP348）從血液樣本中提取基因組DNA。采用五引物擴(kuò)增難治性突變系統(tǒng)方法進(jìn)行rs429358和rs7412（APOE）基因分型。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)后，用TECAN M1000無限閱讀器讀取平板，并使用在線軟件SNP decder1進(jìn)行DNA序列分析。

MRI掃描與處理 圖像采集：采用美國GE公司Discovery MR 750w 3.0T掃描儀和頭部24通道線圈進(jìn)行MRI掃描獲取矢狀位三維高分辨腦容積序列T1加權(quán)成像、T2 FLAIR和DTI數(shù)據(jù)。具體參數(shù)如下：（1）三維高分辨腦容積序列T1加權(quán)成像：重復(fù)時(shí)間8.5 ms，回波時(shí)間3.2 ms，反演時(shí)間450 ms，翻轉(zhuǎn)角度12°，視場256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層數(shù)188，采集時(shí)間296 s；（2）T2 FLAIR：重復(fù)時(shí)間9 000 ms，回波時(shí)間119.84 ms，翻轉(zhuǎn)角度160°，視場225 mm×225 mm，矩陣512×512，層厚7 mm，層數(shù)19，采集時(shí)間117 s；（3）DTI：數(shù)據(jù)采用自旋回波單次回波平面成像序列獲取，重復(fù)時(shí)間10 000 ms，回波時(shí)間74 ms，翻轉(zhuǎn)角度90°，視場256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚3 mm，50軸向片，64個(gè)擴(kuò)散梯度方向（b=1 000 s/mm²）加上5個(gè)b=0參考圖像，采集時(shí)間700 s。

DTI數(shù)據(jù)處理 采用基于感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的DTI分析方法獲取個(gè)體在約翰霍普金斯大學(xué)的ICBM-DTI-81白質(zhì)圖譜（https：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/Atlases）上的48個(gè)白質(zhì)區(qū)域的DTI參數(shù)。具體如下：在Linux操作系統(tǒng)中利用FSL軟件（http：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl）中的FMRIBs Diffusion Toolbox對DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和分析。首先，使用渦流校正命令對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行頭部運(yùn)動(dòng)和渦流的影響進(jìn)行校正，對每個(gè)擴(kuò)散加權(quán)圖像第1個(gè)b=0圖像進(jìn)行仿射對齊。使用BET命令去除非腦組織。估計(jì)擴(kuò)散張量元素，計(jì)算每個(gè)體素對應(yīng)的分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）值。在約翰霍普金斯大學(xué) ICBM-DTI-81白質(zhì)圖譜上提取ROI后，利用被試個(gè)體到圖譜所在蒙特利爾神經(jīng)研究所標(biāo)準(zhǔn)空間之間的配準(zhǔn)參數(shù)，將圖譜ROI反變換回個(gè)體空間，即可獲取個(gè)體ROI，最后將ROI內(nèi)參數(shù)值平均，進(jìn)行后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對所有指標(biāo)進(jìn)行Shapiro Wilk檢驗(yàn)評估數(shù)據(jù)的正態(tài)性，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以±s表示，非正態(tài)分布以［M（P₂5，P₇5）］表示；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示。多組計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊性時(shí)采用ANOVA單因素方差分析，事后兩兩比較采用LSD法；非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)比較采用秩和檢驗(yàn)（Kruska1-Wallis法），事后多重比較采用Kruskal-Wallis單因素ANOVA檢驗(yàn)（針對k個(gè)樣本）；計(jì)數(shù)資料采用Pearson卡方檢驗(yàn)，采用Bonferroni法進(jìn)行多個(gè)樣本率的兩兩比較。對于正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)和非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)分別采用Pearson和Spearman相關(guān)分析探討數(shù)據(jù)間的相關(guān)性。基因型頻率用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。采用χ²檢驗(yàn)分析基因型、等位基因在各組的分布情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征 共納入aMCI患者36例，vMCI患者20例，HC 34例，3組性別、年齡、受教育年限、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、日常生活能力方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。aMCI、vMCI組患者的MMSE、MoCA評分均顯著低于HC組（P均<0.001）（表1）。

血漿Aβ水平 3組血漿Aβ42水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.227）。3組血漿Aβ40（P=0.016）、Aβ42/40（P=0.019）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。vMCI組血漿Aβ40水平較HC組顯著升高（P=0.014）。aMCI和vMCI組血漿Aβ42/40水平較HC組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000，P=0.105），而vMCI組血漿Aβ42/40水平較aMCI組顯著下降（P=0.016）（表1）。

APOE等位基因及基因型 HC組有3例缺失基因結(jié)果，aMCI組有2例缺失基因結(jié)果。經(jīng)χ²檢驗(yàn)，3組APOE等位基因和基因型分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表2、3）。

