吉非替尼聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

董競瑾，倪榮萍，劉靖豐

淮南東方醫(yī)院集團總醫(yī)院 呼吸內科，安徽 淮南 476005

肺癌是臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在臨床中均排名第1，其中非小細胞肺癌最為常見[1]，患者早期沒有顯著的典型癥狀，難以及時檢測出，導致較多患者發(fā)展至中晚期，因此很難通過胸腔鏡手術根除[2-3]。臨床常用廣譜抗腫瘤藥物順鉑，是一種金屬鉑類絡合物，通過與細胞核內DNA 的堿基結合，形成3 種形式的交聯，造成DNA 損傷，破壞DNA 復制和轉錄。順鉑抗癌譜廣、作用性強，常用與聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌[4]。晚期非小細胞肺癌患者的治療方式多為多靶點藥物聯合化療治療，如培美曲塞等多靶點化療藥物，但其在免疫系統(tǒng)等方面不良反應明顯。吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），其對晚期非小細胞肺癌患者有較好的治療效果，其靶向抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶，對腫瘤生長、轉移以及血管生成可進行有效抑制，同時誘導腫瘤細胞的凋亡，且不良反應較少[5-6]。本研究旨在回顧性分析吉非替尼聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的療效、不良反應及對免疫功能的影響，為吉非替尼臨床應用提供研究基礎。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用回顧性分析方法，嚴格按照納排標準篩選出2017 年2 月—2020 年4 月淮南東方醫(yī)院集團總醫(yī)院收治的60 例晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料作為研究對象，其中男性33 例，女性27 例；Ⅲ期36，Ⅳ期24 例。

本次研究上報備案至本院倫理委員會，通過并批準，同時納入研究所有患者均簽訂知情同意書。

納入標準：參照《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南》確診非小細胞肺癌者[6]；臨床分期為Ⅲ期、Ⅳ期者；符合采用吉非替尼靶向治療；患者自愿參與，簽訂知情同意書。

排除標準：嚴重重要臟器如肝、腎、心功能異常；已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重超敏反應者；接受過手術、化療及放療等綜合治療。

1.2 藥物

吉非替尼片由齊魯制藥（海南）有限公司生產，規(guī)格0.2 5g/片，產品批號DC1B0082、DC1B0083；順鉑注射液由江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產，規(guī)格6 mL∶30 mg，產品批號601200401、601 200402；注射用培美曲塞二鈉由齊魯制藥有限公司生產，規(guī)格0.2 g/支，產品批號9M0116B05、9M0116B06。

1.3 分組和治療方法

根據用藥方案不同將患者分為對照組和治療組，每組各30 例。其中對照組男性16 例，女性14例；平均年齡（59.85±7.39）歲；Ⅲ期19 例，Ⅳ期11 例。治療組男性17 例，女性13 例；平均年齡（59.67±7.40）歲；Ⅲ期17 例，Ⅳ期13 例。兩組患者性別構成、年齡、臨床分期等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義，可以進行臨床回顧性分析比較。

對照組患者化療第1 天靜脈滴注注射用培美曲塞二鈉，500 mg/m2，注射時間大于10 min，化療第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液，75 mg/m2，給藥前2～16 h 和給藥后至少6 h 內必需進行充分的水化治療。治療組從化療第1 天開始口服吉非替尼片，250 mg/d。同時化療第1～3 天靜脈滴注順鉑注射液，用法用量同對照組。兩組均以3 周為1 個療程，治療2 個療程。

1.4 臨床療效判斷標準[8-9]

完全緩解（CR）：腫瘤全部消失，維持4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤減少大于50%，并維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤減少不超過50%；腫瘤進展（RD）：腫瘤增大20%及以上。

客觀緩解率（ORR）=（CR 例數＋PR 例數）/總例數

疾病控制率（DCR）=（CR 例數＋PR 例數＋SD 例數）/總例數

DEA方法的一個重要功能在于，可以通過找出投入要素的冗余和產出的不足，進而有針對性地為戰(zhàn)略決策和發(fā)展路徑提供轉變的方向和程度。該研究更加注重投入最小和最小投入下高新技術企業(yè)利益最大化，所以分析中采用CCR模型。DMU4企業(yè)的純技術效率<1，說明該企業(yè)的投入存在一定的冗余，可通過投影分析比較發(fā)現投入無效率的要素，從而更好的為高新技術企業(yè)發(fā)展提供量化的參考依據。在此，借助軟件(DEA-SLOVER3.0)對DMU4高新技術企業(yè)進行超效率DEA分析，運行后的結果顯示如表4。

