乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭治療乳腺增生的臨床研究

張青虹，王緒麟，夏榮江，曾晶，孫傳衍，許有春，虞桓，王景妹

1.?？谑袐D幼保健院 乳腺外科，海南 ?？?570203

2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，海南 ?？?570208

3.海口市婦幼保健院 藥學(xué)部，海南 ?？?570203

4.海口市婦幼保健院 婦女保健科，海南 ?？?570203

乳腺增生是乳腺外科常見的一種良性疾病，在我國超過90%的成年女性都患有該病，多發(fā)于30～50 歲[1]。臨床以乳腺疼痛、腫塊、局限性或彌漫性腺體增厚、顆粒狀或條索狀結(jié)節(jié)等為主要表現(xiàn)，有3.6%～20.0%患者伴有乳頭溢液，對患者的身心健康有著嚴(yán)重影響。目前，臨床上對該病的治療方法較多，包括手術(shù)、藥物及非藥物治療等，旨在預(yù)防乳腺惡性腫瘤、提高患者生活質(zhì)量，但仍以藥物治療為主[2]。溴隱亭是一種多巴胺受體激動劑，具有減少乳房囊腫及/或小結(jié)的數(shù)量和體積，減輕孕激素/雌激素不平衡所致的乳房疼痛等作用[3]。乳塊消顆粒具有疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊的功效[4]。因此，本研究對乳腺增生的患者給予乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭進(jìn)行治療，旨在為臨床治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2020 年1 月—2022 年12 月在?？谑袐D幼保健院治療的120 例乳腺增生患者，年齡32～56歲，平均年齡（43.72±1.53）歲；病程6.7～35.6 個月，平均病程（23.75±1.63）個月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合乳腺增生診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；（2）年齡大于18 歲者；（3）無乳腺手術(shù)史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦；（2）對藥物過敏者；（3）嚴(yán)重高血壓者；（4）確診為乳腺良性或惡性腫瘤者；（5）嚴(yán)重心血管疾病者；（6）伴有乳腺炎者；（7）伴有精神性疾病者；（8）未取得知情同意者。

1.2 藥物

甲磺酸溴隱亭片由Novartis Farma S.p.A 生產(chǎn)，規(guī)格2.5 mg/片，產(chǎn)品批號190713、210607；乳塊消顆粒由北京富國堂醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 g/袋，產(chǎn)品批號190903、200125、210207、220223。

1.3 分組及治療方法

根據(jù)用藥種類的不同分為治療組和對照組，每組各60 例。其中對照組年齡32～55 歲，平均年齡（43.53±1.37）歲；病程6.7～35.2 個月，平均病程（23.48±1.39）個月。治療組年齡32～56 歲，平均年齡（43.94±1.82）歲；病程6.7～35.6 個月，平均病程（23.96±1.87）個月。兩組基礎(chǔ)資料間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均給予常規(guī)指導(dǎo)。對照組口服甲磺酸溴隱亭片，2.5 mg/次，2 次/d；在此基礎(chǔ)上，治療組口服乳塊消顆粒，10 g/次，3 次/d。兩組患者經(jīng)8 周治療進(jìn)行效果對比。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈：乳腺疼痛及腫塊消失，停用藥物3 個月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)；顯效：乳腺疼痛消失，腫塊最大直徑減小50%以上；有效：乳腺疼痛沒有減輕，但腫塊最大直徑減小50%以上，或乳腺疼痛減輕，腫塊直徑減小不足50%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀評分[7]比較兩組乳痛評分、腫塊硬度評分、腫塊范圍評分、腫塊大小評分。乳痛：按觸壓痛或自發(fā)痛、疼痛頻率（陣發(fā)性、持續(xù)性）及對生活的影響等，分為0～4 級，依次計6、12、18、24、30 分，分?jǐn)?shù)越高則乳痛程度越重；腫塊：（1）硬度：分為1～3 級，其中1 級（質(zhì)軟如正常腺體，計3 分）、2 級（質(zhì)韌如鼻尖，計6 分）、3 級（質(zhì)硬如額，計9 分）；（2）范圍：按腫塊分布的乳房象限數(shù)量分為1～4 級，其中1 級（1～2 個乳房象限，計3 分）、2 級（3～4 個乳房象限，計6 分）、3 級（5～6 個乳房象限，計9 分）、4 級（7～8 個乳房象限，計12 分）；（3）大?。喊茨[塊最大直徑大小分為1～3 級，其中1 級（≤2 cm，計3 分）、2 級（2.1～5 cm，計6 分）、3 級（＞5 cm，計9 分）。

