穴位貼敷對(duì)慢性失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響

趙娜,謝晨,2,付聰,劉臻,于心同,楊文佳,陳云飛

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437;2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030)

人一生中有1/3 的時(shí)間是在睡眠中度過(guò),正常的睡眠結(jié)構(gòu)由非快動(dòng)眼(non-rapid eye movement, NREM)睡眠和快動(dòng)眼(rapid eye movement, REM)睡眠組成,兩者在睡眠過(guò)程中循環(huán)發(fā)生,每個(gè)循環(huán)約90～100 min,每夜約4～6 個(gè)循環(huán),其中NREM 睡眠又分為4 期,分別是N1 期、N2 期、N3 期和N4 期[1],其中N3、N4 期又稱為深睡眠期,目前的研究基本把二者合并稱為N3 期。睡眠結(jié)構(gòu)的連續(xù)性和完整性是睡眠質(zhì)量的保證,臨床中很多失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)不完整或缺乏連續(xù)性,導(dǎo)致其睡眠質(zhì)量降低,但是目前臨床上關(guān)于睡眠的研究大多集中于主觀量表,對(duì)患者客觀睡眠指標(biāo)尤其是睡眠結(jié)構(gòu)評(píng)估的臨床報(bào)道還比較少。因此,本研究擬通過(guò)對(duì)慢性失眠患者進(jìn)行穴位貼敷治療,并進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography, PSG)監(jiān)測(cè),以評(píng)估穴位貼敷對(duì)慢性失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)及相關(guān)睡眠參數(shù)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院針灸失眠專科就診的失眠患者68 例,按就診順序采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)、雙盲地分為治療組和對(duì)照組,每組34 例。通過(guò)SPSS24.0 產(chǎn)生隨機(jī)數(shù),研究病例按照入組順序與之對(duì)應(yīng)的隨機(jī)數(shù)所在組別分入相應(yīng)的研究組,產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的同時(shí)產(chǎn)生揭盲用的盲底,盲底保存在密封的編號(hào)1～68 的信封中,由不直接參與研究的人員將藥物按照隨機(jī)數(shù)字表裝盒保存,上貼1～68 序列號(hào),按照患者的入組順序發(fā)放藥物。盲底由課題負(fù)責(zé)人保管,數(shù)據(jù)鎖定后由統(tǒng)計(jì)人員、研究者共同進(jìn)行揭盲。樣本量估算根據(jù)文獻(xiàn)[2]查詢,標(biāo)準(zhǔn)藥物可平均提高PSG 中睡眠效率SE 指數(shù)為8.9,本項(xiàng)目擬通過(guò)研究,使公共標(biāo)準(zhǔn)差為σ＝10.2,α＝0.05,β＝0.2,雙側(cè)差異性檢驗(yàn),治療組和對(duì)照組樣本數(shù)相等,計(jì)算出每組樣本量為28 例,考慮脫失等因素每組樣本數(shù)為34 例。其中治療組因未按照要求用藥剔除1 例,依從性差1 例,失訪1 例;對(duì)照組因未按照要求用藥剔除2 例,依從性差1 例,失訪2 例,余60 例患者納入統(tǒng)計(jì)分析。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)2012-20)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《國(guó)際睡眠障礙分類診斷指南(ICSD-3)》[3]中有關(guān)慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入睡困難(＞30 min),睡眠維持困難,早醒;疲勞乏力,注意力難以集中,記憶力減退,情緒低落,日間嗜睡等日間功能障礙,對(duì)睡眠擔(dān)憂或不滿;具備充足的睡眠時(shí)間或者舒適的睡眠環(huán)境;睡眠問(wèn)題或日間癥狀發(fā)生次數(shù)≥3 次/周,上訴癥狀持續(xù)3 個(gè)月以上;非其他軀體疾病或精神障礙癥狀的一部分。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～65 周歲,性別不限;進(jìn)入研究前穩(wěn)定服用鎮(zhèn)靜安眠類藥物3 個(gè)月以上或未服用3 個(gè)月同意停藥者或從未服藥者,且沒(méi)有參與其他課題研究;自愿參加本研究,并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

有嚴(yán)重心血管、消化、呼吸和血液系統(tǒng)疾病者;特殊時(shí)期,如妊娠、哺乳期、嚴(yán)重外傷未愈者;過(guò)敏體質(zhì)者;嚴(yán)重的皮膚病患者。