1.5 觀察指標

1.5.1 生活質量評價 中國癌癥化療患者生活質量量表評分包括患者軀體如睡眠、乏力、食欲等；心理如醫(yī)護態(tài)度、焦慮、配合治療情緒等；社會如經濟、交往等[10]?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)量表（KPS）評分：對兩組患者治療前后功能狀態(tài)進行評價，80 分以上為非依賴級，即生活自理；50～70 分為半依賴級，即生活半自理；50 分以下為依賴級，即生活需要別人幫助[7]。

1.5.2 實驗室免疫指標 收集所有患者治療前后血液，Ficoll 密度梯度離心得到PBMC，標記CD4+、CD8+等流式抗體（ThermoFisher Scientific），采用賽默飛Attune NxT 流式細胞儀檢測CD4細胞（CD4+）、CD8 細胞（CD8+）。

1.5.3 腫瘤標志物 治療前后抽取患者空腹靜脈血，使用酶聯免疫吸附法測定血清腫標瘤志物，包括癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、血管內皮生長因子（VEGF）。

1.5.4 血清細胞因子水平 治療前后抽取患者空腹靜脈血，使用酶聯免疫吸附法測定血清白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-γ（INF-γ）。

1.5.5 總生存率（OS）和無進展生存率（PFS）隨訪兩組患者3 年，觀察兩組患者OS、PFS。OS 生存率：隨訪日期時存活例數占開始隨訪總例數的比值。PFS 生存率：隨訪日期時未發(fā)生腫瘤進展或腫瘤相關死亡的病例數占開始隨訪總例數的比值。

1.6 不良反應觀察

觀察兩組不良反應發(fā)生率及類型，如肝腎功能、皮膚系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)等方面的不良反應。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組生活質量相關評分比較

治療后，對照組軀體、心理、社會、總分均顯著低于治療前（P＜0.05），兩組KPS 評分顯著高于治療前（P＜0.05）。治療后治療組患者軀體、心理、社會、總分及KPS 評分均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生活質量相關評分比較（）Table 2 Comparison on life quality related scores between two groups ()

表2 兩組生活質量相關評分比較（）Table 2 Comparison on life quality related scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組免疫指標比較

治療后，治療組患者CD4+和CD4+/CD8+均顯著上升，CD8+下降（P＜0.05）；對照組 CD4+和CD4+/CD8+均顯著下降（P＜0.05），CD8+有上升趨勢但無統(tǒng)計學意義。治療后，治療組患者CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫指標比較（）Table 3 Comparison on immune indexes between two groups ()

表3 兩組免疫指標比較（）Table 3 Comparison on immune indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組腫瘤標志物比較

治療后，兩組CEA、NSE、VEGF 均顯著下降（P＜0.05）；且治療后治療組CEA、NSE、VEGF 水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腫瘤標志物比較（）Table 4 Comparison on tumor markers between two groups ()

表4 兩組腫瘤標志物比較（）Table 4 Comparison on tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組血清細胞因子比較

治療后，兩組患者IL-2、IL-6、TNF-α 和INFγ 顯著升高，而IL-4 顯著降低（P＜0.01）；且治療后，治療組IL-6 和INF-γ顯著高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清細胞因子比較（）Table 5 Comparison on serum cytokines between two groups ()

表5 兩組血清細胞因子比較（）Table 5 Comparison on serum cytokines between two groups ()

與同組治療前比較：**P＜0.01；與對照組治療后比較：▲P＜0.05**P <0.01 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組OS 和PFS 比較

隨訪發(fā)現，治療組OS、PFS 中位生存時間分別為20.6、28 個月，對照組為16、19 個月。Log-rank(Mantel-Cox) test 結果顯示，治療組PFS 顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），而OS 雖有一定趨勢但無顯著性差異，見圖1。

圖1 兩組OS 和PFSFig.1 OS and PFS of two groups

2.7 治療期間兩組不良反應比較

對照組發(fā)生腹瀉1 例，皮疹2 例，肝功能異常2 例，惡心嘔吐4 例，不良反應發(fā)生率是30.0%；治療組發(fā)生腹瀉2 例，皮疹4 例，肝功能異常2 例，惡心嘔吐5 例，不良反應發(fā)生率是43.3%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，見表6。