1.5.2 彩色多普勒超聲指標(biāo) 采用彩色多普勒超聲診斷儀和線陣高頻探頭（LOGIQ P6，美國）檢測兩組治療前后乳腺腫塊直徑、腺體層厚度、輸乳管內(nèi)徑、低回聲區(qū)直徑。

1.5.3 性激素及細(xì)胞因子 空腹抽取肘靜脈血6 mL，離心（3 000 r/min，4 ℃環(huán)境）10 min 收集血清，保存于-20 ℃冰箱中待檢。雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（P）的檢測采用化學(xué)發(fā)光儀檢測（Cobas e 601，德國羅氏），試劑盒購于上海齊源生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作；p53、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的檢測采用ELISA 法測定（ST-360，上?？迫A生物工程股份有限公司），試劑盒上?？婆嗳鹕锟萍加邢薰?，均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.6 不良反應(yīng)

比較兩組胃腸道不適、嗜睡、疲乏等藥物不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 21.0 軟件。兩組臨床癥狀評分、乳腺超聲指標(biāo)、性激素和細(xì)胞因子水平的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率（98.33%）明顯高于對照組（83.33%，P＜0.05），見表1。

2.2 兩組臨床癥狀改善比較

治療后，兩組患者乳痛評分、腫塊硬度評分、腫塊范圍評分、腫塊大小評分均明顯降低（P＜0.05），并以治療組下降最為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床癥狀評分比較（）Table 2 Comparison on clinical symptom scores between two groups ()

表2 兩組臨床癥狀評分比較（）Table 2 Comparison on clinical symptom scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組超聲檢測指標(biāo)比較

治療后，兩組乳腺腫塊直徑、腺體層厚度、輸乳管內(nèi)徑、低回聲區(qū)直徑均明顯減?。≒＜0.05），并以治療組減小最為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組超聲檢測指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on ultrasonic testing index between two groups ()

表3 兩組超聲檢測指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on ultrasonic testing index between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組性激素及細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組E2、PRL、p53、VEGF、TGF-β1表達(dá)明顯降低，而P 水平明顯升高（P＜0.05），且以治療組改善最為顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組性激素及細(xì)胞因子水平比較（，n=60）Table 4 Comparison on levels of sex hormones and cytokines between two groups (,n=60)

表4 兩組性激素及細(xì)胞因子水平比較（，n=60）Table 4 Comparison on levels of sex hormones and cytokines between two groups (,n=60)

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間均無藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

乳腺增生是以乳房脹痛和腫塊為主要表現(xiàn)得常見女性疾病，有著發(fā)病率高、治愈難、易復(fù)發(fā)、可癌變等特點，給患者身心帶來嚴(yán)重影響[8]。有關(guān)調(diào)查顯示，育齡期女性乳腺增生的患病率為68.03%，在所有乳腺疾病中占98.30%，40～49 歲高發(fā)[9]。該病的病理學(xué)形態(tài)多樣且復(fù)雜，可分為乳腺囊性增生和乳腺腺病2 大類，其發(fā)病主要是因內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致機(jī)體性激素及其受體發(fā)生變化所致[10]。有關(guān)分析顯示，痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂、初產(chǎn)年齡、流產(chǎn)次數(shù)和不規(guī)律飲食等是我國女性乳腺增生的危險因素[11]。目前臨床對其治療主要以藥物為主，化學(xué)藥主要以性激素類藥物、非甾體類抗炎、維生素類藥物為主[12]，雖然起效較快，但極易復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致臨床應(yīng)用有著一定限制[13]。伴隨祖國醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，中藥在治療乳腺增生上的優(yōu)勢逐漸明良。

