間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌治療新生兒病理性黃疸的效果評價

常亞娜，張慶，柴航

榆林市星元醫(yī)院新生兒科，陜西 榆林 719000

新生兒病理性黃疸是指在出生后28 d 內(nèi)的新生兒血清膽紅素代謝異常引起的皮膚、黏膜及鞏膜黃疸為特征的病理性現(xiàn)象[1-2]，過多的膽紅素不僅對肝腎造成負(fù)擔(dān)，還可能入侵大腦，損傷其神經(jīng)乃至患兒身心健康，嚴(yán)重時可導(dǎo)致新生兒感官、智力等發(fā)育障礙，甚至致其死亡[3-4]。光照療法可調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)膽紅素代謝，但給予持續(xù)藍(lán)光照射后患兒可能出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、體溫失衡等不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期來看還可能導(dǎo)致患兒哮喘及視網(wǎng)膜損傷風(fēng)險[5-6]。因此多數(shù)研究主張采用間歇性藍(lán)光照射治療新生兒病理性黃疸。另新生兒出生后第一周時腸道內(nèi)菌群相對缺乏，結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為尿膽原及糞膽原的比例也相對較小，這也是其血清膽紅素水平升高的重要原因。有研究指出給予微生物制劑后可通過降低腸道pH 值、調(diào)節(jié)腸道菌群來改善這一現(xiàn)象，但現(xiàn)階段關(guān)于微生物制劑與間歇行藍(lán)光照射治療新生兒病理性黃疸的臨床研究仍然相對較少。因此，本研究采用間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌治療新生兒病理性黃疸，分析該聯(lián)合療法的治療效果及對臨床癥狀改善時間、膽紅素水平的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月至2021 年8 月榆林市星元醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的83 例黃疸患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：日齡＜28 d；均為順產(chǎn)、足月出生；經(jīng)血尿常規(guī)檢查確診為新生兒病理性黃疸[7]；生命體征平穩(wěn)；肝脾大小正常；患兒監(jiān)護人均對治療方法、治療過程知情且在同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：生理性黃疸或繼發(fā)性黃疸；患有溶血癥或敗血癥；存在先天性疾病或器質(zhì)性病變；患兒對本研究療法過敏或不耐受。按隨機數(shù)表法將患兒分為對照組41例和研究組42 例。兩組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(倫理批號：XYYY-LLWYH-2023-001)。

表1 兩組患兒的一般資料比較(例，±s)Table 1 Comparison of general data between the two groups(n,±s)

表1 兩組患兒的一般資料比較(例，±s)Table 1 Comparison of general data between the two groups(n,±s)

