從“腦為髓?！崩碚撎接懝琴|(zhì)疏松癥與阿爾茲海默癥的相關(guān)性

黃振 李威 葉佰盛 豐杰 黃海 史曉林

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,浙江 杭州 310000

2.浙江省新華醫(yī)院,浙江 杭州,310000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種慢性骨骼疾病,由于骨代謝的失衡導(dǎo)致骨量減少,其主要特點(diǎn)是骨微結(jié)構(gòu)破壞,導(dǎo)致摔倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,發(fā)病人群通常以老年人為主[1]。老年人的護(hù)理負(fù)擔(dān)是全世界醫(yī)療保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn),并且在未來幾十年會(huì)繼續(xù)增長[2]。阿爾茲海默癥(Alzheimer’s diseas, AD)和OP同樣都是老年人群中常見的退行性疾病,這兩種疾病的發(fā)病率都隨著年齡的增長而增加,AD是老年人喪失自主性和獨(dú)立性的主要原因,常見記憶力下降以及認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙[3]。這兩種疾病在一部分人群中是共存的,尤其是在女性中。事實(shí)上,據(jù)報(bào)道[4],AD患者和非AD患者骨折患病率的比值比為6.9。以往認(rèn)為雖然AD和OP有諸多風(fēng)險(xiǎn)因素是相同的,例如年齡、運(yùn)動(dòng)、吸煙、酗酒、雌激素水平等[5],但似乎是兩種不同的無關(guān)聯(lián)的疾病,沒有內(nèi)在聯(lián)系。這種認(rèn)知或許導(dǎo)致對(duì)AD與骨質(zhì)流失機(jī)制的研究缺乏,因此,探討OP和AD在發(fā)病中的關(guān)系意義重大。本文根據(jù)“腦為髓?！崩碚摓榛A(chǔ),結(jié)合現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)研究結(jié)果,探究OP與AD的相關(guān)性,以期為OP的防治拓展新的理論思路。

1 “腦為髓?！崩碚摰膩碓?/h2>

在《說文解字》中提到:“髓者,骨中脂也?！奔丛诠侵械陌咨|(zhì)物質(zhì)就是髓[6]。同時(shí)還提及“腦, 頭髓也”。段玉裁注解道“髓者骨中脂也。頭髓者頭骨中脂也”,說明腦就是骨中的白色脂狀物質(zhì)聚集于頭顱當(dāng)中形成的,這是關(guān)于髓和腦在《說文解字》中的意思?！澳X為髓海”出自于《內(nèi)經(jīng)》,《靈樞·海論》曰:“腦為髓之?！?《素問·五臟生成篇》:“精汁之清者,化而為髓,由脊骨上行入腦”,自此正式提出了“腦為髓海”的理念[7]。同時(shí)在《素問·奇病論》也提及:“髓者, 以腦為主”?！鹅`樞·五癃津液別論》曰:“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲入于骨空,補(bǔ)益腦髓”,指出父母的先天之精與脾胃運(yùn)化的水谷之精共同化生成精髓,并且以此養(yǎng)骨髓,益腦髓,使得人體功能能夠正常發(fā)揮?！鹅`樞·海論》云:“髓海有余,則輕勁多力,自過其度;髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥?！标U釋到腎精不竭的充盈滋養(yǎng)髓竅,則可以維系腦的正常生理活動(dòng);反之若是腎精虛損,髓竅失養(yǎng),則將出現(xiàn)眩暈耳鳴,腰膝酸軟、視力模糊等癥狀[8]。可見古代醫(yī)家們對(duì)髓與腦的聯(lián)系已有了深刻的認(rèn)識(shí)。

2 “腦為髓?！迸cOP的關(guān)聯(lián)

