胃食管反流病與惡性腫瘤的相關性研究進展▲

尹嘉琪 謝 勝 黎麗群

(1 廣西中醫(yī)藥大學研究生學院,廣西南寧市 530001;2 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脾胃病科,廣西南寧市 530001)

【提要】 胃食管反流病(GERD)是由胃內容物反流引起的以反酸和燒心為典型癥狀的慢性疾病。GERD病程較長且易復發(fā),影響患者的生命健康。在我國惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢,嚴重危害患者的生命健康,加重家庭及國家的醫(yī)療負擔。近年來,越來越多研究表明GERD可增加多種惡性腫瘤的發(fā)生風險,包括喉癌、咽癌、肺癌、結直腸癌、食管腺癌、前列腺癌、扁桃體癌、鼻竇癌、聲門癌、胃癌,積極防治GERD可顯著降低惡性腫瘤的發(fā)生風險,明確兩者的關系對防治惡性腫瘤具有重要臨床意義。故本文對GERD與惡性腫瘤的相關性研究進行綜述,旨在為臨床醫(yī)師提供GERD與惡性腫瘤相關性的概括藍圖,提高惡性腫瘤的防治水平。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一種以胃內容物反流為特征的疾病[1],全球發(fā)病率呈上升趨勢,具有病程長、易復發(fā)的特點[2]。近年來GERD和惡性腫瘤之間的關系受到廣泛關注,越來越多的研究表明GERD與食管腺癌、喉癌、咽癌、扁桃體癌等多種惡性腫瘤發(fā)生相關,積極防治GERD有助于降低惡性腫瘤的發(fā)生風險[3-6]。為此,本文對GERD與惡性腫瘤相關性的研究進行綜述,旨在為臨床提高惡性腫瘤的防治水平提供參考。

1 GERD的概述

GERD是指胃內容物(胃酸、蛋白酶、膽汁酸等)反流至食管而引起一系列不適癥狀的疾病[1]。燒心和反流是GERD的典型癥狀,胸痛、上腹燒灼感、上腹痛、上腹脹、噯氣是其不典型癥狀,亦可引起包括耳、鼻、喉等部位的食管外癥狀[7-8]。該病可分為非糜爛性反流病、糜爛性食管炎和巴雷特食管。一項Meta分析顯示,2018年GERD全球患病率為13.98%,其中男性患病率為15.69%,女性患病率為17.17%;亞洲人群患病率為12.92%,歐洲人群患病率為14.12%,拉丁美洲人群和加勒比地區(qū)人群患病率為12.8%,北美人群患病率為19.55%[9]。2019年,我國男性的GERD患病率為8.51%,女性患病率為8.29%;西北地區(qū)的患病率為8.99%,華東地區(qū)的患病率為5.88%;農村地區(qū)的患病率6.88%,城市地區(qū)的患病率6.73%[10]。經質子泵抑制劑(proton-pump inhibitor,PPI)規(guī)范治療8周,燒心和/或反流等癥狀仍然持續(xù)存在者稱為難治性GERD[11],難治性GERD占GERD患者的30%～40%[11-12]。

目前,GERD的發(fā)病機制尚未完全明確,主要與胃酸袋的出現(xiàn)、食管括約肌壓力降低、短暫性食管下括約肌松弛、膈肌功能障礙、裂孔疝、食管清除率受損、胃排空異常、抗反流屏障減弱等因素有關[13]。GERD的臨床治療原則以抑制胃酸和促胃動力為主。作為治療GERD的一線用藥,PPI可有效修復反流所致的黏膜損傷和改善反流癥狀,但PPI治療后仍有40%～54%的GERD患者存在反流和燒心等癥狀[12-14]。GERD的長病程及難愈性,增加了食管癌、喉癌、咽癌、扁桃體癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生風險[3-6]。

2 GERD與惡性腫瘤的關系

目前,國內外對GERD與惡性腫瘤的關系進行了大量研究。隨著研究的深入,越來越多與GERD相關的惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn),為臨床診療提供了依據。研究表明,GERD與鼻竇癌、扁桃體癌、咽癌、喉癌、聲門癌、食管腺癌、原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)、胃癌、前列腺癌、結直腸癌均具有相關性,可增加這些惡性腫瘤的發(fā)生風險。

