基于FARES 數(shù)據(jù)庫的奧貝膽酸不良反應真實世界研究

李江碩，尹航，張美娟，侯夢雨，吳競軒，董瑞華

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 研究型病房，北京 100050

原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起。該疾病臨床進展緩慢，早期癥狀隱匿，晚期可能進展為肝硬化或肝衰竭[1]。原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線治療藥物為熊去氧膽酸[2]，而部分患者出現(xiàn)的應答不佳和治療不耐受對傳統(tǒng)治療方案提出了挑戰(zhàn)。奧貝膽酸是人工合成的鵝脫氧膽酸的衍生物，為法尼醇X 受體（FXR）激動劑，可通過活化 FXR 間接抑制細胞色素酶 7A1（CYP7A1）的表達，抑制膽汁酸合成[3]。該藥于2016年5 月27 日經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）有條件加速批準用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎。Ⅲ期臨床試驗證實了奧貝膽酸能夠顯著改善對熊去氧膽酸治療應答不佳或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的生化指標，延緩疾病進展，提高生存率[4]。此外，奧貝膽酸是全球第1 個進入Ⅲ期臨床的代謝相關脂肪性肝病藥物，且中期分析結果初步證實了奧貝膽酸的有效性[5]，目前該藥物正在進行代謝相關脂肪性肝病適應癥的上市申請，未來臨床應用空間廣闊[6]。

基于真實世界數(shù)據(jù)開展藥物不良反應分析為近年來的研究熱點。盡管奧貝膽酸在美國上市時間已經(jīng)較長，但其在國內(nèi)仍處于臨床試驗階段，且已有多家企業(yè)備案了奧貝膽酸生物等效性試驗。因此，了解奧貝膽酸的不良反應發(fā)生風險對指導未來國內(nèi)的臨床用藥具有重要的參考意義。本研究擬利用美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FARES）[7-8]對奧貝膽酸不良反應信號進行挖掘研究，為其臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選

本研究原始數(shù)據(jù)來自于FARES 數(shù)據(jù)庫，包括患者基本信息、藥物使用信息、不良事件信息、患者預后情況、報告來源等。利用OpenFDA 平臺[8]，以“obeticholic acid or ocaliva”為檢索詞，限制時間段為2016 年5 月27 日（美國FDA 批準奧貝膽酸上市時間）—2023 年6 月30 日，篩選FARES 數(shù)據(jù)庫中首要懷疑藥物為奧貝膽酸相關的不良事件報告。由于藥物本身可能導致與其適應證一致或難以分辨的不良事件，本研究并沒有對適應證相關的不良事件進行剔除。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘與分析

本研究采用報告比值法（ROR）對奧貝膽酸不良反應信號進行挖掘。ROR 法是藥品風險信號挖掘常用方法，主要用于對自發(fā)呈報系統(tǒng)進行定量分析，其算法基于比例失衡四格表，見表1。其計算公式為ROR＝（a/c）/（b/d），ROR 的95%置信區(qū)間（95%CI）＝eln(ROR)±1.96。當ROR 95%CI 下限＞1，且目標藥物的目標不良事件報告數(shù)≥3 時，表明目標藥物和目標不良事件之間的相關性具有統(tǒng)計學意義，視為陽性信號。通常ROR 的值越大，表示藥物與不良事件之間的相關性越強。

表1 比例失衡分析法四格表Table 1 Fourfold table of disproportionality methods

1.3 數(shù)據(jù)處理

美國FARES 數(shù)據(jù)庫根據(jù)國際醫(yī)學用語詞典（Med-DRA）中的首選術語（PT）規(guī)范不良事件名稱。基于此，本研究使用Med-DRA 對奧貝膽酸相關的不良事件PT 對應的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）進行歸納和整理。采用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計學分析，分類變量采用頻數(shù)（百分比）描述。

2 結果

2.1 奧貝膽酸相關不良事件報告基本情況

2016 年5 月27 日—2023 年6 月30 日，F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫總不良事件報告9 663 150 份，其中篩選出以奧貝膽酸為首要懷疑藥物的不良事件報告5 800份。在不良事件報告的年度分布中，2016 年僅199例，然后快速增加，2018 年達到高峰，隨后逐年下降，具體報告數(shù)量的變化趨勢如圖1。

圖1 奧貝膽酸相關不良反應事件報告數(shù)年份趨勢圖Fig.1 Trend of annual adverse event reports of obeticholic acid

在奧貝膽酸不良事件報告中，中年（13.42%）及老年（17.27%）患者居多；在有性別記載的不良事件報告中，女性患者數(shù)量約為男性患者數(shù)量8.42倍（51.52%vs6.07%）；報告主要來源為北美洲（92.55%），美國報告5 079 例（87.57%）；適應證主要為原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、代謝相關脂肪性肝病，見表2。

表2 奧貝膽酸相關不良事件的基本特征Table 2 Basic characteristic of adverse event reported on obeticholic acid