OP在中醫(yī)學(xué)中并沒有單獨(dú)的病名,但是根據(jù)它周身疼痛、駝背畸形、脊椎短縮且易發(fā)生骨折等癥狀特點(diǎn),與中醫(yī)學(xué)當(dāng)中“骨痹、骨痿”的范疇極為相似[1]?！端貑枴ゐ粽摗分? “腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?！笔菍?duì)骨痿基本病機(jī)的描述,雖然骨痿病位在骨,但是腎精的充盛與否對(duì)發(fā)病起了決定性作用,腎精是骨髓生化的源頭,腎虛則髓減,髓減骨空,發(fā)為骨痿[9]?！吨T病源候論》曰:“腎氣強(qiáng)則骨髓充滿……腎氣弱則骨髓枯竭”也同樣說明腎氣之盛衰是對(duì)骨骼強(qiáng)弱影響的關(guān)鍵因素?！妒颐劁洝し种畏ā诽峒?“腎氣上通于腦,而腦氣下達(dá)于腎。上下相殊,氣實(shí)相通。”因此腎精上通于腦的動(dòng)力條件是腎中真陰真陽化生的腎氣。腎精充盛是腦髓充盈的必要條件。《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》談及:“蓋髓者,精所生,腦所化,精足則髓足,腦充則髓盛;髓在骨內(nèi),髓足則骨強(qiáng),髓衰則骨痿”闡述了精氣旺盛則髓海充盈,腦力充沛,筋強(qiáng)骨健,揭示了腎、髓、腦、骨之間緊密的關(guān)聯(lián)?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》:“腎系貫脊, 通于脊髓, 腎精足, 則入脊化髓上循入腦而為腦髓, 是髓者精氣之所會(huì)也。”可知脊是腎與腦相聯(lián)絡(luò)、精髓上升下降的重要通道。另外,腎與腦還可通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)緊密關(guān)聯(lián),《素問·骨空論篇》:“督脈者......貫脊屬腎......入絡(luò)腦......入循膂,絡(luò)腎?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》:“膀胱足太陽之脈......從巔入絡(luò)腦夾脊抵腰中......入循膂,絡(luò)腎”[10]。說明督脈與膀胱經(jīng)也是腦與腎相聯(lián)系的通道,從而幫助腎精化生骨髓匯聚于腦。腦通過脊、經(jīng)脈循行和腎緊密相連發(fā)揮對(duì)周身筋骨的支配調(diào)節(jié)功能。由上述可見,先天之精與后天之精化生為諸髓,主要貯藏于腦竅當(dāng)中,利用經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)為通道滋養(yǎng)全身的骨骼。腦髓充盛則全身骨骼強(qiáng)健,筋骨有力;若是腦髓虧虛則骨骼痿軟,筋骨失養(yǎng),繼而引發(fā)骨痿。故根據(jù)“腦為髓?！崩碚摶A(chǔ),腎、腦、髓、骨之間的緊密關(guān)聯(lián),從而對(duì)OP進(jìn)行防治具有重大意義。

3 “腦為髓?！迸cAD的關(guān)聯(lián)