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1.2 治療方法 兩組患兒均接受間歇藍(lán)光照射，采用XHZ 型雙面藍(lán)光箱(藍(lán)光箱購自上海戴維醫(yī)療器械廠)，用專用眼罩或黑布遮蓋患兒雙眼，用尿不濕包住或用黑布遮蓋患兒會陰、肛門等隱私部位，身體其余部位則完全暴露，接受照射，每日照射1次，共照射16 h，每照射4 h 后，暫停2 h，箱內(nèi)相對濕度保持在55%～65%，溫度維持在30℃～32℃，當(dāng)血清總膽紅素≤221 μmol/L 時停止藍(lán)光照射，若＞221 μmol/L 則再次接受間歇藍(lán)光照射治療。研究組在此基礎(chǔ)上口服布拉氏酵母菌散(法國百科達(dá)制藥廠，批號：S20150051)，每袋含250 mg 菌粉，每次1 袋，1 次/d，加1 mL 蒸餾水混勻服用；對照組則予以安慰劑口服，蒸餾水，1 次/d，單次1 mL。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(檢測)方法 (1)療效：治療3 d 后，根據(jù)兩組患兒的黃疸癥狀消失、改善情況和血清膽紅素水平變化情況對其臨床療效進行判定[8]。其中，患兒血清總膽紅素≤85 μmol/L，且黃疸癥狀完全消失為臨床治愈；85 μmol/L＜患兒血清總膽紅素≤222 μmol/L，且黃疸癥狀明顯改善為臨床有效；患兒血清總膽紅素＞222 μmol/L，且黃疸癥狀未改善甚至有所加重為臨床無效。計算其臨床治療總有效率。(2)膽紅素水平：分別于治療前、治療3 d 后晨間采集未接受母乳哺喂的兩組患兒靜脈血3 mL，應(yīng)用DXC800全自動生化分析儀檢測血清總膽紅素(TBIL，參考范圍：≤221 μmol/L)、直接膽紅素(DBIL，參考范圍：≤17.1 μmol/L)和間接膽紅素(IBIL，參考范圍：≤10.2 μmol/L)水平，試劑盒均購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。(3)神經(jīng)功能損傷情況：采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測兩組患兒治療前、治療3 d 后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平(參考范圍2.34～150 ng/mL)，試劑盒均購自生工生物工程(上海)股份有限公司。采用膽紅素致神經(jīng)功能障礙(bilirubin induced neurological dysfunction，BIND)評分[9]對兩組患兒的神經(jīng)功能損傷情況進行評估。BIND 評分由三方面項目組成，即哭叫、肌張力、神經(jīng)狀態(tài)。每項0～3 分，總分9 分，BIND得分越高，代表膽紅素致神經(jīng)功能損傷程度越嚴(yán)重。(4)間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時間：記錄兩組患兒間歇藍(lán)光照射時間(開始間歇藍(lán)光照射至血清總膽紅素≤221 μmol/L 所耗時間)、再次間歇藍(lán)光照射患者例數(shù)(血清總膽紅素＞221 μmol/L 需再次間歇藍(lán)光照射)、胎便排空時間、日均攝奶量、體質(zhì)量增加、住院時間。(5)不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算其總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 研究組患兒的治療總有效率為97.62%，明顯高于對照組的82.93%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.651，P=0.031＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患兒治療前后的血清膽紅素水平比較 治療前，兩組患兒的TBIL、DBIL、IBIL 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 d后，兩組患兒的TBIL、DBIL、IBIL 水平均較治療明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的血清膽紅素水平比較(±s，μmol/L)Table 3 Comparison of serum bilirubin levels before and after treatment between the two groups(±s,μmol/L)

表3 兩組患兒治療前后的血清膽紅素水平比較(±s，μmol/L)Table 3 Comparison of serum bilirubin levels before and after treatment between the two groups(±s,μmol/L)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患兒治療前后的神經(jīng)功能損傷情況比較 治療前，兩組患兒的NSE水平、BIND評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 d 后，兩組患兒的NSE水平、BIND評分均較治療前明顯降低，且研究組的NSE水平、BIND評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的神經(jīng)功能損傷情況比較(±s)Table 4 Comparison of neurological function injury before and after treatment between the two groups(±s)

表4 兩組患兒治療前后的神經(jīng)功能損傷情況比較(±s)Table 4 Comparison of neurological function injury before and after treatment between the two groups(±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患兒的間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時間比較 研究組患兒的間歇藍(lán)光照射持續(xù)時間、胎便排空時間及住院時間明顯短于對照組，再次間歇藍(lán)光照射率明顯低于對照組，日均攝奶量和體質(zhì)量增加明顯多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒的間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時間比較(±s)Table 5 Comparison of intermittent blue light exposure,symptom improvement,and length of hospital stay between the two groups(±s)

表5 兩組患兒的間歇藍(lán)光照射情況、癥狀改善及住院時間比較(±s)Table 5 Comparison of intermittent blue light exposure,symptom improvement,and length of hospital stay between the two groups(±s)

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2.5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較 治療期間，研究組患兒的不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.52%，明顯低于對照組的26.83%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.196，P=0.041＜0.05)，見表6。