2.2 奧貝膽酸藥物不良反應風險信號挖掘

對奧貝膽酸不良事件按照報告例數(shù)降序排列，篩選排名前10 位的不良事件，見表3。本研究分析結果顯示，不良事件報告數(shù)前10 位的不良事件首選術語分別為瘙癢、乏力、惡心、關節(jié)痛、死亡、皮疹、便秘、藥物無效、頭暈和住院治療，涉及的系統(tǒng)器官分類包括皮膚及皮下組織類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、胃腸系統(tǒng)疾病、各種肌肉骨骼及結締組織疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。不良事件報告數(shù)前10 位的報告數(shù)目總計4 794 個，占不良事件報告總數(shù)的82.66%。

表3 報告數(shù)居前10 位的奧貝膽酸相關不良事件PTTable 3 PT of top 10 adverse events related to obeticholic acid

對報告數(shù)目排名前50 位的不良事件進行藥物不良反應風險信號分析，檢測出36 個不良反應風險信號，其中13 個為說明書中未收錄的不良反應，將不良反應風險信號強度按降序排列，見表4。不良反應風險主要涉及11 個系統(tǒng)器官分類，主要累及胃腸系統(tǒng)（6 個）、皮膚及皮下組織（5 個）、生化檢查（5 個）、神經(jīng)系統(tǒng)（4 個）、肝膽系統(tǒng)（4 個）等。新發(fā)現(xiàn)13 個說明書中未記載的陽性信號，新信號中強度排名前5 位的依次是藥物漏用、腹脹、皮膚干燥、記憶損傷和失眠。

表4 報告數(shù)前50 位的奧貝膽酸相關不良反應風險信號強度分析篩選結果Table 4 Screening results of signal intensity analysis for top 50 reported adverse reactions related to obeticholic acid

3 討論

奧貝膽酸是人初級膽汁酸中鵝脫氧膽酸的衍生物，為FXR 受體的激動劑，其在臨床上主要用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎，尤其適用于熊去氧膽酸不能耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎。持續(xù)關注不良事件有助于評估藥品的安全性，對臨床用藥具有重要的指導意義。本研究利用openFDA 項目平臺調取FARES 數(shù)據(jù)庫，并對奧貝膽酸的不良事件進行系統(tǒng)分析。

由于奧貝膽酸于2016 年5 月27 日在美國獲批上市，2016 年僅報告199 例不良事件，之后不良事件報告數(shù)量在2017 年快速增加，并在2018 年達到峰值，之后逐年下降，這可能與奧貝膽酸說明書的完善更新和醫(yī)務人員對奧貝膽酸不良事件的認識增加并采取預防措施有關。在奧貝膽酸獲批上市的13 個月內(nèi)，F(xiàn)DA 通過不良反應報告系統(tǒng)收到該藥相關的死亡報告和嚴重肝損傷報告分別為19 例和13 例，并隨后對奧貝膽酸發(fā)出黑框警告，強調了在中度和重度肝損害的患者中，奧貝膽酸會有肝失代償及肝衰竭的風險，并要求醫(yī)護人員應經(jīng)常監(jiān)測患者的疾病進展,并將中度或重度肝功能不全患者的給藥頻率降低至每周1 次或每周2 次。

對不良事件報告的人群分析顯示，在有性別記錄的不良事件中，女性不良事件發(fā)生例數(shù)顯著高于男性（51.52%vs6.07%），這與原發(fā)性膽汁性膽管炎的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)相一致，即女性原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)病率顯著高于男性，男女發(fā)病率比例約為1∶9[9]。此外，不良事件報告主要來自中老年患者，而中老年患者往往合并其他慢性疾病，因此，奧貝膽酸的安全性問題更值得關注。

不良事件報告來源的適應證分析顯示，最主要的適應證是原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化，與FDA 批準的適應癥一致。此外，部分不良事件來源的適應證為代謝相關脂肪性肝病，臨床中的超適應證用藥可能參考了奧貝膽酸此前在代謝相關脂肪性肝病患者中開展的臨床研究結果[5]。

報告來源地分析顯示，不良事件報告主要來自北美洲，上報數(shù)量最多的國家是美國，這可能與FARES 數(shù)據(jù)庫的開發(fā)、藥品原研國及各國上市時間有關。目前，奧貝膽酸在我國仍處于臨床試驗階段，其對我國患者的療效和安全性仍有待研究。

本研究綜合分析了奧貝膽酸不良事件的報告例數(shù)及不良反應風險信號強度。奧貝膽酸的藥品說明書中收錄了其最常見的不良反應為瘙癢、乏力、腹痛不適、皮疹、口咽痛、頭暈、便秘、關節(jié)痛、甲狀腺功能異常、濕疹。本研究分析不良事件報告數(shù)目前10 位的不良事件首選術語中，瘙癢、乏力、便秘、關節(jié)痛、皮疹和頭暈與說明書中報道相一致。除上述說明書提及的不良事件，本研究還挖掘出惡心、死亡、藥物無效和住院治療等報告例數(shù)較多的奧貝膽酸相關不良事件，提示其臨床用藥安全性風險較高。因此，在該藥物的臨床使用中，臨床醫(yī)生和藥師應對患者的獲益與風險進行充分評估。