2.1 GERD與鼻竇癌 鼻竇癌即發(fā)生于上頜竇、篩竇、額竇及蝶竇等部位的惡性腫瘤,其占頭頸部惡性腫瘤的11.9%[15]。鼻竇癌初始癥狀不明顯,早期不易發(fā)現(xiàn),因此患者常錯過最佳治療時機而預后不佳。因此,探究與明確鼻竇癌的危險因素,對降低該病的發(fā)病率至關重要。Riley等[6]發(fā)現(xiàn),GERD使鼻竇癌發(fā)生風險增加約0.40倍[調整后的風險比(adjusted odds ratio,aOR)=1.40(95%CI:1.15,1.70)],提示GERD與鼻竇癌存在相關性。然而,該研究為病例對照研究,證據級別較低,未來還需要開展高質量的前瞻性研究以增強結果的可靠性。

2.2 GERD與扁桃體癌 扁桃體癌指起源于口咽兩側壁扁桃體窩內組織的惡性腫瘤,主要表現(xiàn)為咽痛及異物感。該病的發(fā)病率位居口咽部惡性腫瘤之首,約57.8%,其初期癥狀較輕,易被忽視,晚期則易并發(fā)出血,并可轉移至肝、肺、骨[16]。故研究扁桃體癌的危險因素可為早診斷、早防治提供依據。一項大樣(樣本量為13 805例)病例對照研究顯示,GERD使扁桃體癌患病風險增加約1.14倍[aOR=2.14(95%CI:1.82,2.53)],初步明確了GERD與扁桃體癌的關系,為該病的早診斷和早防治提供積極指導[6]。然而,該研究的證據級別較低,未來可開展高質量的前瞻性隊列研究進一步證實該結論。

2.3 GERD與咽癌 咽癌是指發(fā)生于鼻咽部、口咽部或下咽部的惡性腫瘤。在過去約30年間,口咽癌、下咽癌的全球發(fā)病率上升,鼻咽癌全球發(fā)病率下降[17],故咽癌的總體發(fā)病率呈上升趨勢,探究咽癌的危險因素對降低其發(fā)病率具有重大意義。研究表明[6],GERD使下咽癌、口咽癌和鼻咽癌的發(fā)病風險分別增加約1.54倍[aOR=2.54(95%CI:1.97,3.29)]、1.47倍[aOR=2.47(95%CI:1.90,3.23)]和1.04倍[aOR=2.04(95%CI:1.56,2.66)]。Langevin等[5]在校正潛在影響因素后,發(fā)現(xiàn)GERD患者發(fā)生咽部鱗狀癌的風險顯著升高[aOR=1.78(95%CI:1.00,3.16)],表明GERD是咽部鱗狀癌的獨立危險因素。Kuo等[18]通過開展隊列研究發(fā)現(xiàn),GERD患者發(fā)生口咽癌[標準化發(fā)病率比率=3.58(95%CI:1.85,6.25)]和下咽癌[標準化發(fā)病率比率=3.96(95%CI:2.35,6.26)]的風險明顯升高。由此可見,GERD可增加下咽癌、口咽癌的發(fā)病風險,提示臨床醫(yī)師積極防治GERD以降低下咽癌、口咽癌的發(fā)病風險。該研究中GERD增加鼻咽癌發(fā)病風險的證據級別相對較低,GERD與鼻咽癌的相關性仍需進一步研究。

2.4 GERD與喉癌 喉癌是發(fā)生于喉部的惡性腫瘤。喉癌發(fā)病率、病死率高,每年在世界范圍內造成約8.3萬人死亡,其相關并發(fā)癥如咳嗽、吞咽困難和呼吸困難給患者帶來極大的痛苦[19]。越來越多研究證實了GERD與喉癌的關系。一項隊列研究顯示,GERD患者患喉癌的危險性是非GERD患者的3.47倍[相對危險度(relative risk,RR)=3.47(95%CI:3.43,3.52)],提示GERD與喉癌的發(fā)生發(fā)展顯著相關[6]。此結論在后續(xù)的研究中得以進一步證實。另一項隊列研究顯示,暴露于GERD后,喉癌的發(fā)病風險提高了1.32倍[危險比(hazard ratio,HR)=2.32(95%CI:1.53,3.52)][20]。一項薈萃分析顯示,反流疾病顯著增加喉惡性腫瘤的發(fā)病風險[OR=2.47(95%CI:1.90,3.21)],且當控制GERD與喉癌的共同危險因素(吸煙和飲酒)后,這種關聯(lián)仍然顯著存在[OR=2.07(95%CI;1.26,3.41)][4]。最新的一項Meta分析也顯示GERD可使喉癌的發(fā)病風險增加約0.95倍[OR=1.95(95%CI:1.33,2.86)][21]。以上研究提示,GERD是喉癌的獨立危險因素,積極防治GERD有助于降低喉癌的發(fā)病風險。臨床醫(yī)師應重視篩查及防治GERD,以降低喉癌的發(fā)生率和復發(fā)率,改善患者生活質量,減少醫(yī)療費用支出。

