清胰逐瘀攻毒方治療急性膽源性胰腺炎臨床療效及對(duì)炎癥因子、p38MAPK蛋白表達(dá)水平的影響

張海豹，簡(jiǎn)莉，杜鑫

1. 開(kāi)封市人民醫(yī)院急診科，河南 開(kāi)封 475000

2. 開(kāi)封市人民醫(yī)院中醫(yī)科，河南 開(kāi)封 475000

3. 開(kāi)封市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475000

急性膽源性胰腺炎指因膽道疾病引起膽胰管共同通道受阻，導(dǎo)致膽汁反流進(jìn)入胰管，激活胰腺消化酶，對(duì)胰腺及其周?chē)K器產(chǎn)生的急性炎癥性損傷?；颊吲R床可出現(xiàn)腹脹、惡心、上腹痛、嘔吐、發(fā)熱，同時(shí)還可伴有胰腺水腫、炎癥，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、意識(shí)模糊等，甚至危及生命安全[1]。本病急性期西醫(yī)多采用抑制胰酶分泌、營(yíng)養(yǎng)支持、胃腸減壓、禁食、抗感染等保守治療，待病情趨于穩(wěn)定后，再明確病因給予針對(duì)性治療[2]。但仍有部分患者經(jīng)充分治療后達(dá)不到預(yù)期效果，有待進(jìn)一步改進(jìn)治療方案。急性膽源性胰腺炎病機(jī)多為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀毒內(nèi)阻[3]。本研究觀察清胰逐瘀攻毒方聯(lián)合西藥治療急性膽源性胰腺炎的臨床療效及對(duì)胰腺外分泌功能、絲裂原活化蛋白激酶p38（p38MAPK）蛋白表達(dá)水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性胰腺炎診治指南（2014版）》[4]有關(guān)急性膽源性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)腹痛，持續(xù)性、急性發(fā)作，程度劇烈，以中、上腹部為主，常見(jiàn)背部放射痛；經(jīng)腹部CT 檢查顯示胰腺形態(tài)腫大、出血或周?chē)鷿B出；經(jīng)檢測(cè)血清脂肪肝（LIP）水平≥正常值3 倍。符合上述3 項(xiàng)中任意2 項(xiàng)即可確診。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《急性胰腺炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》[5]中有關(guān)濕熱毒瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：惡心嘔吐、胸脘痞滿、腹痛拒按；次癥：口干口渴、大便黏結(jié)、小便短赤或短澀；舌脈：舌質(zhì)紅、苔黃且厚膩，脈弦數(shù)或澀。符合主癥2 項(xiàng)、次癥2 項(xiàng)并結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合急性膽源性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)與濕熱毒瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)手術(shù)指征，生命體征平穩(wěn)；患者及家屬知情同意；能夠積極配合治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)重癥急性膽源性胰腺炎；合并器質(zhì)性腸梗阻、胃腸穿孔等嚴(yán)重胃腸道疾病；合并精神疾??；合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、糖尿病等基礎(chǔ)性疾??；妊娠或哺乳期婦女。

1.5 一般資料選取2021年6月—2022年6月開(kāi)封市人民醫(yī)院收治的120 例急性膽源性胰腺炎患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各60 例。對(duì)照組年齡25～57 歲，平均（38.64±7.85）歲；病程6～48 h，平均（21.24±2.61）h；病情嚴(yán)重程度：輕度40 例，中度20 例。研究組年齡24～55 歲，平均（37.29±7.91）歲；病程6～51 h，平均（21.98±2.52）h；病情嚴(yán)重程度：輕度38 例，中度22 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予常規(guī)治療。包括禁食、胃腸減壓、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持、質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素、抗感染藥物等。

2.2 研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予清胰逐瘀攻毒方治療。處方：丹參25 g，柴胡、白芍各20 g，黃芩、厚樸、大黃各15 g，木香、桃仁、枳實(shí)、白豆蔻、延胡索各10 g，甘草5 g。每天1 劑，水煎2 次，取藥汁共400 mL，分2 次口服，每次200 mL。

2 組均連續(xù)治療7 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②中醫(yī)證候評(píng)分。于治療前后對(duì)主癥（惡心嘔吐、胸脘痞滿、腹痛拒按）、次癥（口干口渴、大便黏結(jié)、小便短赤或短澀）進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)無(wú)、輕度、中度、重度，主癥分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3 分。③胰腺外分泌功能。于治療前后采集患者靜脈血3 mL 和尿液10 mL，以碘-淀粉比色法檢測(cè)血清血淀粉酶（AMY）、尿淀粉酶（UAMY）水平。④炎癥因子。于治療前后采集患者靜脈血3 mL，以SD1 全自動(dòng)生化分析儀（成都斯馬特科技有限公司）檢測(cè)血清降鈣素原（PCT）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（lL-8）及p38MAPK 蛋白表達(dá)水平。⑤不良反應(yīng)。記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理所有數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]相關(guān)內(nèi)容制定。臨床控制：臨床癥狀及體征消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀及體征有明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：臨床癥狀及體征有所緩解，30%≤療效指數(shù)＜70%；無(wú)效：臨床癥狀及體征無(wú)改善或加重。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。研究組總有效率為90.00%，對(duì)照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較見(jiàn)表2。治療前，2 組惡心嘔吐、胸脘痞滿、腹痛拒按、口干口渴、大便黏結(jié)、小便短赤或短澀等中醫(yī)證候評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且研究組各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