DTI參數(shù)FA和MD比較 3組在多個(gè)腦白質(zhì)區(qū)域的DTI參數(shù)FA和MD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率方法校正后，F(xiàn)A值在左側(cè)內(nèi)囊前肢差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正后P=0.047），而MD值在右側(cè)內(nèi)囊后肢（校正后P=0.018）、左側(cè)上放射冠（校正后P=0.049）、左側(cè)外囊（校正后P=0.018）、左側(cè)扣帶束扣帶回部（cingulum cingulate gyrus，CGC）（校正后P=0.033）、左側(cè)扣帶束海馬部（cingulum hippocampus，CGH）（校正后P=0.044）、左側(cè)上額枕束（校正后P=0.005）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。vMCI組在胼胝體體部、左側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)CGC的FA值均較HC組（P=0.008，P=0.001，P=0.003）及aMCI組（P=0.007，P=0.001，P=0.013）顯著降低，而HC組和aMCI組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000，P=0.837，P=0.528）。vMCI組左側(cè)上放射冠、左側(cè)外囊、左側(cè)CGC、左側(cè)上額枕束的MD值較HC組（P=0.024，P=0.001，P=0.003，P＜0.001）及aMCI組（P=0.015，P=0.004，P=0.019，P=0.001）顯著升高，而HC組和aMCI組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）；aMCI、vMCI組右側(cè)內(nèi)囊后肢（P=0.005，P=0.001）、左側(cè)CGH（P=0.017，P=0.031）的MD值較HC組顯著升高，但aMCI組和vMCI組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.299，P=1.000）（表4）。

血漿Aβ42/40水平和DTI參數(shù)FA和MD的相關(guān)性 在aMCI組中，血漿Aβ42/40水平與左側(cè)內(nèi)囊后肢的FA呈正相關(guān)（r=0.403，P=0.015）；與右側(cè)穹隆的MD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.395，P=0.017）。在vMCI組中，血漿Aβ42/40水平和右側(cè)小腦上腳（r=0.575，P=0.008）、右側(cè)內(nèi)囊前肢（r=0.639，P=0.002）、右側(cè)前放射冠（r=0.451，P=0.046）、右側(cè)上放射冠（r=0.588，P=0.006）以及左側(cè)穹?。╮=0.486，P=0.030）的FA呈正相關(guān)；與右側(cè)小腦上腳（r=-0.558，P=0.011）、右側(cè)內(nèi)囊前肢（r=-0.626，P=0.003）、右側(cè)內(nèi)囊后肢（r=-0.460，P=0.041）的MD呈負(fù)相關(guān)（表5）。

討論

本研究顯示不同癡呆類型的早期階段其血漿Aβ水平變化、腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷的區(qū)域存在差異，兩種不同MCI亞型血漿Aβ42/40與DTI參數(shù)FA、MD具有相關(guān)性并且存在區(qū)域特異性。

通常認(rèn)為Aβ在腦內(nèi)的沉積是AD最主要的發(fā)病機(jī)制，有研究顯示血管危險(xiǎn)因素在AD發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，根據(jù)AD的血管假說^［10］，血管危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致神經(jīng)血管單位（neurovascular unit，NVU）失調(diào)和組織缺氧。組織缺氧可能使大腦中Aβ清除減少而產(chǎn)生增多，導(dǎo)致Aβ在腦實(shí)質(zhì)和血管中的積聚。Aβ的增加會(huì)放大神經(jīng)元功能障礙、神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成并加速神經(jīng)變性，從而導(dǎo)致癡呆。在VaD中，NVU同樣發(fā)揮著重要作用，越來越多的證據(jù)表明，腦血流量（cerebral blood flow，CBF）降低會(huì)導(dǎo)致NVU發(fā)生一系列變化，如神經(jīng)元功能受損、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?、血管通透性變化等^［11］，這些共同作用于血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制。有研究顯示在皮質(zhì)下缺血性血管病患者的血清Aβ水平可以通過調(diào)解CBF影響認(rèn)知功能，且血清Aβ42/40和WMH的體積具有相關(guān)性^［12］。因此，猜測aMCI和vMCI患者中可能都存在Aβ病理的改變。在AD中，Aβ在大腦中積累形成淀粉樣斑塊主要由Aβ42肽組成；縱向研究的結(jié)果表明，在患有CSVD的非癡呆老年人中，血漿Aβ42水平的升高和微出血有關(guān)，血漿Aβ40水平的升高則與WMH進(jìn)展和腔隙性腦梗死有關(guān)^［5］。本研究主要觀察Aβ42、Aβ40以及Aβ42/40水平在不同亞型MCI中的變化特點(diǎn)，結(jié)果顯示vMCI組具有較高的血漿Aβ40和較低的Aβ42/40，aMCI組血漿Aβ40較HC組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往的研究^{［5，13-14］}一致。在AD和VaD中，Aβ40多沉積在血管壁上從而造成微血管損傷^［15］，血漿Aβ40水平的增加可能與AD和VaD的進(jìn)展有關(guān)^［16］。腦白質(zhì)損傷在AD和CSVD的發(fā)病機(jī)制中同樣發(fā)揮著重要作用，血漿Aβ40水平和腦白質(zhì)完整性的關(guān)系可能與Aβ40在腦血管異常中的作用有關(guān)。在過表達(dá)淀粉樣前體蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，循環(huán)Aβ40可增強(qiáng)腦Aβ40引起的腦血管功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷^［17］。也有學(xué)者認(rèn)為，血漿Aβ可能增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性血管收縮，導(dǎo)致腦灌流不足，從而導(dǎo)致WMH^［18-19］；腦灌注不足或CBF減少，反之又促進(jìn)了Aβ的過度產(chǎn)生和分泌進(jìn)入循環(huán)^［20］。本研究并未顯示aMCI血漿Aβ42/40的降低，可能是因?yàn)锳β42存在雙相動(dòng)力學(xué)^［21］，在Aβ病理前階段，基于血液的Aβ42濃度增加，當(dāng)累積的Aβ42濃度達(dá)到聚集和斑塊形成的閾值后才開始減少，且在臨床前或AD前驅(qū)階段，Aβ40水平多保持不變^［14］。未來可使用多中心、大樣本、精度更高的血漿Aβ檢測方法驗(yàn)證本研究結(jié)果。