瘙癢的不良反應報告數(shù)量位居第1 位（2 122例），在不良反應風險信號強度分析中位居第3 位。瘙癢是原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的常見癥狀，由膽汁淤積引起，使用奧貝膽酸治療可能會導致部分患者瘙癢癥狀加重。在1 項涉及216 例患者的12 個月雙盲隨機對照臨床試驗中，接受10 mg，1 次/d 奧貝膽酸治療的患者的瘙癢發(fā)生率高于滴定組，分別為70%和56%[4]。嚴重瘙癢可能會干擾日常工作生活，引起睡眠障礙，通常需要醫(yī)療干預。說明書中提及對于新發(fā)或惡化的嚴重瘙癢患者應及時進行臨床評估，酌情給予膽汁酸結合樹脂或抗組胺藥，減少奧貝膽酸劑量或中斷給藥。臨床研究表明，奧貝膽酸治療相關的瘙癢具有劑量相關性，通常是可控制的，專家對經(jīng)奧貝膽酸治療的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的瘙癢癥狀提出了全面的管理策略以及劑量調整方案[10]，通過對出現(xiàn)不同程度的瘙癢癥狀患者提供非藥物或藥物治療，及時改善患者瘙癢癥狀，確保治療的持續(xù)性并提高用藥依從性，以避免疾病的進展和惡化。此外，皮疹和皮膚干燥也是信號強度較高的不良反應，臨床上對于出現(xiàn)此類癥狀的患者應及時給予臨床評估和治療，以提高用藥依從性。

本研究涉及的肝膽系統(tǒng)不良反應風險信號強度較高，包括肝硬化、肝衰竭、腹水、黃疸，此外，與肝功能相關的生化類檢查不良事件的風險信號強度水平也較高，包括血液堿性磷酸酶異常和升高、血膽紅素增加、實驗室檢查、肝酶升高等生化檢查，表明奧貝膽酸存在肝損傷風險，提示臨床高度關注。2 項為期3 個月的安慰劑對照臨床試驗中報道了奧貝膽酸的肝臟相關不良反應，包括黃疸、腹水惡化和原發(fā)性膽道膽管炎發(fā)作[11]。因此，F(xiàn)DA在黑框警告中強調了奧貝膽酸對中重度肝損傷患者有肝失代償及肝衰竭的風險，并將該藥禁止用于伴有晚期肝硬化的原發(fā)性膽管炎患者[12]。臨床上，在初始使用藥物之前，應確定患者肝功能基線水平，對病情進展進行及時監(jiān)測，評估患者是否有明顯肝臟相關不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、黃疸、鞏膜黃疸、尿色深等，一旦發(fā)生嚴重的不良反應，應及時中斷治療并對患者的肝功能進行監(jiān)測。

胃腸系統(tǒng)疾病方面，腹脹、便秘、上腹疼痛、腹部不適、腹痛、惡心6 種不良反應顯示出較強的風險信號，其中腹脹和惡心為說明書未記載的不良反應。在臨床用藥過程中，應對患者的病情及胃腸系統(tǒng)相關不良反應進行密切關注，尤其是在飲食調整、生活方式干預等方面應給予個體化建議，對于癥狀嚴重的患者酌情予以藥物干預治療。此外，本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關的不良反應風險信號共有4個，包括失眠、記憶損傷、嗜睡和頭暈，除頭暈外，其余均為說明書未記載的不良反應。奧貝膽酸對神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響可能與膽汁酸介導的腦腸軸調控有關[13]，提示臨床關注，并進一步觀察證實。

本研究尚存在一定的局限性：FARES 數(shù)據(jù)庫來源為自發(fā)報告，可能存在報告偏倚或漏報等問題；FARES 數(shù)據(jù)庫中患者的信息收錄尚不全面，如患者是否合并基礎病以及肝腎功能情況等，導致分析結果中忽略了這些因素對不良事件發(fā)生的影響；通過ROR 篩選的陽性信號僅表示藥物與不良事件之間的統(tǒng)計學關聯(lián)性，實際的因果關系還有待進一步臨床研究與評價。隨著奧貝膽酸上市時間的延長，以及可能在新適應癥中的獲批應用，在下一步工作中，可以通過收集更多的真實世界安全性數(shù)據(jù)對奧貝膽酸相關不良事件進行更全面的評價。

本研究通過對FARES 數(shù)據(jù)庫中5 800 例奧貝膽酸相關不良事進行挖掘分析，共檢測出奧貝膽酸不良反應風險陽性信號36 個，涉及11 個系統(tǒng)器官，較全面地展示了奧貝膽酸在各系統(tǒng)器官的不良事件信號。此外，發(fā)現(xiàn)了13 個說明書中未收錄的不良反應風險陽性信號，對臨床用藥安全具有重要的參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突