附桂管食通顆粒提高晚期食管癌生存率臨床研究

鄭玉玲，陳建設，馬純政，許彥超，陳曉琦，林建州，李軍賽，賀文龍，仝新朵，秦善文，張麗菡

1. 河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；2. 河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450003 3. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003；4. 林州市中醫(yī)院，河南 林州 456500 5. 郟縣中醫(yī)院，河南 郟縣 467100；6. 南陽張仲景醫(yī)院，河南 南陽 473000 7. 河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003；8. 河南省腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450003

食管癌（EC）發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤的前位，雖然近年來免疫和靶向治療發(fā)展迅速[1-2]，但手術、放療、射頻消融、離子支架植入等局部治療仍是EC 患者的首選治療手段。針對晚期EC 患者，在局部治療基礎上輔以免疫治療、姑息性化療等全身治療，雖然可在一定程度上延長患者生存期，但其帶來的嚴重副反應及高額經濟花費，令患者難以堅持治療[3-4]，因此，中醫(yī)藥成為重要的選擇。目前晚期EC 辨證分型尚無統(tǒng)一標準，考慮到晚期EC 不能再進行手術、放療、化療或化療后疾病進展的，多以正氣大虛衰竭且邪盛為主，治療不可一味祛邪或是扶正，二者兼顧方可達到標本兼治的目的，故治法應以扶正固本為主，輔以理氣、化痰、祛瘀等。

晚期EC 的直接病位在食管，間接病位是肝、胃、脾、腎。病機是正氣虛衰，頑痰痼血。扶正固本，化痰破血是其主要治法。鄭玉玲團隊前期運用錫類散局部含化聯合扶正固本通噎顆粒治療晚期EC，臨床療效顯著。課題組在此基礎上優(yōu)化，凝練出治療晚期EC 的中醫(yī)藥綜合治療方案。重視局部治療結合辨證論治，并作為核心方案。局部治療主要是采用丁香管食通含化丸，該藥具有益氣養(yǎng)血、消痰化瘀的作用。該藥含化，徐徐進入食管，在EC 灶局部有較高的藥物濃度，作用主要是緩解EC 患者進食困難的癥狀。同時，根據晚期EC 正氣虛衰、頑痰痼血的病機，采用從臨床總結出的附桂管食通顆粒，以調補腎、肝、脾、胃的功能，同時具有化痰破血的功能。附桂管食通顆粒是鄭玉玲教授的經驗方，在既往的臨床應用中顯示了較好的臨床療效，因晚期EC 患者生存率低，不設安慰劑對照，所以對照組給予當歸補血湯合桂枝人參湯顆粒。結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準①經過明確病理診斷后確診為EC。參考2017年頒布實施的國際抗癌聯盟（UICC）及美國癌癥聯合會（AJCC）最新版食管癌TNM 分期（第8 版）標準[5]。②組織學分型為鱗狀細胞癌。③病理分級（G）：Gx 分級情況下不能確定，按G1 分期；G1為分化好；G2 為中分化；G3 為分化差；G4 未分化，則按G3 鱗狀細胞癌分期。

1.2 辨證標準參考《中醫(yī)腫瘤學》[6]中EC 證型制定標準，以及鄭玉玲教授團隊共同擬定EC 脾腎陽虛、頑痰痼血證的臨床診斷標準擬定。①進食不下；②有輕度、中度或重度哽咽感；③泛吐水或涎或稀痰或泡沫；④面色蒼白，乏力少氣；⑤形寒怕冷；⑥面部或雙下肢水腫；⑦大便不調；⑧舌質淡胖、少苔，脈沉細或細弱。具備①②③中的2 項，加④⑤⑥⑦⑧中的2 項，即可診斷。由2 位副主任醫(yī)師以上級別的醫(yī)師判定后，方可納入。

1.3 納入標準符合上述中西醫(yī)診斷及辨證標準；不能手術、放療、化療或化療后疾病進展的EC 患者；性別不限，年齡不限；預計生存時間＞20 d者；KPS 評分≥40 分；治療前尚能口服中藥者；血常規(guī)和心、肝、腎功能正常；患者在知情同意的情況下，自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標準妊娠及哺乳期婦女；患有精神病，難以配合治療者；對藥物過敏者；有嚴重肝、腎、心臟和造血系統(tǒng)疾病者；無明確病理診斷者；已參加其他臨床研究者；根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經常變動、生活環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪的情況。

