個體化經(jīng)顱磁治療產(chǎn)后抑郁的腦影像研究＊

李 想 王洋濤 孫傳鑄 齊 順,3 饒 陽 劉 歡 田 萌 穆允鳳

1.陜西省西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室 (陜西 西安 710048)

2.陜西腦控腦科學(xué)研究中心 (陜西 西安 710043)

3.陜西省西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 (陜西 西安 710048)

4.陜西省西安交通大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院 (陜西 西安 710048)

5.陜西省中醫(yī)醫(yī)院米氏內(nèi)科 (陜西 西安 710003)

6.陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤病院 (陜西 西安 710065)

產(chǎn)后抑郁障礙(postpartum depression disorder，PPD)是女性在分娩后出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀或抑郁發(fā)作現(xiàn)象，嚴(yán)重時甚至可能造成自殺行為[1]。具統(tǒng)計有13%的剛分娩婦女會患有產(chǎn)后抑郁，但目前臨床主要是以心理治療、精神藥物和電休克療法為主，這不僅會影響產(chǎn)婦認知、降低記憶力，而且可能會對母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)生副作用[2-3]。因此臨床迫切需要副作用小、高效緩解而且二次復(fù)發(fā)率低的治療PPD新療法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS)是FDA批準(zhǔn)的用于重度抑郁癥治療的方法，也是可能高效緩解PPD的新療法[4]。另外，前人研究表明PPD患者的多個腦區(qū)活動及功能連接異常，主要包括了背外側(cè)前額葉、扣帶回、腦島、杏仁核等情緒調(diào)控腦區(qū)，其中背外側(cè)前額葉是TMS緩解抑郁的常用靶區(qū)[5-6]。本研究利用核磁影像的功能連接度計算能高效調(diào)控深部損傷核團的個體化靶點，然后開展個體化導(dǎo)航經(jīng)顱磁精準(zhǔn)治療，最后基于體素的鏡像同倫連接性分析治療前后大腦半球間功能連接變化及其與臨床緩解效率之間的相關(guān)性，以期為PPD的診斷及精準(zhǔn)高效治療提供理論依據(jù)。以下是具體的研究方法及結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料在醫(yī)院發(fā)布產(chǎn)后抑郁患者的招募信息，共收治了32名PPD患者。并且在社區(qū)招募與患者人口學(xué)信息較高匹配度的32名健康志愿者(healthy controls，HCs)作為對照組。

產(chǎn)后抑郁納入標(biāo)準(zhǔn)：由兩名副主任醫(yī)師根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ)明確診斷為PPD；入組患者需為右利手且每位患者前期均未開展心理、藥物等其他抑郁治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：若患者既往被診斷為雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或其他精神??；MRI掃描的禁忌事項，如幽閉恐懼癥、金屬植入物和心臟起搏器等需排除。健康對照納入標(biāo)準(zhǔn)：右利手；無重大神經(jīng)系統(tǒng)或器質(zhì)性損傷疾??；體重指數(shù)(BMI)≥30；無酗酒、吸毒及吸煙史；無3T MRI掃描的禁忌癥。

1.2 研究方法

1.2.1 本研究的臨床嚴(yán)重程度主要采用HAMD、EPDS進行評估，招募的患者由兩位副主任醫(yī)師進行評估，需要滿足HAMD-24≥17分且EPDS≥13分即可診斷為產(chǎn)后抑郁。

1.2.2 入組患者及健康對照的T1核磁掃描參數(shù)：切片數(shù)192，回波時間3.10ms,重復(fù)時間7.24，層厚度 0.5mm,層間隙0mm，分辨率512×512，反轉(zhuǎn)時間750mm，反轉(zhuǎn)角10°，視野256×256 mm。靜息態(tài)掃描參數(shù)：切片數(shù)8400，回波時間30ms，重復(fù)時間2000ms，層厚4mm，反轉(zhuǎn)時間1100ms，分辨率64×64，視野224×224mm，反轉(zhuǎn)角=90°。所有患者及健康對照需在掃描核磁過程中保持清醒且不做任何意向性思考。

1.2.3 核磁圖像是使用DPABI(http://rfmri.org/dpabi)軟件進行預(yù)處理，具體步驟去除前10張影像；排除頭動超過2毫米或最大旋轉(zhuǎn)2°的受試者；將腦組織分割為白質(zhì)、灰質(zhì)、腦脊液并進行皮質(zhì)重建；結(jié)構(gòu)功能相進行配準(zhǔn)；利用DARTEL將功能數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)到MNI空間；最后進行6mm×6mm×6mm的高斯平滑處理，并用0.01-0.08Hz的濾波進行去除低頻漂移及高頻噪音。另外，在分析VMHC之前，所有預(yù)處理的功能數(shù)據(jù)均被轉(zhuǎn)化為對稱模板，利用VMHC計算腦區(qū)體素之間的Pearson's相關(guān)系數(shù)，并使用Fisher Z轉(zhuǎn)換以提高數(shù)值的正態(tài)分布性。

