膿毒癥相關(guān)性譫妄發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

于全波，張新奇

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院心胸外科，濟(jì)南250031；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

膿毒癥是病原微生物侵入機(jī)體引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也是在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院的重癥患者死亡的主要原因之一［1］。膿毒癥相關(guān)性譫妄（SAD）是膿毒癥患者常見的腦部表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可能涉及炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及氧化應(yīng)激等方面，并且這些機(jī)制并不是單獨(dú)產(chǎn)生，而是多種機(jī)制相互作用或聯(lián)合作用的結(jié)果。有研究報(bào)道，30%～70%膿毒癥患者可能會(huì)發(fā)生SAD，而SAD能夠使膿毒癥患者病死率明顯升高［2］。因此，在臨床工作中早期診斷并有效治療SAD對(duì)改善膿毒癥患者預(yù)后具有重要意義。本文結(jié)合文獻(xiàn)就SAD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1.AD概述

SAD是一種由感染所致全身炎癥反應(yīng)引起的，但沒有證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的彌漫性腦功能障礙。SAD通常發(fā)生在膿毒癥早期階段，臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、思維混亂、幻覺、妄想等。有研究報(bào)道，SAD的發(fā)生與高齡、糖尿病、器官移植、吸煙、肥胖等因素密切相關(guān)［3］。

目前，SAD尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷屬于排除性診斷，需排除引起神經(jīng)功能障礙的其他潛在原因，如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、非感染性全身炎癥反應(yīng)。SAD患者往往伴隨其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如注意力不集中、記憶損害、肌肉僵硬等，在臨床工作中可根據(jù)患者意識(shí)狀態(tài)、認(rèn)知功能、注意力、語言和行為等進(jìn)行鑒別診斷，并觀察是否存在譫妄的特征性表現(xiàn)。同時(shí)，結(jié)合血液生化檢查和影像學(xué)檢查，排除其他原因引起的譫妄。此外，一些常用的認(rèn)知功能評(píng)估量表在SAD診斷中也發(fā)揮了重要作用，如ICU意識(shí)模糊評(píng)估法、簡易精神狀態(tài)檢查量表、譫妄觀察量表等［4］。

目前，臨床尚無針對(duì)SAD的特異性治療方法，早期診斷和積極預(yù)防仍然是避免后期認(rèn)知功能障礙的重要手段，包括控制感染源、積極液體支持和對(duì)癥治療，尤其是對(duì)膿毒癥原發(fā)病的治療，能夠有效控制SAD的發(fā)生、發(fā)展。

2.AD的發(fā)病機(jī)制

SAD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今仍未完全闡明。目前認(rèn)為，SAD的發(fā)病機(jī)制可能涉及炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及氧化應(yīng)激等方面，并且這些機(jī)制并不是單獨(dú)產(chǎn)生，而是多種機(jī)制相互作用或聯(lián)合作用的結(jié)果。

2.1.身炎癥反應(yīng) SAD的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。全身炎癥反應(yīng)是膿毒癥最重要的特征，貫穿于膿毒癥的整個(gè)過程［5］。在膿毒癥急性期，免疫細(xì)胞中的模式識(shí)別受體可檢測到損傷相關(guān)分子模式或病原體相關(guān)分子模式，誘導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴并激活機(jī)體免疫系統(tǒng)。此外，膿毒癥還可誘導(dǎo)炎癥小體激活，促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β釋放。最新研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡作為一種新的細(xì)胞程序性死亡方式，與膿毒癥關(guān)系密切，不僅能直接破壞細(xì)胞，還能引起膿毒癥炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞焦亡的機(jī)制主要包括依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4/5/11的非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典途徑中，細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體可識(shí)別并刺激Caspase-1，從而促進(jìn)IL-1β、IL-18釋放。在非經(jīng)典途徑中，肝細(xì)胞來源的高遷移率族蛋白B1可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體促進(jìn)脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，從而引起Caspase-11激活；而激活的Caspase-11通過NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）途徑促進(jìn)IL-1β、IL-18分泌。因此，細(xì)胞焦亡對(duì)膿毒癥患者炎癥因子釋放的影響可能是SDA發(fā)生的原因之一，并且細(xì)胞焦亡有可能成為SDA潛在的治療靶點(diǎn)［6］。

在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中，中性粒細(xì)胞遷移至炎癥部位，發(fā)揮抗炎作用并消除病原體；激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬、殺死病原體并傳遞抗原；效應(yīng)T細(xì)胞通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化造成靶器官損傷，而單核細(xì)胞代謝異常則參與免疫抑制反應(yīng)。免疫細(xì)胞在動(dòng)員過程中產(chǎn)生的TNF-α、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子可滲透血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，從而引起SAD的發(fā)生［7］。

2.2.管內(nèi)皮損傷和血腦屏障破壞 血管內(nèi)皮細(xì)胞具有多種重要的生理功能，如調(diào)節(jié)血管張力、參與炎癥反應(yīng)、控制血液凝固和血小板聚集等。膿毒癥發(fā)生后血管內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥狀態(tài)下會(huì)分泌炎癥因子，如TNF-α、IL-1β，這些炎癥因子能夠損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管通透性增加、血管張力紊亂、血小板聚集和血栓形成等，進(jìn)一步加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)［8］。

腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的重要組成成分，其功能異?？梢鹉X血流量減少或分布不均，導(dǎo)致腦氧供應(yīng)減少，最終引起神經(jīng)元和突觸功能受損。膿毒癥能夠引起血腦屏障通透性增加和功能障礙。有研究報(bào)道，SAD患者顱腦MRI檢查可見血管源性水腫和腦白質(zhì)高信號(hào)，提示血腦屏障受損［9］。血腦屏障完整性喪失是膿毒癥引起的腦功能障礙和由此產(chǎn)生全身損傷的主要原因。正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界相對(duì)隔離，而膿毒癥可引起血腦屏障通透性增加，各種神經(jīng)毒性物質(zhì)能夠進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)了SAD和其他膿毒癥相關(guān)性腦病的發(fā)生、發(fā)展［10］。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷還會(huì)導(dǎo)致血液中一些有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，如氧自由基、炎癥因子，進(jìn)一步損傷神經(jīng)元，而這些因素的累積可能導(dǎo)致SAD的發(fā)生。因此，對(duì)于膿毒癥患者，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)可能有助于預(yù)防SAD的發(fā)生［11］。

2.3.灌注異常 腦灌注異常是指腦部的血流動(dòng)力學(xué)異常，是腦血管疾病的典型表現(xiàn)。膿毒癥患者由于全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管擴(kuò)張和滲漏，從而引起腦灌注異常。膿毒癥患者腦灌注異常表現(xiàn)為腦供血不足和腦灌注壓異常兩個(gè)方面。腦供血不足是指大腦的血液供應(yīng)不足，可導(dǎo)致腦細(xì)胞無法得到足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而引起腦功能障礙。膿毒癥引起的全身炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張和滲漏，使得血液在血管內(nèi)流動(dòng)緩慢，引起腦供血不足，導(dǎo)致腦功能障礙，最終有可能引起SAD的發(fā)生［12］。腦灌注壓的主要作用是保持腦血管的穩(wěn)定，提供松弛和收縮，穩(wěn)定血液向大腦的流動(dòng)。膿毒癥患者可發(fā)生腦灌注壓異常，表現(xiàn)為低血壓或高血壓。膿毒癥引起的全身炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張，使得腦灌注壓下降。此外，炎癥反應(yīng)還可引起血管滲漏，導(dǎo)致血漿轉(zhuǎn)移到組織間隙中，進(jìn)一步降低有效血容量，從而引起腦灌注壓降低［13］。有研究表明，SAD患者腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，大腦無法自主調(diào)節(jié)血流，血流輕度變化就會(huì)影響腦灌注量。因此，在膿毒癥早期就應(yīng)密切關(guān)注腦灌注情況，從而預(yù)防SAD的發(fā)生。

2.4.經(jīng)遞質(zhì)紊亂 神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)，其主要作用為傳遞神經(jīng)沖動(dòng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性和抑制性等。常見的神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺等。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)和機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)改變會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可直接或間接影響神經(jīng)遞質(zhì)合成、釋放和再攝取，從而干擾神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能［14］。神經(jīng)遞質(zhì)紊亂由于影響了腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能，故其臨床表現(xiàn)主要體現(xiàn)在患者癥狀或體征上。SAD患者常出現(xiàn)乙酰膽堿水平降低、多巴胺水平升高，這些神經(jīng)遞質(zhì)改變與譫妄的發(fā)生密切相關(guān)。在大腦中，乙酰膽堿起神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用。乙酰膽堿缺乏會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)記憶力減退、注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、語言功能下降、視空間感覺下降等認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)［15］。多巴胺是大腦中最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，該神經(jīng)遞質(zhì)與人的情欲、感覺有關(guān)，主要負(fù)責(zé)傳遞興奮和開心的信息。多巴胺增多會(huì)引起情緒不穩(wěn)定、焦慮、沖動(dòng)、易怒等癥狀。此外，谷氨酸、谷胱甘肽等神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放或清除減少，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，從而影響大腦的功能［16］。

膿毒癥患者體內(nèi)病原菌產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)也可直接或間接影響神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞，改變神經(jīng)元之間的突觸連接和神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。膿毒癥患者體內(nèi)存在嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，即細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生過多，這些活性物質(zhì)可直接作用于神經(jīng)元，導(dǎo)致細(xì)胞膜離子通道功能異?；蜮}離子穩(wěn)態(tài)紊亂，從而引起神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。此外，膿毒癥患者常伴有代謝紊亂，如電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)和血糖異常等，這些代謝紊亂可直接或間接干擾神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞，其中電解質(zhì)紊亂能夠?qū)е律窠?jīng)元的興奮性改變，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞。因此，膿毒癥能夠?qū)е律窠?jīng)遞質(zhì)紊亂，從而引起SAD的發(fā)生［17］。