1.5 剔除標準不符合納入標準者，符合排除標準者；無服藥后任何可評價記錄的病例。剔除的病例應說明原因，其病例報告表（CRF）應保留備查。

1.6 脫落標準符合納入標準而因各種原因未完成試驗的受試者，當屬脫落受試者。它包括受試者自行退出及研究定受試者退出兩種情況。

1.7 一般資料選取林州市中醫(yī)院、郟縣中醫(yī)院、南陽張仲景醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院、嵩縣中醫(yī)院、洛陽市中醫(yī)院、濟源市中醫(yī)院，共9 個醫(yī)院收治的晚期EC 患者120 例，利用區(qū)組隨機法分為試驗1 組、試驗2 組、對照組各40 例。研究期間共有11 例脫落（試驗1 組5 例，試驗2 組2 例，對照組4 例）。最終納入統(tǒng)計分析病例資料的共109 例。試驗1 組35 例，男22 例，女13 例；平均年齡（72.14±8.09）歲。試驗2 組38 例，男21 例，女17 例；平均年齡（69.34±10.12）歲。對照組36 例，男16 例，女20 例；平均年齡（72.44±10.68）歲。3 組性別、年齡、西醫(yī)診斷、食管癌病程、手術切除史、化療治療、放療治療、靶向治療、局部化療、光動力治療、免疫治療等方面經統(tǒng)計學處理，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案通過河南省中醫(yī)院倫理委員會批準[2019 醫(yī)院倫理審第（36）號]。

表1 3 組一般資料比較

2 治療方法

2.1 試驗1 組給予附桂管食通顆粒及丁香管食通含化丸。附桂管食通顆粒（肉桂5 g，黨參、熟地黃、淮山藥各15 g，丁香、水蛭各3 g，制附子、制南星、生姜各9 g。四川新綠色股份有限公司提供），每天1 劑，分3 次服用，連用42 d。丁香管食通含化丸（由人參、熟地黃、肉桂、海藻等組成。四川新綠色股份有限公司提供，河南省中醫(yī)院藥房制成丸劑，生產批號20200801），每次1 丸，每天3 次，含化服用，連用42 d。

2.2 試驗2 組給予丁香管食通含化丸。規(guī)格、服用方法同試驗1 組。

2.3 對照組給予當歸補血湯合桂枝人參湯顆粒。按《腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]中EC 氣虛陽微證推薦的主方，處方：黃芪、黨參、白術、熟地黃各15 g，當歸30 g，干姜6 g，白芍12 g，桂枝、制半夏各9 g，急性子5 g。四川新綠色股份有限公司提供，每天1 劑，分3 次服用，連用42 d。

注：以上3 組藥物均由河南省中醫(yī)院藥房分發(fā)，按每位受試者應診順序發(fā)放并記錄在冊；每次隨訪均需記錄受試者本周期服用及歸還的藥品數量。因晚期EC 患者的身體狀況已經很差，生存時間比較短，在本試驗研究者的知情下，允許服用中藥期間同時給予基礎治療，如適當營養(yǎng)支持、對癥治療等。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①治療后42 d 生存率、T 細胞亞群測定、EC 相關腫瘤標志物。②安全性評價。生命體征包括：心率、呼吸、血壓、體溫；實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能；心電圖以及不良事件記錄。每7 d 訪視1 次，14 d 進行1 次全面復查，隨訪至42 d。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS25.0 統(tǒng)計學軟件進行數據處理，定量變量數據根據其正態(tài)性用均數±標準差（±s），或中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，定性變量用頻數表示。3 組基線資料比較，定量變量根據其正態(tài)性采用單因素ANOVA 方差分析、Kruskal-WallisH檢驗，定性變量采用Pearsonχ2檢驗或Fisher's 精確概率法。3 組患者治療前與治療后的前后測量資料的分析，采用廣義估計方程，兩兩比較采用Bonferroni 法進行校正。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 治療結果

4.1 3 組治療后生存率比較見表2。經χ2檢驗，治療42 d 后，試驗1 組生存率88.6%、試驗2 組生存率86.8%，均高于對照組生存率72.2%。3 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 3 組治療后生存率比較例（%）

4.2 3 組治療前后CD3+計數比較3 組治療前后CD3+計數經廣義估計方程檢驗顯示，①組間比較結果：Waldχ2=1.399，P=0.497，組間差異無統(tǒng)計學意義。②前后測量時間比較結果：Waldχ2=6.173，P=0.103，時間因素差異無統(tǒng)計學意義。表明3 組方案治療后CD3+計數在組間及時間因素方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

4.3 3 組治療前后CD4+計數比較3 組治療前后（兩兩時間點比較）CD4+計數經廣義估計方程檢驗顯示，①組間比較結果：Waldχ2=0.409，P=0.815，組間差異無統(tǒng)計學意義。②前后測量時間比較結果：Waldχ2=11.466，P=0.009，時間因素差異有統(tǒng)計學意義。不同測量時間點兩兩比較結果，見表3；構建的廣義估計方程式相關參數，見表4。表明3 組治療方案治療后CD4+計數隨時間變化而變化，而組間CD4+計數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 3 組治療前后CD4+計數測量時間點兩兩比較