2.5 GERD與聲門癌 聲門癌的病變局限于聲帶,常發(fā)生于聲帶中1/2處。聲門癌因早期即有聲嘶、發(fā)音疲倦等典型癥狀故易被發(fā)現(xiàn),且其進展較緩慢、不易發(fā)生頸淋巴結轉移,經規(guī)范治療后預后較好。然而,聲門癌的病因尚未完全明確。有學者在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了早期聲門癌患者的酸反流事件,認為其可為聲門癌的病因研究提供一定的參考方向。李湘平等[22]通過開展病例對照研究發(fā)現(xiàn),與健康人群比較,聲門癌患者的24 h內胃食管酸反流>5min的次數(shù)及最長酸反流時間均顯著增加(P<0.05),結果表明GERD可能參與聲門癌的發(fā)病機制。

2.6 GERD與食管腺癌 食管腺癌是發(fā)生于食管黏膜下組織或賁門腺體的惡性腫瘤。2020年食管腺癌的全球年齡標準化發(fā)病率為0.9/ 10萬[23]。GERD患病率的上升是食管腺癌發(fā)病人數(shù)增加的主要原因[24]。Ness-Jensen等[25]開展了一項隊列研究,發(fā)現(xiàn)存在嚴重反流的男性和女性,其食管腺癌的特異性死亡率分別增加了5.09倍[校正HR(adjustedHR,aHR)=6.09(95%CI:2.33,15.93)]和4.67倍[HR=5.67(95%CI:1.78,18.10)]。因此,較嚴重的胃食管反流可能是食管腺癌發(fā)生的重要因素。在巴雷特食管腺癌患者中,病灶在胃食管交接區(qū)以外者較病灶在胃食管交界區(qū)內者具有更長的酸暴露時間,以及更多的全反流及酸反流次數(shù)[26],提示巴雷特食管腺癌的病灶位置可能與胃食管反流的強度有關。一項納入5個研究的薈萃分析顯示,GERD燒心的持續(xù)時間<10年、10～20年、≥20年分別使食管腺癌的發(fā)病風險增加1.80倍、2.85倍和5.24倍,提示GERD燒心持續(xù)時間的增加與食管腺癌發(fā)病風險增加相關[27]。在另一項薈萃分析中,每周出現(xiàn)GERD癥狀會使患者發(fā)生食管腺癌的概率增加約3.92倍[OR=4.92(95%CI:3.90,6.22)];與無癥狀或癥狀不頻繁的患者相比,每日出現(xiàn)癥狀使患者發(fā)生食管腺癌的概率增加約6.40倍[OR=7.40(95%CI:4.94,11.1)][3]。由此可見,GERD癥狀越頻繁,食管腺癌的發(fā)病風險就越高。

GERD與食管腺癌在遺傳基因上的相關性也被證實。GERD與食管腺癌之間的遺傳相關性為88% (標準誤=25%,P<0.001)[28],提示GERD與食管腺癌之間存在較多的基因重疊。Pandeya等[29]發(fā)現(xiàn),重度吸煙的GERD患者患食管腺癌的危險性約為不吸煙的GERD患者的12.3倍[OR=12.3(95%CI:6.3,24.0)];使用非甾體抗炎藥而非酸抑制劑,可顯著降低與GERD相關的食道癌的發(fā)病風險。這說明減少吸煙的頻率及選擇非甾體抗炎藥有助于降低GERD相關性食管腺癌的發(fā)病風險。