本研究表明，aMCI患者和vMCI患者均表現(xiàn)出腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷，但兩種MCI患者早期腦白質(zhì)損傷的區(qū)域存在差異。aMCI和vMCI組的左側(cè)CGH的MD均較HC組顯著升高，但aMCI組左側(cè)CGH的MD值升高更為顯著，表明aMCI患者早期CGH的損傷更加嚴(yán)重；vMCI組左側(cè)內(nèi)囊前肢的FA較aMCI和HC組顯著降低，左側(cè)上放射冠、左側(cè)外囊、左側(cè)CGC、左側(cè)上額枕束的MD較aMCI和HC組顯著增加，而aMCI和HC組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在這些區(qū)域內(nèi)，vMCI比aMCI患者更早出現(xiàn)腦白質(zhì)完整性的破壞。這些可能與兩種MCI早期認(rèn)知功能損害不同有關(guān)^［22］，aMCI患者早期主要表現(xiàn)為記憶力減退，vMCI患者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為注意、執(zhí)行等領(lǐng)域。左側(cè)CGH主要參與陳述性和自傳性記憶，這與aMCI患者早期以記憶衰退為特征相吻合；CGH是起源于海馬傘前區(qū)、與扣帶相匯合的一條皮質(zhì)-邊緣束，是皮質(zhì)-邊緣的關(guān)鍵中繼區(qū)，在情緒調(diào)解方面發(fā)揮關(guān)鍵作用^［23］，這在一定程度上解釋了AD患者更易出現(xiàn)抑郁或易怒的情緒變化。Liu等^［22］關(guān)于aMCI和vMCI患者中樞膽堿能通路損害的臨床研究顯示，aMCI患者存在內(nèi)側(cè)中樞膽堿能投射通路的損害，而vMCI患者同時(shí)存在內(nèi)外中樞膽堿能投射通路的損傷，具體表現(xiàn)為vMCI患者內(nèi)側(cè)通路的扣帶FA降低，外側(cè)通路外囊的MD升高，而且這種變化與vMCI患者整體認(rèn)知及執(zhí)行功能相關(guān)，推測外側(cè)通路由于穿過易患腦血管疾病的位置，因此更容易受到血管疾病的破壞，從而導(dǎo)致早期認(rèn)知功能損害。關(guān)于CSVD患者WMH和認(rèn)知功能的相關(guān)性研究顯示腦白質(zhì)分區(qū)中的放射冠、內(nèi)囊前肢、扣帶回與執(zhí)行功能相關(guān)；放射冠、內(nèi)囊前肢與注意力相關(guān)^［24］。這些均支持aMCI和vMCI患者存在不同區(qū)域的腦白質(zhì)完整性破壞，進(jìn)而導(dǎo)致不同認(rèn)知功能損害的出現(xiàn)，未來筆者將結(jié)合橫斷面研究及縱向研究深入探討這兩種亞型的MCI患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性和認(rèn)知功能之間動(dòng)態(tài)變化的關(guān)系。