表6 兩組不良反應比較Table 6 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

目前，晚期非小細胞肺癌患者的治療方式多采用順鉑類藥物化療，但化療所引起的不良反應如免疫功能嚴重下降始終是化療無法逾越的溝壑[11]。尤其是肺癌多發(fā)病于老年人群，患者免疫功能本就脆弱，導致其對化療的耐受性不足[12]。甚者可能會打斷化療計劃。近年來，隨著腫瘤分子生物學技術的不斷發(fā)展，靶向治療藥物的應用愈發(fā)廣泛，如吉非替尼是晚期非小細胞肺癌患者的主要藥物選擇[13-14]。

本研究發(fā)現，吉非替尼聯合順鉑能有效治療晚期非小細胞肺癌患者，客觀緩解率、疾病控制率顯著高于對照組?？梢妼τ谕砥诜切〖毎伟┗颊撸翘婺崧摵享樸K治療能有效改善患者病情，對于患者攜瘤生存，患者自身免疫系統(tǒng)是一個主要的方面。研究發(fā)現，治療組CD4+和CD4+/CD8+細胞顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，治療組患者自身免疫系統(tǒng)明顯改善[15-16]。兩組治療后，治療組CD4+和CD4+/CD8+均顯著上升，CD8+顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組 CD4+和CD4+/CD8+均顯著下降，CD8+有上升趨勢但無統(tǒng)計學意義。治療后，治療組患者CD4+和CD4+/CD8+顯著高于對照組（P＜0.05），表明吉非替尼聯合順鉑能有效改善患者的免疫功能。Th1 亞群分泌IL-2、INF-γ 并介導免疫功能，影響IL-4、IL-6 和IL-10 等細胞因子的分泌，對體液免疫功能起著重要的介導作用[17-20]。TNF-α 對免疫功能有調節(jié)作用，且可增強殺傷腫瘤細胞的作用，其在體內、體外均能殺死腫瘤細胞，或抑制其增殖[21-22]。兩組患者治療后IL-2、IL-6、TNF-α 和INF-γ 顯著升高，而IL-4 顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。且治療組IL-6和INF-γ 顯著高于對照組（P＜0.05），表明吉非替尼聯合順鉑對患者治療后炎癥及免疫功能有顯著改善作用[22]。VEGF 促進血管內皮細胞的增殖，加快腫瘤發(fā)展，CEA、NSE 可用于腫瘤鑒別診斷、療效評價、病情監(jiān)測，是重要的腫瘤標志物[24-25]。治療前兩組相關腫瘤標志物差異無統(tǒng)計學意義。治療后，兩組CEA、NSE、VEGF 水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明吉非替尼聯合順鉑治療時，患者體液免疫狀況優(yōu)于化療及多靶點藥物治療。監(jiān)測患者不良反應發(fā)現，兩組患者均出現不同的不良反應，但組間比較差異無顯著性，提示吉非替尼在有效治療晚期非小細胞肺癌患者，改善自身免疫的狀況下，無顯著不良反應。3 種藥物藥理作用機制中，培美曲塞抑制葉酸合成必須酶，破壞細胞葉酸依賴性代謝，抑制腫瘤生長；順鉑通過與細胞核內DNA 的堿基結合，形成3 種形式的交聯，造成DNA 損傷，破壞DNA 復制和轉錄；靶向藥物吉非替尼塞主要作用于癌細胞S 期，而吉非替尼主要作用于癌細胞G0/G1期，可使細胞阻滯于G0～G1 期，從而發(fā)揮抗癌機制。臨床對于腫瘤患者多采用聯合用藥治療方式，減少不良反應，改善患者耐受，提高治療效果[26-28]。

治療組無進展生存率顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明吉非替尼治療能有效延緩晚期癌癥患者的癌癥惡化進展，表明吉非替尼是現代治療晚期非小細胞肺癌患者的優(yōu)選藥物。

值得關注的是，治療結局為部分緩解治療組有15 例，顯著高于對照組的8 例；但治療結局為完全緩解治療組為3 例、對照組為2 例，兩組基本無差異。且治療后治療組患者軀體、心里、社會及總分，以及KPS 評分均顯著高于對照組（P＜0.05）；結果表明，接受吉非替尼治療的患者生活質量明顯改善，可以非依賴自主生活；軀體、心理和社會評分都得到有效改善?？傊翘婺崮苡行Ц纳茢y瘤生存狀態(tài)，實體瘤體積明顯縮小，可以改善患者攜瘤生存時的生活質量、延長生存時間及提高患者的治療信心。

綜上所述，吉非替尼聯合順鉑可有效治療晚期非小細胞肺癌患者，能提高ORR、DCR，改善患者攜瘤生活質量，提高無進展生存率，且無顯著不良反應。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突