1.5 中止、剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

入組后未按照試驗(yàn)方案接受治療者;治療過(guò)程中依從性差者;在治療或者隨訪過(guò)程中脫落者;因不良事件而中止治療者;拒絕繼續(xù)治療者。

2 治療方法

2.1 治療組

采用安眠貼治療。安眠貼由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科按照專利[4]標(biāo)準(zhǔn)制備,將人參、黃芪、柴胡等飲片粉碎成末,與促滲劑氮酮及粘合劑飴糖混合,涂抹在7 cm×7 cm(內(nèi)徑圈2.5 cm,高約2 mm)無(wú)紡布上,重約3 g。安眠貼于神闕、氣海、足三里(左右交替)穴[5],每晚睡前0.5 h 貼敷,每次貼敷6～12 h。隔日1 次,10 次為1 個(gè)療程,共治療2 個(gè)療程。

2.2 對(duì)照組

采用安慰貼治療,安慰貼由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科按照專利[4]標(biāo)準(zhǔn)制備,用藥劑量為安眠貼藥物劑量的1/10,余9/10 藥物用米粉和面粉混合物代替,安慰貼外形規(guī)格與安眠貼相似。貼敷穴位、時(shí)間及療程同治療組。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 PSG 監(jiān)測(cè)

本研究分別于治療前后采用日本光電公司NIHON KOHDEN 生產(chǎn)的JE.922A 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)患者夜間睡眠,由專職人員值班。標(biāo)準(zhǔn)腦電電極包括C3/A2(C4/A1)和O1/A2(O2/A1),同時(shí)為了更清楚地記錄α波,增加了額極區(qū)電極(F1/A2、F2/A1),各電極以及眼電電極(E1/A2、E2/A1)、頦下、雙邊脛前肌電電極、接地電極(O)使用表面電極記錄,口鼻氣流由熱敏電阻測(cè)量,呼吸運(yùn)動(dòng)通過(guò)阻抗容積描記法,血氧飽和度通過(guò)脈搏血氧儀記錄。電極部位選定后用乙醇棉球?qū)植科つw消毒,磨砂膏脫脂,防過(guò)敏真絲綢膠帶將抹有導(dǎo)電膏的電極固定在局部皮膚,電阻＜10 ?。操作及睡眠變量分析參照Rechtschaffen-Kales 的標(biāo)準(zhǔn)[6],由專業(yè)PSG 監(jiān)測(cè)專家對(duì)記錄結(jié)果進(jìn)行分析。主要分析患者治療前后PSG 的睡眠參數(shù),包括總睡眠時(shí)間(total sleep time, TST)、睡眠潛伏期(sleep onset latency,SOL)、睡眠后覺(jué)醒時(shí)間(wake after sleep onset,WASO)、睡眠效率(sleep efficiency, SE)、REM 睡眠潛伏期(REM sleep latency, REM-SOL)、覺(jué)醒次數(shù)、微覺(jué)醒指數(shù),以及睡眠結(jié)構(gòu)中1 期睡眠(N1)、2 期睡眠(N2)、3 期睡眠(N3)、REM 期睡眠所占睡眠總時(shí)間的百分比(%)。

3.1.2 服藥人數(shù)及服藥量

臨床試驗(yàn)期間,治療期內(nèi)各種抗精神病、抗抑郁及鎮(zhèn)靜催眠藥在篩選前已正常服用超過(guò)3 個(gè)月者,篩選結(jié)束后治療期內(nèi)可以繼續(xù)服用,但不允許增加藥量,服藥量詳細(xì)的記錄于服藥記錄表中,鎮(zhèn)靜催眠藥在篩選前正常服用未超過(guò)3 個(gè)月者停服,篩選結(jié)束后與中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用無(wú)關(guān)的非精神藥物如降壓藥、降糖藥等在入組前穩(wěn)定使用的,在研究過(guò)程中可以繼續(xù)使用。嚴(yán)格記錄患者在治療期間的服藥量,若患者自行增加藥物則退出研究,詳細(xì)的記錄于服藥記錄表中。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn);不服從正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))表示,比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療前后PSG 睡眠參數(shù)比較

治療組治療后TST、SE、WASO、SOL 和微覺(jué)醒總指數(shù)優(yōu)于治療前(P＜0.01),對(duì)照組治療后SE 和微覺(jué)醒總指數(shù)優(yōu)于治療前(P＜0.01);治療組治療后SE 和微覺(jué)醒總指數(shù)與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見(jiàn)表2 和表3。