2.7 GERD與肺癌 肺癌是起源于氣管、支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。2020年肺癌的全球年齡標準化發(fā)病率和死亡率分別為22.4/10萬和18.0/10萬[30],嚴重危害人類的生命健康,故有必要探究肺癌的危險因素。Choi等[31]發(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變是肺癌最常見的致癌驅動因子,GERD是EGFR基因突變晚期肺癌的危險因素[OR=2.02(95%CI:1.32,3.07)],提示GERD與EGFR基因突變所致的肺癌有關。一項隊列研究顯示,GERD患者肺癌的總發(fā)病率是非GERD患者的1.53倍[HR=1.53(95%CI:1.19,1.98)],GERD患者肺癌的累積發(fā)生率也明顯高于非GERD患者(P=0.001)[32]。由此可見,GERD參與了肺癌的發(fā)生過程,可以增加肺癌的發(fā)生風險。

肺癌按組織病理學類型可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌,其中非小細胞肺癌主要包括肺鱗癌和肺腺癌。GERD與肺癌的相關性可能受肺癌不同組織學類型的影響。一項前瞻性試驗顯示,肺腺癌組和肺鱗癌組中反流患者的比例分別為40%和32%,然而多因素分析未發(fā)現(xiàn)肺癌組織學類型與反流的相關性[33]。Yanes等[34]發(fā)現(xiàn),接受抗反流手術的GERD患者發(fā)生肺部小細胞癌和鱗狀細胞癌的風險降低,但影響發(fā)生肺腺癌的風險沒有降低。Ernani等[35]發(fā)現(xiàn),GERD 是小細胞肺癌患者總生存期的獨立影響因素[HR=0.65(95%CI:0.45,0.93)];與無GERD患者相比,GERD患者小細胞肺癌的無復發(fā)生存期延長(中位無復發(fā)生存期分別為13.9個月和29.1個月,P<0.001)。因此,GERD與不同組織學類型肺癌的相關性還需要深入探討,未來還需開展GERD與肺癌組織學類型相關性的大樣本、多中心的前瞻性研究。

2.8 GERD與胃癌 胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。我國胃癌年齡標準化的5年存活率為27.4%[36]。胃癌早期由于癥狀隱匿不易被發(fā)現(xiàn),發(fā)展至進展期或晚期則預后較差。故有必要探索導致胃癌發(fā)病風險升高的相關因素,以獲得更好的防治效果。Peng等[37]發(fā)現(xiàn),接受PPI治療的GERD患者胃癌的發(fā)生風險約為未使用PPI者的2.48倍[aOR=2.48(95%CI:1.92,3.20)];與未被診斷為惡性腫瘤且1年內未使用過PPI的GERD患者相比,PPI使用者有發(fā)生近端胃癌[aOR=2.58(95%CI:1.38,4.83)]、遠端胃癌[aOR=3.33(95%CI:1.97,7.45)]、未特定胃癌[aOR=2.64(95%CI:1.92,3.63)]和其他胃癌[aOR=2.66(95%CI:1.95,3.63)]的風險,提示PPI可增加GERD患者胃癌的發(fā)生風險。此研究表明使用PPI是GERD增加胃癌發(fā)生風險的主要因素,但其證據級別較低,還有待開展高質量的前瞻性研究來進一步證實。

2.9 GERD與前列腺癌 前列腺癌是前列腺上皮細胞惡性增生所致的惡性腫瘤。我國前列腺癌的發(fā)病率以2.6%/年的趨勢上升[38]。前列腺癌進展緩慢,在疾病初期多無明顯癥狀,故不易被察覺,一旦癌細胞開始快速生長或擴散至前列腺以外的組織則加重病情。故探究前列腺癌危險因素可為臨床診療提供重要的參考意義。研究顯示,既往有前列腺癌病史的患者患巴雷特食管胃結合部腺癌的比例較高;經調整潛在影響因素后,巴雷特食管胃結合部腺癌患者患前列腺癌的概率比未患有巴雷特食管胃結合部腺癌的患者高0.96倍[aOR=1.96(95%CI:1.10,3.47)];巴雷特食管胃結合部腺癌與前列腺癌之間的相關性在多變量分析中仍然存在[aOR=1.90(95%CI:1.07,3.38)][39]。由此可見,巴雷特食管與GERD密切相關,因此未來有必要深入探討前列腺癌與GERD之間是否存在因果關系。