AD又被稱作老年癡呆癥,多發(fā)于老年人之中,是一種進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)障礙性的疾病,臨床癥狀常見表現(xiàn)為記憶力衰退、反應(yīng)遲鈍、認(rèn)識(shí)功能障礙及行為改變等。從癥狀角度來看,它屬于“癡呆”“呆病”的范疇[11]。早在《左傳》中就有“不慧, 蓋世所謂白癡”之說?！秲?nèi)經(jīng)精義》中:“腎主藏精,精生髓……腦為髓海,故精足則令人體魄堅(jiān)強(qiáng),智慧聰穎”。明確表達(dá)了腎精的充盛與智慧高低具有密切的關(guān)聯(lián),記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)是腦髓,精充則神旺,髓海得養(yǎng)則腦力聰慧,反應(yīng)敏捷,言語清晰,神態(tài)活動(dòng)正常[12]?！夺t(yī)方集解》曰:“人之精與志皆藏于腎,腎精不足則志氣衰,不能上通于心,故迷惑善忘也”。孫思邈《備急千金要方》中談?wù)摰桨V呆的發(fā)病原因“腎精竭乏,陽氣日衰”。有相同觀點(diǎn)的王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中說到:“高年無記性者,腦髓漸空......腦髓失養(yǎng),發(fā)為癡呆”,認(rèn)為癡呆的病因其本在腎,年老腎精虧虛,精微物質(zhì)不能上充滋養(yǎng)髓海,致使髓海失養(yǎng),靈機(jī)失用,出現(xiàn)記憶力減退,對(duì)外界和自身的認(rèn)識(shí)功能異常[13]。所以腎虧髓空是呆病的根本病因,因此補(bǔ)腎益精填髓之法是醫(yī)家們所廣泛認(rèn)同的。賈文魁[14]教授認(rèn)為該病病位在腦,癥狀多見智力減弱、善忘等,腎精虧損,髓海空虛,髓減腦消是根本,遂運(yùn)用益腎元、健腦益智之法治療AD。其方藥用龜板膠和鹿角膠填補(bǔ)腎精,陰陽并補(bǔ),重用熟地填精益髓,大補(bǔ)真陰,紫河車、仙靈脾、海馬、巴戟天、肉蓯蓉溫腎壯陽益精,菟絲子滋肝腎強(qiáng)筋骨,益智仁溫脾暖腎,另用人參、茯神、白術(shù)、柏子仁、黃芪等藥,全方共奏溫補(bǔ)腎元、益精填髓、健腦益智之功,在臨床運(yùn)用中療效顯著。張丁陽等[15]研究補(bǔ)腎益智方藥對(duì)AD臨床療效,采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方式共納入31篇研究,包括2 730例患者,最終得到結(jié)論補(bǔ)腎益智方藥在一定程度上可以改善患者的認(rèn)知水平生活能力水平以及認(rèn)知功能,具有較好的臨床療效?？梢?髓海空虛是AD的根本病因,運(yùn)用填精益髓之法滋養(yǎng)髓海,是治療AD的根本之法。

4 OP與AD的關(guān)聯(lián)

4.1 “腎-髓-腦-骨”理論軸

中醫(yī)認(rèn)為,“腎藏精, 精生髓, 髓養(yǎng)骨, 骨生髓, 聚髓為腦”,故OP與AD二者同根同源, 具有共同的生理病理基礎(chǔ)?！吨T病源候論》說到:“骨是髓之所養(yǎng)。若稟生血?dú)獠蛔阏? 即髓不充強(qiáng), 故其骨不即成?！标U明了腎主骨生髓,髓能夠濡潤全身四肢百骸,調(diào)控身體所有的活動(dòng)[16]?！端貑枴ゐ粽摗?“腎者, 水臟也, 今水不勝火, 則骨枯而髓虛, 故足不任身, 發(fā)為骨痿”,說明隨著腎精的逐漸衰弱,對(duì)骨髓漸漸失去濡潤的能力,出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病?！端貑枴て娌≌摗吩?“腎藏精, 精充骨而生髓, 髓聚而為腦, 髓滿而腦髓充, 精脫而腦髓消。”指出髓海的盈虧是由腎精的充盛與否直接影響的,腎精虧虛是髓?？仗摰母静∫?是腦部疾病的關(guān)鍵病機(jī)[17]。《內(nèi)經(jīng)》提及:“腎精生髓,髓通于腦”“骨者,髓之府”“髓者,骨之充也”“五谷之精液,和合而為膏者,內(nèi)滲于骨空,補(bǔ)益腦髓”,各自從腎與髓、髓與腦、腎與腦、髓與骨、骨與腦諸個(gè)層面建立了腎主骨、腎通于腦以及腦對(duì)骨的調(diào)控理論,其中腎、骨和腦相互聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)是髓,腎精是腦和骨骼發(fā)揮正常生理功能,維持人體正常生命活動(dòng)的基本物質(zhì),在腎-髓-腦-骨軸系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[18]?！夺t(yī)述》中記載:“精不足者,補(bǔ)之以味,皆上行至腦,以為生化之源?！碑?dāng)腎精充足之時(shí),可以化生骨髓、腦髓,滿足二者所需的含量,當(dāng)腎精虧虛無法同時(shí)滿足骨髓與腦髓所需含量時(shí),將皆上行至腦,充養(yǎng)腦髓,若腦髓不足,則容易發(fā)為骨萎。腦髓與骨髓同出一源,并且相互貫通,由此可見,OP與AD有著共同的生理病理基礎(chǔ)。