表4 3 組治療前后CD4+計數廣義估計方程參數估計結果

4.4 3 組治療前后CD8+計數比較3 組治療前后CD8+計數經廣義估計方程檢驗顯示，①組間比較結果：Waldχ2=0.095，P=0.954，組間差異無統(tǒng)計學意義。②前后測量時間比較結果：Waldχ2=17.737，P＜0.001，時間因素差異有統(tǒng)計學意義。不同測量時間點兩兩比較結果，見表5；構建的廣義估計方程式相關參數，見表6。表明3 組治療方案治療后腫瘤患者CD8+計數隨時間變化而變化，但組間CD8+計數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 3 組治療前后CD8+計數測量時間點兩兩比較

表6 3 組治療前后CD8+水平廣義估計方程參數估計結果

4.5 3 組治療前后SCCA 水平比較3 組治療前后SCCA 經廣義估計方程檢驗顯示，①組間比較結果：Waldχ2=4.872，P=0.088，組間差異無統(tǒng)計學意義。②前后測量時間比較結果：Waldχ2=1.529，P=0.676，時間因素差異無統(tǒng)計學意義。表明3 組方案治療后SCCA 水平在組間及時間因素方面均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

4.6 3 組治療前后CEA 水平比較3 組治療前后CEA 經廣義估計方程檢驗顯示，3 組治療前后CEA水平所示，①組間比較結果：Waldχ2=6.945，P=0.031＜0.05，組內差異無統(tǒng)計學意義，組間兩兩比較結果，見表7。②前后測量時間比較結果：Waldχ2=9.063，P=0.028＜0.05，時間因素差異有統(tǒng)計學意義，不同測量時間點兩兩比較結果，見表8；構建的廣義估計方程式相關參數，見表9。表明3 組治療方案治療后患者的CEA 隨時間變化而變化，組間CEA差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表7 3 組CEA 水平組間兩兩比較

表8 3 組治療前后CEA 水平測量時間點兩兩比較

表9 3 組CEA 水平廣義估計方程參數估計結果

4.7 安全性評價3 組不良事件情況，試驗1 組35 例發(fā)生6 例（17.14%），試驗2 組38 例發(fā)生7 例（18.42%），對照組36 例發(fā)生7 例（19.44%），包括腹瀉、發(fā)熱、口干、咽痛、不能進食、肺部感染等，經分析考慮絕大多數和藥物不相關，3 組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），3 組均無嚴重相關并發(fā)癥。

5 討論

EC 的發(fā)病因素有痰、瘀、熱、毒、虛，基本病機為本虛標實，治療上當標本同治?！端貑枴ぴu熱論》言：“邪之所湊，其氣必虛?！碧撚嘘庩枤庋郑砥贓C 患者往往非一隅之虛，故扶正補虛當從全身論治，兼顧人體氣血陰陽[8]；“標實”應著眼于局部腫塊，治以化痰、活瘀、行氣、散結等“消”法[9]。晚期EC 直接病位在食管，間接病位在肝、胃、脾、腎[10]。附桂管食通顆粒是治療EC 中病機為“正衰邪盛”“脾腎陽虛，屬正氣大衰，頑痰痼血結于食管，極難救治”的組方。通過溫補脾腎、回陽救逆、消痰逐瘀等治法，以達到控制晚期EC 發(fā)生發(fā)展的目的。本研究應用附管管食通顆粒聯合丁香管食通含化丸治療晚期EC，將中醫(yī)理念與臨床研究創(chuàng)新性結合，為研究中醫(yī)治療EC 疾病的機制提供了新思路。

丁香管食通含化丸是鄭玉玲教授長期臨床實踐結合豐富的理論知識總結而來，由丁香、沉香、人參、熟地黃等藥組成，目前已獲得國家發(fā)明專利。方中丁香歸肺、脾、胃、腎經，甘溫走脾胃，降逆升陷，止嘔噦，為治療氣逆、脾胃之要藥；沉香入腎、命門二經，引藥入腎經，補五臟，壯元陽，屬陽而性沉，既溫中行氣、降逆止嘔，又溫腎納氣；兩者相合，共奏溫中降逆、理氣通噎之功。