2.10 GERD與結直腸癌 結直腸癌是發(fā)生于結腸或直腸的惡性腫瘤。2018年我國結直腸癌新增病例達52萬,死亡病例達24萬[40]。該病早期可無癥狀,故不易被發(fā)現(xiàn),探究與結直腸癌相關的疾病可為臨床防治該病提供依據。Hu等[41]發(fā)現(xiàn),GERD隊列人群的結直腸癌發(fā)病率(17.60/10 000人年)顯著高于非GERD隊列人群的發(fā)病率(10.22/10 000人年),校正混雜因素后,GERD與結直腸癌的發(fā)病風險升高仍顯著相關[aHR=1.76(95%CI:1.62,2.90)],初步證實了GERD與結直腸癌的相關性。這提示臨床醫(yī)師積極防治GERD有助于降低結直腸癌的發(fā)病率,從而減輕患者的身心負擔。

3 GERD導致腫瘤發(fā)生的機制

目前,國內外對GERD與惡性腫瘤的相關性進行了大量研究。隨著研究的深入,越來越多與GERD相關的惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn),為臨床診療提供了依據。然而,有關GERD導致惡性腫瘤發(fā)生的機制研究甚少。筆者通過檢索國內外研究發(fā)現(xiàn),GERD導致惡性腫瘤發(fā)生的機制可能與反流物密切相關,反流物可通過多種途徑促進惡性腫瘤的發(fā)展,主要觀點有以下幾點:(1)反流物中的胃酸和膽汁酸等的刺激可引發(fā)食管炎癥反應,進而引起氧化應激,而氧化應激導致細胞DNA損傷,DNA損傷又可通過增加基因突變率以激活致癌基因或遏止腫瘤抑制因子,最終導致惡性腫瘤的發(fā)生,DNA受損的細胞存活后也可變成癌細胞[42-43]。(2)細胞凋亡可維持細胞死亡與增殖之間的平衡。反流物誘導的氧化應激可激活核因子κB信號通路以阻止細胞凋亡,使細胞的增殖不受控制,從而導致癌癥的發(fā)生[43-44]。(3)脂滴是真核細胞中常見的一種貯存脂類物質的細胞器,脂滴在非脂肪細胞組織中的積累是癌癥的新標志,脂滴中脂質存儲增加有利于癌細胞的生存[45]。食管上皮在暴露于酸反流物后,引發(fā)的炎癥刺激可致脂滴逐漸增加,增加的脂滴可提供大分子的結構和能量需求,以及促使炎癥介質的產生,有利于腫瘤生長[46]。(4)非酸反流物中的胃蛋白酶可激活炎癥反應及白細胞介素8致癌信號通路,介導炎癥向癌變的轉變,促進惡性腫瘤的生長[47-49]。(5)反流可致食管中革蘭氏陰性菌的相對豐度增加,革蘭氏陰性菌的特異性抗原脂多糖誘導核因子κβ的表達增加,促進組織的慢性低度炎癥,進而促進化生和癌癥的發(fā)展。脂多糖還可將飲食中的硝酸鹽降解為亞硝酸鹽,并可在賁門和食管遠端的酸性環(huán)境中成為致癌的n-亞硝基化合物[50]。(6)GERD可導致食管炎癥不斷進展,細胞缺氧不斷加重,導致低氧誘導因子1α的表達增加,低氧誘導因子1α可介導抑癌基因p53基因的突變,最終可促進惡性腫瘤的發(fā)生[51]。

4 小結與展望

既往研究顯示,GERD可能與喉癌、咽癌、肺癌、結直腸癌、食管腺癌、前列腺癌、扁桃體癌、鼻竇癌、聲門癌、胃癌的發(fā)生相關。其中GERD與口咽癌、下咽癌、喉癌、食管腺癌、肺癌、結直腸癌的相關性研究較為深入,證據級別也相對較高。因此,臨床醫(yī)師應形成多學科的診療模式,重視GERD的篩查,這不僅可以防治GERD本身,還可降低這些GERD相關惡性腫瘤的發(fā)病風險。雖然GERD與鼻竇癌、扁桃體癌、鼻咽癌、聲門癌、胃癌、前列腺癌的相關性研究均為病例對照研究,其證據級別相對較低,但可為臨床醫(yī)師防治惡性腫瘤提供新的思考。未來還需要進一步開展證據級別較高的大樣本前瞻性研究,來進一步證實GERD與鼻竇癌、扁桃體癌、鼻咽癌、聲門癌、胃癌、前列腺癌等惡性腫瘤之間的相關性。