4.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與AD和OP

AD發(fā)病的核心病理機(jī)制是β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)老年斑塊的發(fā)展導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和Tau蛋白磷酸化致使神經(jīng)原纖維纏結(jié),最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性[19]。在接受治療的小鼠中,Aβ水平降低,淀粉樣蛋白β清除酶水平增加,長期記憶力改善[20]。在2014年的一項(xiàng)研究[21]中發(fā)現(xiàn),OP組與對(duì)照組相比,骨質(zhì)疏松性骨組織中的淀粉樣蛋白β肽水平升高,Aβ表達(dá)水平與骨密度水平呈負(fù)相關(guān),Aβ也對(duì)破骨細(xì)胞分化和激活有正向影響,這意味著它在OP的病理過程中發(fā)揮作用。研究表明Wnt/β-catenin信號(hào)通路與AD和OP具有緊密的聯(lián)系。Wnt/β-catenin信號(hào)途徑在對(duì)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、提升骨量的骨形成方面和抑制破骨細(xì)胞的活性與分化的骨吸收方面發(fā)揮著重要作用。同時(shí)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育、突觸形成以及成熟神經(jīng)系統(tǒng)的功能都發(fā)揮關(guān)鍵作用。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Aβ代謝的紊亂是造成AD的主要原因,當(dāng)Wnt/β-catenin信號(hào)途徑功能障礙時(shí),β-catenin含量減少,糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)含量增加,導(dǎo)致Aβ大量沉積,引起神經(jīng)細(xì)胞毒性。同時(shí)Aβ的大量沉積會(huì)導(dǎo)致Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK1)的表達(dá)提升,從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)途徑,使得Aβ的清除率進(jìn)一步下降,加大了Aβ大量累積,造成AD病情更加惡化[22]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路在調(diào)節(jié)骨代謝中是一條經(jīng)典的傳導(dǎo)途徑。研究[23]發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞源自于間充質(zhì)干細(xì)胞,Wnt/β-catenin信號(hào)能夠誘導(dǎo)成骨細(xì)胞對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)的表達(dá),提高BMP-2的轉(zhuǎn)錄活性,而且β-catenin可以提升間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)BMP-2的敏感性,誘導(dǎo)其分化為成骨細(xì)胞,促進(jìn)成骨。能夠刺激成骨細(xì)胞增強(qiáng)骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)表達(dá),提高OPG與核因子κβ配體受體激活劑(receptor activator of nuclear factor-κB ligand ,RANKL)的比例,抑制破骨細(xì)胞的生成,進(jìn)而抑制骨吸收[23]。根據(jù)以上所述,可以得知Wnt/β-catenin信號(hào)途徑在增強(qiáng)骨形成以及防治AD有著關(guān)鍵作用。

4.3 性激素與AD和OP的關(guān)聯(lián)