附桂管食通顆粒是鄭玉玲教授長期臨床實踐結合豐富的理論知識總結而來，由制附子、肉桂、黨參、熟地黃、山藥、丁香、水蛭、制南星、生姜等藥物組成，以制附子、肉桂為君，制附子辛、甘、大熱，歸心、腎、脾經，有回陽救逆、補火助陽之功；肉桂辛、甘、大熱，歸心、腎、肝、脾經，有補火助陽、溫通經脈、引火歸元之功，兩者合用，振奮一身之元陽，專治腎陽不足，命門火衰之證；黨參、熟地黃、生姜三藥為臣，黨參補肺脾腎氣，熟地黃補血填精，氣血共調，兩藥配合君藥，則一身之氣血陰陽共調；生姜辛、微溫，溫中止嘔，有“嘔家圣藥”之稱，主降噎膈之逆氣，溫復中焦，亦為臣藥；噎膈晚期，脾腎虧虛，頑痰痼結，非一般化痰藥所能解，方中配以制南星、水蛭，破瘀開結，化痼結之頑痰瘀血；然噎膈晚期，正氣大虛，除邪亦需扶正，頑痰阻滯，津液不化，郁而化熱，陰津彌乏，故加山藥，養(yǎng)受損之陰，除郁遏之火；以上各藥共為佐藥；丁香辛、甘、溫，歸脾、胃、腎、肺經，有溫中降逆、溫腎助陽之功，與附子、肉桂相合，引藥入腎經，補腎陽、納腎氣，專主于腎；且本藥有降逆止呃之功，與生姜相合，降脾胃逆氣之功增，專治噎膈患者吞咽不下，故為使藥。以上諸藥，扶正與祛邪共行，共奏溫補脾腎、回陽救逆、消痰逐瘀之功。

本研究分為3 組進行觀察，附桂管食通顆粒聯合丁香管食通含化丸試驗1 組、丁香管食通含化丸試驗2 組與當歸補血湯合桂枝人參湯顆粒對照組，給予不同的干預措施，應用中央隨機分組方法，通過對病變部位、前期治療方案等影響因素進行控制，實現組間基線的均衡。運用SAS 統(tǒng)計分析軟件產生隨機方案，按照試驗1 組∶試驗2 組∶對照組=1∶1∶1 進行受試者隨機化和治療方案指定。檢測指標T 細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）及CEA、SCCA，在納入研究時、7 d、14 d、21 d、28 d、35 d、42 d進行重復測量。目前，國內對多個相關定性因變量的分析方法為多水平模型和廣義估計方程，在弱相關和小樣本時，廣義估計方程比多水平模型穩(wěn)定[11-15]。本研究數據為重復測量數據，符合線性混合模型和廣義估計方程的應用要求，對于小樣本數據，應用廣義估計方程能得到更為穩(wěn)定的結果。課題研究因受疫情影響，部分患者存在數據缺失，加上樣本量相對較少，數據存在不符合正態(tài)分布、缺失值較多等問題，故本研究采用廣義估計方程分析更為合理。

本研究發(fā)現，試驗1 組與試驗2 組生存率均高于對照組，且試驗1 組高于試驗2 組，趨勢上具有一定優(yōu)勢。經3 種方案治療后，CD4+、CD8+、CEA水平等方面在時間上差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3 種方案治療后CD4+、CD8+隨時間變化而變化，通過測量時間點兩兩比較發(fā)現3 種治療方案均可提高CD4+、CD8+水平，而CD3+、SCCA 水平在組間及時間因素方面均差異無統(tǒng)計學意義。治療后，CD4+水平在第7 次隨訪與第3 次隨訪相比，CD4+計數增高，表明隨著時間的累積，藥物在一定程度上能提高CD4+的水平，增強機體免疫力。治療后，CD8+水平在第5 次隨訪、第7 次隨訪與基線比較，CD8+計數增高，表明隨著治療時間的延長，藥物有效；第7 次隨訪分別與第3 次、第5 次隨訪相比，差異均有統(tǒng)計學意義，表明隨著治療時間的延長，藥物有效。中醫(yī)藥可能通過多種途徑改善EC 患者免疫狀態(tài)，調控腫瘤免疫微環(huán)境，與免疫檢查點抑制劑聯合應用起到增效減毒的作用[16-17]。CEA 水平組間比較發(fā)現試驗2 組與對照組比較P為0.045，較為接近0.05，考慮不具有差異。CEA 水平時間上雖然總體比較有意義，但測量時間點兩兩比較均為陰性結果，可能是因為有4 個測量時間點，兩兩比較的時候需要比較6 次，經Bonferroni 法校正后的結果偏保守，犯二類錯誤的概率增加，即假陰性結果概率增加。安全性方面，試驗1 組、試驗2 組不良反應發(fā)生率均低于對照組，3 種治療方案差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），均無嚴重相關并發(fā)癥發(fā)生。因此，3 種方案在一定程度上均可增強患者抗腫瘤免疫能力，試驗1 組與試驗2 組生存率均高于對照組，在一定程度上能提高患者生存率，且安全性較高。

綜上所述，應用附桂管食通顆粒聯合丁香管食通含化丸、丁香管食通含化丸、當歸補血湯合桂枝人參湯加減顆粒治療晚期EC 均能增強機體免疫功能。

研究的局限性主要受疫情、時間周期和經費等限制，存在一定的缺失值，未能對臨床研究產生效應的作用機制進行系統(tǒng)評價。因此，在以后的研究中應對藥物的具體作用機制進行深入探討。