證 候?qū)φ战M（例數(shù)=60）治療前4.13±0.78 4.19±0.73 4.05±0.81 2.08±0.39 2.13±0.37 2.18±0.42研究組（例數(shù)=60）治療前4.29±0.74 4.08±0.75 4.15±0.76 2.17±0.40 2.19±0.42 2.07±0.45治療后1.38±0.24①②1.14±0.28①②1.29±0.28①②0.65±0.19①②0.71±0.21①②0.68±0.22①②惡心嘔吐胸脘痞滿腹痛拒按口干口渴大便黏結(jié)小便短赤或短澀治療后1.91±0.32①1.82±0.39①1.81±0.36①1.07±0.25①1.15±0.32①1.09±0.28①

4.4 2 組治療前后血清AMY、UAMY 水平比較見(jiàn)表3。治療前，2 組血清AMY、UAMY 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組AMY、UAMY 水平均較治療前降低（P＜0.05），且研究組AMY、UAMY 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清AMY、UAMY 水平比較（±s）U/L

表3 2 組治療前后血清AMY、UAMY 水平比較（±s）U/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

UAMY 1671.85±387.18 368.23±87.17①1733.47±354.91 208.75±54.63①②組 別對(duì)照組研究組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)60 60 60 60 AMY 848.79±197.26 171.97±36.08①869.13±225.03 99.14±20.49①②

4.5 2 組治療前后炎癥因子及p38MAPK 蛋白表達(dá)水平比較見(jiàn)表4。治療前，2 組血清PCT、TNF-α、lL-8、sICAM-1、p38MAPK 蛋白表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前降低（P＜0.05），且研究組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后炎癥因子及p38MAPK蛋白表達(dá)水平比較（±s）

表4 2 組治療前后炎癥因子及p38MAPK蛋白表達(dá)水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指 標(biāo)對(duì)照組（例數(shù)=60）治療前6.18±1.56 150.56±24.89 147.68±19.78 175.06±24.68 2.52±0.75研究組（例數(shù)=60）治療前5.91±1.62 155.78±22.91 143.42±20.17 179.97±22.17 2.44±0.81治療后0.79±0.24①②44.19±7.25①②35.56±6.97①②87.63±9.76①②0.63±0.24①②PCT（ng/mL）TNF-α（ng/L）lL-8（ng/mL）sICAM-1（ng/mL）p38MAPK 蛋白表達(dá)治療后1.34±0.36①67.13±9.37①50.68±9.46①110.28±13.27①1.09±0.32①

4.6 不良反應(yīng)治療期間，2 組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

5 討論

急性膽源性胰腺炎屬急性胰腺炎最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占60%，具有發(fā)病急驟、病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，其病因較為復(fù)雜，膽總管結(jié)石、膽囊結(jié)石、膽道感染、膽道蛔蟲(chóng)等均為誘發(fā)本病的常見(jiàn)病因[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床針對(duì)急性膽源性胰腺炎多采用抑制胰酶分泌、營(yíng)養(yǎng)支持、胃腸減壓等常規(guī)治療，雖能在一定程度上減輕患者臨床癥狀，但仍有部分患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，有待進(jìn)一步完善治療方案。急性膽源性胰腺炎的中醫(yī)辨證多以腑實(shí)熱結(jié)證、瘀熱互結(jié)證、肝膽濕熱證為主，鮮有濕熱毒瘀證的報(bào)道，且結(jié)合p38MAPK 蛋白表達(dá)的研究報(bào)道較少。本研究將清胰逐瘀攻毒方應(yīng)用于急性膽源性胰腺炎濕熱毒瘀證患者的輔助治療中，取得良好效果。