1.3 個體化TMS治療本研究的個體化經(jīng)顱磁治療靶點是根據(jù)之前的一項研究進行分析得出的最佳調(diào)控位置[7]，具體的分析步驟是：首先應(yīng)用分層聚集聚類算法將DLPFC和膝下前扣帶皮層(subgenual anterior cingulate cortex，sgACC)劃分為許多功能亞核團，并確定每個功能亞核團的中值時間序列。然后，使用Pearson's相關(guān)系數(shù)計算兩個腦區(qū)功能亞核團的相關(guān)性矩陣。最后，綜合考慮每個功能亞核團的負相關(guān)、核團大小及空間濃度確定DLPFC高效調(diào)控sgACC的最佳靶點。本研究所用的重復(fù)經(jīng)顱磁設(shè)備是黑海豚導(dǎo)航機器人(S-50)，PPD患者在計算出個體化最佳靶點后，接受連續(xù)5天且每天10次(每次1,800個脈沖數(shù)，每次間隔50分鐘)的間歇爆發(fā)磁刺激，基于安全考慮每位患者均設(shè)置90%的靜息運動閾值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析，分別比較了PPD和HCs兩組人群的人口學(xué)特征，并且使用雙樣本t檢驗(HCs與治療前PPD患者；HCs與治療后PPD患者)分析大腦半球間的功能連接度變化。在分析中將平均頭動(FD)與年齡添加為協(xié)變量，顯著性水平設(shè)置為P＜0.05，且需經(jīng)過FDR校正。最后我們統(tǒng)計出治療前后存在顯著功能差異腦區(qū)的平均VMHC值，并使用SPSS分析VMHC變化與臨床量表變化之間的Pearson相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 人口信息統(tǒng)計結(jié)果本次研究入組的所有參與者均是右利手，PPD組和HCs組在年齡、體重指數(shù)、教育水平和懷孕時間方面沒有顯著差異，并且PPD組的EPDS分?jǐn)?shù)(P＜0.001)和HAMD分?jǐn)?shù)(P＜0.001)明顯高于HCs組。在經(jīng)過rTMS治療后，所有臨床量表得分均顯著改變(EPDS及HAMD均為P＜0.01)，詳細的信息列在表1中。另外，PPD組的平均頭動在治療前和治療后隨訪之間沒有顯著差異(P＞0.05；基線平均FD=0.142±0.035，治療后隨訪平均FD=0.135±0.029)，以及PPD組與HCs組之間也未發(fā)現(xiàn)顯著差異(所有P＞0.05；HCs平均FD=0.108±0.041)。

表1 所有參與者人口學(xué)信息及治療前量表得分統(tǒng)計結(jié)果

2.2 各組之間VMHC連接差異治療前PPD組與健康對照組之間有明顯的VMHC差異，其中PPD患者在雙側(cè)腦島、杏仁核、內(nèi)側(cè)額葉、豆?fàn)詈?、蒼白球、前扣帶回皮層和扣帶回中部皮層等位置的VMHC減少。然而，在經(jīng)過5天的rTMS治療后，PPD組患者在這些異常腦區(qū)及雙側(cè)顳中回顯示出明顯的VMHC增加。并且PPD患者在治療后隨訪的數(shù)據(jù)與健康對照組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，詳細結(jié)果見表2及圖1A-B。

圖1A-圖1B PPD患者治療前與健康對照組影像中存在顯著VMHC差異的腦區(qū)圖

表2 健康對照與PPD治療前后VMHC差異分析結(jié)果

2.3 相關(guān)性分析為了探索TMS治療前后VMHC值的動態(tài)變化，我們分別提分析了健康組、PPD治療前后三組人群中大腦的VMHC值，最終的比對如圖結(jié)果如2所示。這項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPD患者在 TMS治療后各個異常的腦區(qū)(主要包括腦島、杏仁核、額中回皮質(zhì)、豆?fàn)詈?、蒼白球、前扣帶回、扣帶回中部、顳中回?zé)?VMHC 重新趨于正常化。

我們計算了PPD患者在TMS治療前后的VMHC變化，并嘗試分析其與P臨床特征變化的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在左右側(cè)腦島的EPDS臨床量表變化與VMHC值變化之間存在顯著的負相關(guān)(r=-0.47，P＜0.01)，具體的相關(guān)結(jié)果如圖4所示。然而在HAMD與VMHC變化之間未發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性。