表6 兩組患兒的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

據(jù)報道，新生兒黃疸患病率高達(dá)30%～50%[10]。新生兒時期因肝細(xì)胞仍處于欠發(fā)育狀態(tài)，其體內(nèi)紅細(xì)胞存活時間短、生成速度快，加上母乳喂養(yǎng)及胎便排出時間較長等原因，新生兒體內(nèi)大量釋放的膽紅素不能被及時攝取、結(jié)合、排出，致使肝腸循環(huán)增加，出現(xiàn)生理性黃疸，一般新生兒黃疸多可自行消退，但若受到高熱、缺氧、感染、低血糖等因素的刺激，便會發(fā)展為持續(xù)時間更長的病理性黃疸[11-12]。新生兒機體的膽紅素水平若長時間處于高表達(dá)狀態(tài)，其心肌細(xì)胞、中樞神經(jīng)都會受到膽紅素的毒性侵害，導(dǎo)致心肌組織、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎功能、凝血機制等都會發(fā)生不同程度的損害，影響新生兒的智力發(fā)育、身體發(fā)育及遠(yuǎn)期健康，嚴(yán)重時甚至危及其生命[13-14]。因此，對血清膽紅素水平進行密切監(jiān)測，及早給予臨床干預(yù)，對新生兒的生長發(fā)育至關(guān)重要。目前藍(lán)光照射依然是臨床治療新生兒黃疸的最常用療法，但近年來越來越多報道指出持續(xù)藍(lán)光照射下新生兒會分泌過量膽汁，這些膽汁在紫外線刺激下會導(dǎo)致患兒皮膚表面出現(xiàn)皮疹、紫癜[15]。此外，長時間光療還會對新生兒的免疫功能、氧化狀態(tài)造成影響，引發(fā)溶血癥狀乃至顱內(nèi)出血、視網(wǎng)膜病變等[16]。鑒于此，間歇行藍(lán)光照射逐漸成為更受臨床青睞的光療方案[17]。

相關(guān)研究報道指出，布拉氏酵母菌在人體胃腸道中具有高穩(wěn)定性，不僅能對病原菌發(fā)揮拮抗作用，還能對其他益生菌的生長起到促進作用，從而實現(xiàn)腸道菌群的有效補充和平衡，并且布拉氏酵母菌既加快新生兒胎便排出，還能促進其膽紅素排泄，實現(xiàn)體內(nèi)總膽紅素水平的下降[18]。本研究結(jié)果顯示，治療3 d 后，研究組患兒的臨床療效顯著優(yōu)于對照組，體內(nèi)各項膽紅素水平也顯著低于對照組，提示間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌在治療新生兒黃疸上療效顯著，可顯著降低患兒體內(nèi)膽紅素水平。究其原因，可能與布拉氏酵母菌能下調(diào)腸道pH 值、降低腸道內(nèi)β-GD 活性、減少腸道中結(jié)合膽紅素分解有關(guān)。布拉氏酵母菌還能調(diào)節(jié)腸道蠕動，促進胎便排空，同樣能在一定程度上促進膽紅素代謝、降低膽紅素水平。此外，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到過量膽紅素?fù)p害時可誘發(fā)膽紅素腦病，造成永久性后遺癥[19]，NSE 是反映腦神經(jīng)元受損的重要血清標(biāo)志物[20]，BIND評分則主要評價膽紅素致神經(jīng)功能障礙。本研究中兩組患兒治療前的NSE、BIND 評分經(jīng)治療后均顯著下降，但研究組患兒的血清NSE、BIND 評分均明顯低于對照組，提示間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌能降低膽紅素腦病風(fēng)險，分析這與間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌對膽紅素水平的改善的更顯著有關(guān)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，研究組患兒的間歇藍(lán)光照射持續(xù)時間較對照組短，再次間歇藍(lán)光照射率顯著低于對照組，提示較單純間歇藍(lán)光照射治療，聯(lián)合布拉氏酵母菌不僅可獲得更佳的治療效果，還能減少病理性黃疸反復(fù)發(fā)作。且本研究中研究組患兒的胎便排空時間及住院時間均顯著短于對照組，日均攝奶量和體質(zhì)量增加均明顯多于對照組。究其原因，布拉氏酵母菌作為一種有益于人體健康的腸道細(xì)菌，在對高水平膽紅素進行調(diào)節(jié)的同時，還可以促進微量元素和維生素的合成，增強患兒機體抵抗力[21]，促進患兒康復(fù)，繼而縮短住院時間。在不良反應(yīng)方面，對照組患兒明顯高于研究組，提示間歇藍(lán)光照射聯(lián)合微生物制劑更加安全有效，推測這可能與接受間歇藍(lán)光照射聯(lián)合微生物制劑的研究組患兒間歇藍(lán)光照射時間更短、病情改善更顯著有關(guān)。

綜上所述，間歇藍(lán)光照射聯(lián)合布拉氏酵母菌治療新生兒黃疸可顯著降低其體內(nèi)膽紅素水平，降低神經(jīng)損傷風(fēng)險，并能縮短藍(lán)光照射時間，減少病理性黃疸反復(fù)發(fā)作，臨床應(yīng)用效果顯著，且安全性更高。