中醫(yī)學(xué)將急性膽源性胰腺炎歸屬于脾心病、腹痛等范疇。如《素問(wèn)》曰：“胃心痛，腹脹胸滿，心痛甚也。”急性膽源性胰腺炎屬本虛標(biāo)實(shí)之證，基本病機(jī)為飲食不節(jié)、情志不舒、外感六淫等導(dǎo)致肝失疏泄、脾胃失調(diào)；當(dāng)脾胃損傷、肝失疏泄后，水谷精微不得運(yùn)輸，水飲蒸騰無(wú)力，則化為水濕，水濕久?；療?，濕熱生痰，痰熱毒而釀生，血行不暢，阻滯不通而成毒瘀，濕、熱、毒、瘀相互搏結(jié)發(fā)展，終致胸脘痞滿、腹痛拒按等癥，發(fā)為本病[8-9]。治療應(yīng)以活血化瘀、清熱解毒化濕為原則。本研究采用清胰逐瘀攻毒方治療，方中以丹參為君藥，入心肝血分，行善通行，既能涼血活血，又能散瘀消癰。柴胡疏肝理氣、消脹止痛，與黃芩聯(lián)用，苦寒泄熱，疏肝利膽；大黃破積滯，涼血解毒，與枳實(shí)合用，有調(diào)和氣血而除心下滿痛之效，共為臣藥。桃仁活血祛瘀；白芍、延胡索活血止痛、養(yǎng)血柔肝；配以木香增強(qiáng)行氣止痛之功效；厚樸去有形之實(shí)滿、無(wú)形之濕滿；白豆蔻化濕行氣，共為佐藥。使以甘草和中緩急、調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏清熱化濕、解毒散瘀之效，可使熱暢中焦氣機(jī)得以調(diào)暢，濕濁得化、熱毒得除，達(dá)到通則不痛之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率高于對(duì)照組，各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組，提示清胰逐瘀攻毒方聯(lián)合常規(guī)治療可有效減輕急性膽源性胰腺炎患者的臨床癥狀，提高臨床療效。

有研究發(fā)現(xiàn)，急性膽源性胰腺炎患者胰管阻塞，胰腺血液循環(huán)受阻，胰腺腺泡內(nèi)消化酶激活，可導(dǎo)致胰腺外分泌功能失調(diào)，臨床表現(xiàn)為AMY、UAMY 水平升高[9]。AMY、UAMY 主要由胰腺組織分泌，是診斷本病的常用指標(biāo)，其水平高低與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組AMY、UAMY 水平均低于對(duì)照組，提示清胰逐瘀攻毒方聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善患者的胰腺外分泌功能。究其原因，常規(guī)治療能夠抑制胰液的分泌，減少胃腸道激素分泌，幫助膽囊排空，減少膽囊收縮素分泌，從而減輕患者胰腺損傷，改善胰腺外分泌功能。清胰逐瘀攻毒方中，丹參有效成分丹參素，能夠通過(guò)抑制血管平滑肌鈣離子內(nèi)流，改善局部血液循環(huán)，提高血液通透性，防止胰腺組織出現(xiàn)缺血性損傷，進(jìn)而改善患者胰腺外分泌功能[10]；黃芩有效成分黃芩素、黃芩甙，能夠改善胰腺過(guò)氧化損傷，減輕患者胰腺氧化應(yīng)激損傷，從而保護(hù)患者胰腺功能，防止出現(xiàn)胰腺外分泌功能失調(diào)[11]。

急性膽源性胰腺炎的胰酶異常激活，可導(dǎo)致胰腺組織出現(xiàn)損傷，釋放大量炎癥因子，并由局部炎癥快速發(fā)展形成全身性炎癥反應(yīng)，臨床可出現(xiàn)TNF-α、lL-8 等促炎因子水平升高[12]。IL-8 主要由上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，能夠趨化中性粒細(xì)胞，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)。TNF-α 主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞，加劇炎癥反應(yīng)。PCT 是一種蛋白質(zhì)，其水平與全身炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)。p38MAPK 蛋白是一種38KD 蛋白，有調(diào)控炎癥因子釋放的作用，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，能夠激活p38MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)通路，啟動(dòng)炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，加速細(xì)胞組織凋亡，加重患者病情[13]。sICAM-1 是一種黏附分子。當(dāng)機(jī)體遭受炎癥刺激時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞可大量分泌sICAM-1，加劇炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組PCT、TNF-α、lL-8、sICAM-1水平及p38MAPK 蛋白表達(dá)均低于對(duì)照組，提示清胰逐瘀攻毒方聯(lián)合常規(guī)治療可有效減輕急性膽源性胰腺炎患者炎癥反應(yīng)。究其原因，常規(guī)治療能夠通過(guò)抑制胰液的分泌，減輕胰腺損傷，進(jìn)而抑制炎癥因子生成。清胰逐瘀攻毒方中的大黃提取物大黃素能夠通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF 活化，減少炎性因子表達(dá)，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)[14]；黃芩提取物漢黃芩素、黃芩素及千層紙素A 能夠作用于NF-κB 信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗炎效果，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)[15]；厚樸有效成分厚樸酚能夠下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子KLF4 的表現(xiàn)，改善各促炎因子水平，減輕炎性浸潤(rùn)[16]。本研究結(jié)果還顯示，2 組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示清胰逐瘀攻毒方聯(lián)合常規(guī)治療安全性較高。

綜上所述，清胰逐瘀攻毒方聯(lián)合常規(guī)治療可有效減輕急性膽源性胰腺炎患者臨床癥狀，提高治療效果，改善胰腺外分泌功能，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)p38MAPK 蛋白表達(dá)，且安全性較高。