3 討論

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)利用異常腦區(qū)功能連接度分析的TMS治療靶點，顯著的降低了PPD患者的臨床癥狀。并且在PPD患者在經(jīng)過TMS治療后腦功能連接發(fā)生了較大變化，特別是在杏仁核-腦島-額葉皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了大腦半球間功能連接的增加趨勢。此外，經(jīng)過TMS治療之后左右側(cè)腦島之間功能連接的增加可能與EPDS臨床量表的顯著改善相關(guān)。這項研究首次證明利用功能連接計算的個體化腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控靶點可能是TMS緩解PPD患者臨床癥狀的有效手段。

前期多項基于核磁共振的研究提高了我們對PPD神經(jīng)機制的認識，特別是任務(wù)功能態(tài)核磁共振的研究表明，在PPD患者情緒不穩(wěn)定期間多個腦區(qū)的功能活動出現(xiàn)明顯的異常，其中主要包括杏仁核、額中回(MFG)、與額下回(IFG)等腦區(qū)的功能活動明顯的減少[8]。同時一項靜息態(tài)MRI研究也明確表示PPD患者的后扣帶皮層(PCC)與右側(cè)杏仁核的功能性耦合顯著中斷[9]。另外，一項使用腦功能一致性(ReHo)分析的研究發(fā)現(xiàn)，PPD的特點是左側(cè)DLPFC、右側(cè)腹部顳葉皮質(zhì)、杏仁核和海馬體的ReHo值顯著的減少[10]?？傊?，MFC、IFC和PCC等腦區(qū)是默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的核心節(jié)點，PPD患者的該網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下處于超活躍狀態(tài)，并同時參與大腦內(nèi)外部環(huán)境的監(jiān)測[11]，而右側(cè)腦島是顯著性腦網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域，其主要是對突發(fā)的外部刺激和內(nèi)部心理活動至關(guān)重要[12]。我們的研究結(jié)果與之前的研究基本一致，認為PPD患者的杏仁核、默認網(wǎng)絡(luò)和顯著網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接的中斷是導(dǎo)致臨床發(fā)病的重要因素。

另外，由于藥物等副作用會對新生兒的產(chǎn)生不良影響，不建議PPD患者在臨床上使用精神藥物來緩解癥狀[13]。副作用較小的物理類療法，特別是TMS對PPD患者自身及胎兒/嬰兒的發(fā)育幾乎無副作用。如近年來的研究報道表明，rTMS治療組的抑郁情緒及認識水平會明顯的改善，特別是EPDS分?jǐn)?shù)的改善明顯高于對照組[14-15]。另外，本研究中TMS產(chǎn)生的高效緩解效應(yīng)應(yīng)該是得益于個體化DLPFC靶點、治療時最佳的間隔時間(可能對神經(jīng)突觸的長時程增強產(chǎn)生累計效應(yīng))、每次治療用1800個脈沖(經(jīng)典療法為600脈沖)、個性化的靜息態(tài)運動閾值等因素。

在本次TMS治療之后，杏仁核、腦島和額葉皮質(zhì)的半球間連接增加，這表明TMS治療可能是通過增加半球間有效功能連通性來發(fā)揮作用[16]。另外，有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)左右側(cè)腦島之間連接的增加可能與產(chǎn)后抑郁癥狀的改善有關(guān)(表現(xiàn)為EPDS量表評分降低)。這些發(fā)現(xiàn)與之前的研究結(jié)論一致，大腦的顯著網(wǎng)絡(luò)在產(chǎn)后抑郁癥發(fā)病過程中扮演重要角色，其主要參與處理突發(fā)事件及情緒的調(diào)節(jié)[17]。而腦島的功能異常會破壞SN、DMN等多個腦網(wǎng)絡(luò)之間的交互效率，個體化的TMS治療可能會調(diào)控腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接以緩解臨床癥狀。

這項研究存在幾個方面的局限性。首先，這項研究的樣本量小，未來需要更大的臨床樣本驗證結(jié)論的穩(wěn)定性。其次，我們只探索了大腦半球間的功能連接，沒有充分考慮到結(jié)構(gòu)連接、以及其他靜態(tài)或動態(tài)功能連接，在未來的研究中我們應(yīng)充分考慮這些局限因素將會增加結(jié)果的可靠性。最后，在本研究中并非所有PPD患者在TMS治療后都表現(xiàn)臨床緩解現(xiàn)象，未來應(yīng)該進一步探索其臨床異質(zhì)性的基本機制。