本研究血漿Aβ42/40水平與DTI參數(shù)FA和MD值之間的相關(guān)性顯示，vMCI組表現(xiàn)出更多白質(zhì)區(qū)域的相關(guān)性，提示相比于aMCI患者，vMCI患者血漿Aβ水平和腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的相互作用可能更大。Aβ對少突膠質(zhì)細(xì)胞有毒性作用，雖然Aβ在AD的腦白質(zhì)中沉積非常罕見，但可溶性Aβ水平在腦白質(zhì)中升高，腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞直接暴露于Aβ的數(shù)量相應(yīng)增加，從而出現(xiàn)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性的破壞^［25］。本研究顯示aMCI組血漿Aβ42/40水平和穹隆的MD呈負(fù)相關(guān)，推測在aMCI組中這種毒性作用首先作用于穹隆。穹隆是海馬的主要傳出白質(zhì)束，與后扣帶回皮質(zhì)有著直接聯(lián)系，而后扣帶回皮質(zhì)是Aβ沉積最常見的部位之一^［26］。研究表明穹隆在AD患者中較其他白質(zhì)纖維束更易受損，并與Aβ沉積相關(guān)^［26-27］，Aβ神經(jīng)毒性效應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代償性激活，限制了分子擴(kuò)散，最終表現(xiàn)為穹隆MD的改變，穹隆的白質(zhì)變化可能成為一種有價(jià)值的AD早期影像學(xué)標(biāo)志物。有研究表明穹隆FA和Aβ負(fù)荷在情景記憶的縱向下降方面存在協(xié)同作用，但穹隆的FA和Aβ負(fù)荷在橫斷面上無相關(guān)性^［28］，且本研究未顯示aMCI組血漿Aβ42/40水平與穹隆的FA有相關(guān)性，與既往研究結(jié)果^{［26，29］}不一致。推測與Aβ病理和臨床前AD的髓鞘含量下降有關(guān)^［30］，而MD常用來評估髓鞘形成的程度，因此，血漿Aβ水平可能和MD值相關(guān)性更強(qiáng)。vMCI組血漿Aβ42/40水平和腦白質(zhì)完整性相關(guān)性更大，可能是因?yàn)閃MH存在腦缺血、淋巴系統(tǒng)衰竭、神經(jīng)炎癥等多種潛在機(jī)制的異質(zhì)性^［31］，腦缺血灶引起Aβ清除途徑受損，淋巴系統(tǒng)的損傷導(dǎo)致腦Aβ清除減少，神經(jīng)炎癥緩解時(shí)Aβ沉積減少^［32］。本研究顯示vMCI組血漿Aβ42/40水平與DTI的相關(guān)白質(zhì)區(qū)域主要集中在小腦上腳、內(nèi)囊前肢。Amtul等^［33］研究顯示，存在缺血損傷并受到Aβ毒性作用的小鼠中，腦白質(zhì)損傷主要集中在內(nèi)囊等部位，這可能是由于這些區(qū)域存在大量的軸突損傷且在缺血誘導(dǎo)下更易受損。小腦上腳是連接小腦齒狀核和丘腦腹外側(cè)部的齒狀丘腦束的一部分，內(nèi)囊前肢主要由丘腦皮質(zhì)纖維、額橋束以及尾狀核和豆?fàn)詈酥g的聯(lián)系組成，研究表明CSVD患者小腦上腳的DTI指標(biāo)與雙重任務(wù)步態(tài)測驗(yàn)中步速顯著相關(guān)^［34］，WMH患者內(nèi)囊前肢損傷與步速有關(guān)^［35］，提示小腦上腳和內(nèi)囊前肢可能參與CSVD患者的步態(tài)調(diào)控。以后可以針對性地探討CSVD中血漿Aβ水平和小腦上腳和內(nèi)囊前肢的白質(zhì)完整性損害對認(rèn)知障礙和步態(tài)障礙的影響，以及血漿Aβ水平和小腦上腳和內(nèi)囊前肢的白質(zhì)完整性損害之間是否存在交互作用。

綜上，本研究表明在不同癡呆類型的早期，血漿Aβ水平變化不同，早期腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性損害的區(qū)域也有所差異，這可能影響了其早期的臨床表現(xiàn)。aMCI和vMCI組血漿Aβ水平和腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)之間具有相關(guān)性，aMCI組主要在穹隆，而vMCI組更為廣泛，主要在小腦上腳和內(nèi)囊前肢等，提示Aβ病理在這兩種不同亞型MCI患者中以不同機(jī)制影響腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致兩種癡呆晚期的表現(xiàn)存在差異，而vMCI患者中Aβ病理和腦白質(zhì)之間相互影響的機(jī)制可能存在更多的異質(zhì)性，未來將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行縱向隨訪研究加以證實(shí)本研究結(jié)論。

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（收稿日期：2022-12-05）