2.5.經(jīng)炎癥反應(yīng) 星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)膿毒癥引起炎癥反應(yīng)時(shí)，炎癥介質(zhì)的釋放可激活腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生過多的激活性物質(zhì)，如氧自由基和興奮性氨基酸，這些激活性物質(zhì)會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致SAD的發(fā)生［18］。膿毒癥還會(huì)破壞線粒體功能，導(dǎo)致活性氧和活性氮產(chǎn)生，引起細(xì)胞膜損傷并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和認(rèn)知功能障礙發(fā)生。同時(shí)，氧自由基增多還可引起氧化應(yīng)激，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)元氧化損傷［19］。而興奮性氨基酸的過度釋放可導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，促進(jìn)SAD的發(fā)生。由于血腦屏障缺乏免疫相關(guān)受體的表達(dá)，炎癥介質(zhì)可直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并損害腦實(shí)質(zhì)，從而引起神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、行為和認(rèn)知障礙，最終導(dǎo)致SAD的發(fā)生［20］。

膿毒癥產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并引起氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致腦功能障礙。有研究表明，膿毒癥對(duì)大腦不同區(qū)域的影響不同，其中大腦皮質(zhì)和海馬體更易受到影響，而受影響的神經(jīng)元可能會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡、焦亡和壞死，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。在膿毒癥中，各種直接或間接因素導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷能夠引起認(rèn)知功能障礙，最終導(dǎo)致SAD的發(fā)生［21］。

2.6.道菌群失調(diào) 腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生物群落，與人體健康狀態(tài)密切相關(guān)。由于廣譜抗生素的使用，膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)［22］。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加了腸黏膜的通透性，使得腸道內(nèi)的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，觸發(fā)免疫炎癥反應(yīng)［17］。腸道菌群失調(diào)可通過多種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接影響、腸道菌群與免疫系統(tǒng)的相互作用，最終導(dǎo)致SAD的發(fā)生［23］。腸道菌群失調(diào)是指腸道內(nèi)的有益菌群與有害菌群之間的平衡被打破，導(dǎo)致有害菌群占據(jù)優(yōu)勢。膿毒癥引起的全身炎癥反應(yīng)會(huì)影響腸道內(nèi)環(huán)境，使得有益菌群無法正常生長繁殖，而有害菌群得到進(jìn)一步生長繁殖［24］。腸道菌群失調(diào)會(huì)引起腸黏膜屏障破壞，使得腸道內(nèi)的細(xì)菌和毒素更容易進(jìn)入血液循環(huán)，這些細(xì)菌和毒素進(jìn)入血液后可激活免疫系統(tǒng)，引起全身炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展［25］。此外，腸道菌群失調(diào)還可通過神經(jīng)傳導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)、血流動(dòng)力學(xué)等途徑直接或間接影響大腦功能，從而引起SAD的發(fā)生［26］。

2.7.代謝異常和鐵死亡 根據(jù)不同的分子機(jī)制和形態(tài)特征，程序性細(xì)胞死亡可分為凋亡、焦亡、自噬、壞死性凋亡和鐵死亡。鐵死亡是一種新型的程序性細(xì)胞死亡形式，其特征是鐵積累和脂質(zhì)過氧化。膿毒癥患者抗氧化系統(tǒng)失衡導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物大量積累，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵代謝通路的失衡導(dǎo)致鐵離子釋放和線粒體氧化應(yīng)激，破壞了細(xì)胞膜和線粒體的完整性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［14］。

膿毒癥患者往往會(huì)出現(xiàn)鐵代謝紊亂，而鐵代謝紊亂與SAD的發(fā)生密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致膿毒癥患者體內(nèi)鐵代謝紊亂。炎癥反應(yīng)會(huì)抑制腸道的鐵吸收，減少鐵在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。同時(shí)，肝臟的鐵儲(chǔ)存會(huì)增加，導(dǎo)致血液中游離鐵濃度升高。這種鐵代謝異?？杉又匮装Y反應(yīng)。鐵代謝異常能夠直接影響膿毒癥患者神經(jīng)功能，進(jìn)而導(dǎo)致SAD的發(fā)生［13］。研究表明，高鐵環(huán)境能夠引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放和加劇神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，進(jìn)而干擾神經(jīng)元之間正常的信息傳遞。但目前鐵代謝紊亂在SAD發(fā)生、發(fā)展中的具體機(jī)制尚不完全清楚，但已有一些臨床試驗(yàn)證據(jù)支持它們之間具有一定的內(nèi)在聯(lián)系。一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者鐵代謝異常的發(fā)生率明顯增加，并且其與SAD的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系［27］。此外，糾正鐵代謝異?？赡苡兄诟纳颇摱景Y患者的臨床結(jié)局、降低SAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，SAD是膿毒癥患者常見的腦部表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可能涉及炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及氧化應(yīng)激等方面，并且這些機(jī)制并不是單獨(dú)產(chǎn)生，而是多種機(jī)制相互作用或聯(lián)合作用的結(jié)果。深入探索SAD的發(fā)病機(jī)制，或可為SAD的有效預(yù)防和精準(zhǔn)診療提供新的思路。