性類固醇在生殖功能中起著重要作用,這些激素的受體已經(jīng)在一系列身體組織中被鑒定出來,其中包括骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)。衰老后性類固醇水平下降隨后骨礦物質(zhì)密度降低之間的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí),這也是老年人口發(fā)病率高的原因[24]。雌激素主要通過雌激素受體對(duì)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)來抑制骨吸收,增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性與分化推動(dòng)骨形成,降低破骨細(xì)胞的活性減少骨量的流失,從而保護(hù)骨骼[25]。而雄激素在維持骨礦物質(zhì)密度方面也很重要,雄激素對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的調(diào)控是直接作用于骨細(xì)胞表面的雄激素受體,刺激骨細(xì)胞的增殖能力,抑制破骨細(xì)胞的分化[26]。雄激素和雌激素被認(rèn)為對(duì)AD的發(fā)生具有預(yù)防作用,因?yàn)檎J(rèn)知障礙與睪酮水平下降有關(guān)。雌激素對(duì)大腦的具體保護(hù)機(jī)理主要是以下幾個(gè)方面:(1)通過作用于海馬內(nèi)雌激素受體提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子含量,進(jìn)而提升突觸的可塑性,增強(qiáng)海馬學(xué)習(xí)和記憶功能[27];(2)能增強(qiáng)大腦對(duì)葡糖糖的攝取以及代謝,而葡萄糖代謝對(duì)于認(rèn)知功能有著密切的關(guān)聯(lián)[28];(3)通過影響腦部炎性反應(yīng)降低β淀粉樣蛋白的毒性作用[29];(4)可以有效降低Aβ在大腦中的累積,進(jìn)而對(duì)AD的病理生理過程有更顯著且直接的影響[30]。有動(dòng)物研究性類固醇類似物的作用,在預(yù)防神經(jīng)退行性疾病方面的有益作用,同時(shí)避免有害的心血管組織效應(yīng),這也可能有助于癡呆的發(fā)展。這種類似物被認(rèn)為通過幫助從神經(jīng)系統(tǒng)組織中清除淀粉樣蛋白β肽來干擾AD的進(jìn)展。在治療的小鼠中,β淀粉樣蛋白水平降低,淀粉樣蛋白β清除酶水平增加,長期記憶改善[31]。綜上所述,可以發(fā)現(xiàn)性激素水平對(duì)于OP與AD的發(fā)病有著重要影響。

5 小結(jié)

隨著人口老齡化程度的加劇,OP和阿爾茲海默癥的發(fā)病率逐年上升,許多OP患者常伴有阿爾茲海默癥,阿爾茲海默癥使得老年人群活動(dòng)能力下降和營養(yǎng)失衡,最終導(dǎo)致骨量流失和OP。由于認(rèn)知和行為障礙、視覺和運(yùn)動(dòng)問題、步態(tài)和平衡障礙、營養(yǎng)不良以及藥物的不良反應(yīng),癡呆患者更容易跌倒和骨折。因此,阿爾茲海默癥人群同時(shí)患OP的可能性更高。一項(xiàng)針對(duì) 2 600 多名老年人的研究[32]發(fā)現(xiàn),與沒有癡呆的人相比,癡呆患者接受的骨質(zhì)疏松癥預(yù)防性治療較少。在接受正確處方的患者中,由于并發(fā)癥、多種藥物治療、缺乏依從性、藥物濫用、譫妄和社會(huì)支持不足等因素,癡呆患者的療效會(huì)降低。受“腎主骨、肝主筋、脾主肌”傳統(tǒng)觀念的影響,大多數(shù)醫(yī)生在防治OP時(shí)都以肝、腎、脾、筋、骨、肉為導(dǎo)向,忽視了腦-髓的重要作用,使OP患者伴隨AD的防治非常困難。腦-髓通過Wnt/β-catenin等多種信號(hào)通路直接或間接參與OP的發(fā)病,腦和骨系統(tǒng)通過髓在生理上相互依賴,AD和OP在病理上有因果關(guān)系。然而,中醫(yī)從“腦”論治OP的理念及相關(guān)機(jī)制仍處于研究階段,相關(guān)神經(jīng)肽和信號(hào)通路的研究尚未完成。本文從“腦為髓?！崩碚摮霭l(fā),分析AD與OP的聯(lián)系,并結(jié)合現(xiàn)階段國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果,探討AD與OP的發(fā)病機(jī)制,以推廣防治OP的理念。