溴隱亭屬于多巴胺受體激動劑，是麥角靈的衍生物，其可抑制泌乳素分泌，而不影響其他垂體激素分泌，進(jìn)而有著減少乳房囊腫及/或小結(jié)的數(shù)量和體積，減輕孕激素/雌激素不平衡所致的乳房疼痛等作用[3]。在中醫(yī)上乳腺增生屬于“乳癖”范疇，其發(fā)病是因肝失疏泄，致使氣滯、血瘀、痰凝等積聚于乳絡(luò)而發(fā)病，在治療上以疏肝理氣、活血化瘀、化痰散結(jié)為主[14]。乳塊消顆粒是由橘葉、地龍、王不留行、丹參、川楝子及皂角刺等制成的中成藥，具有疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊的功效，臨床多用于乳腺增生、乳房脹痛等等治療[4]。因此，本研究對乳腺增生患者給予乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭進(jìn)行治療，取得了滿意效果。

乳腺為性激素作用的主要靶器官，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺增生的發(fā)生同機(jī)體內(nèi)分泌紊亂有著密切相關(guān)性，雌激素E2的大量分泌可促進(jìn)乳腺間質(zhì)和主質(zhì)過度增生，而具有抗增生和拮抗刺激的P 分泌過少可導(dǎo)致復(fù)舊不全，進(jìn)而促進(jìn)乳腺增生發(fā)生。另外，PRL 過量分泌對乳腺組織正常節(jié)律性變化也有著干擾，可負(fù)性影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，進(jìn)一步加重內(nèi)分泌紊亂[15]。乳腺增生伴隨腫塊的不斷增大，其增生區(qū)新生血管也逐漸增多，血流信號變得極為豐富，進(jìn)一步促進(jìn)病灶生長[16]。VEGF 是機(jī)體中重要的促血管生成因子，其通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移來誘導(dǎo)血管形成，從而參與乳腺增生的發(fā)病[17]。TGF-β1 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用，其具有促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移作用，53 的突變同TGF-β1 的作用有著密切相關(guān)性，研究顯示2種細(xì)胞因子在乳腺增生患者中呈高表達(dá)[18-19]。本研究中，治療后兩組E2、PRL、P、p53、VEGF、TGFβ1 表達(dá)均改善，并以治療組改善最為顯著（P＜0.05）。說明，乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭治療乳腺增生可調(diào)節(jié)機(jī)體性激素及細(xì)胞因子表達(dá)。

乳腺超聲檢查能夠清晰、直觀的顯示乳腺腺體斷層解剖結(jié)構(gòu)，可準(zhǔn)確檢測出乳腺局部組織結(jié)構(gòu)和形態(tài)，是評估乳腺增生重要手段[20-21]。本研究，治療后，兩組乳腺腫塊直徑、腺體層厚度、輸乳管內(nèi)徑、低回聲區(qū)直徑均減小，并以治療組減小最為顯著（P＜0.05）。說明乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭治療乳腺增生可促進(jìn)乳腺結(jié)構(gòu)、形態(tài)改善。此外，在有效率及臨床癥狀評分上治療組均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。說明，乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭治療乳腺增生效果顯著。

綜上所述，乳塊消顆粒聯(lián)合溴隱亭治療乳腺增生可有效改善患者癥狀，促進(jìn)乳腺結(jié)構(gòu)、形態(tài)改善，調(diào)節(jié)機(jī)體性激素及細(xì)胞因子表達(dá)，有著良好的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突