表2 兩組治療前后TST、SE、WASO、睡眠轉(zhuǎn)換次數(shù)和微覺(jué)醒總指數(shù)比較(±s)

表2 兩組治療前后TST、SE、WASO、睡眠轉(zhuǎn)換次數(shù)和微覺(jué)醒總指數(shù)比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.01;與對(duì)照組比較2)P＜0.01。

組別 例數(shù) TST/min SE(%) WASO/min治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 304.60±57.19 344.55±69.151) 63.98±11.55 76.95±14.031)2) 142.87±43.29 116.53±62.381)對(duì)照組 29 295.91±56.77 321.38±71.26 60.96±17.89 69.60±12.361) 148.43±60.43 125.72±64.95組別 例數(shù) 睡眠轉(zhuǎn)換次數(shù)/次 微覺(jué)醒總指數(shù)/次治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 42.13±27.71 39.90±18.06 11.25±6.22 6.00±3.671)2)對(duì)照組 29 43.03±24.36 40.97±18.73 11.93±6.60 8.25±4.001)

表3 兩組治療前后SOL 和REM-SOL 比較 單位:min

3.3.2 兩組治療前后PSG 睡眠結(jié)構(gòu)比較

治療組治療后N1 期睡眠和N2 期睡眠百分比與治療前比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組治療后N1期睡眠和N2期睡眠百分比與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后PSG 睡眠結(jié)構(gòu)比較(±s)

表4 兩組治療前后PSG 睡眠結(jié)構(gòu)比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P ＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05。

維度 組別 例數(shù) 治療前 治療后N1(%) 治療組 31 17.90±7.90 12.24±3.701)2)對(duì)照組 29 17.84±7.33 17.37±7.32 N2(%) 治療組 31 41.84±10.76 50.41±6.961)2)對(duì)照組 29 42.26±6.46 43.29±9.37 N3(%) 治療組 31 19.78±7.26 21.38±8.08對(duì)照組 29 18.07±6.61 20.96±6.48 REM(%) 治療組 31 20.47±14.19 15.96±6.58對(duì)照組 29 21.83±10.60 18.72±6.39

3.3.3 兩組治療前后服藥人數(shù)及服藥量比較

治療組治療后服藥人數(shù)百分比比較治療前降低(P＜0.01);兩組治療后服藥人數(shù)百分比比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見(jiàn)表5。治療后,治療組服藥量較治療前和對(duì)照組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見(jiàn)表6。

表5 兩組服藥人數(shù)比較 單位:例(%)

表6 兩組治療前后服藥量比較[M(P25,P75)] 單位:片

4 討論

失眠是現(xiàn)代快節(jié)奏生活常見(jiàn)病癥之一,中國(guó)失眠的發(fā)生率為37.7%,女性發(fā)生率為41.5%,明顯高于男性的32.3%[7],失眠癥5 年內(nèi)的持續(xù)率為40.0%[8],新冠期間,新冠感染者失眠癥狀的發(fā)生率在23.8%[9],普通人群失眠癥狀的發(fā)生率高達(dá)35.0%～54.9%[10-11],失眠越來(lái)越成為困擾中國(guó)人的疾病之一,人們對(duì)于尋找治療失眠簡(jiǎn)便有效的方法的需求顯得尤為突出。Meta 分析顯示穴位貼敷能有效緩解失眠患者的癥狀[12]。

本研究顯示穴位貼敷法能夠明顯提高患者睡眠效率,降低患者微覺(jué)醒指數(shù),經(jīng)穴位貼敷治療后,失眠患者N1 期睡眠百分比降低,N2 睡眠百分比增加,表明穴位貼敷能夠改善慢性失眠患者睡眠結(jié)構(gòu),從而提高失眠患者的睡眠質(zhì)量。原發(fā)性失眠患者睡眠腦電生理特征顯示其N1、N2 期睡眠均短于正常睡眠受試者,睡眠模式主要表現(xiàn)為睡眠潛伏期延長(zhǎng),睡后覺(jué)醒次數(shù)增多,睡眠效率降低[13],這與本研究的受試者睡眠結(jié)構(gòu)也是一致的。本研究納入患者包含進(jìn)入研究前穩(wěn)定服用鎮(zhèn)靜安眠類藥物3 個(gè)月以上受試者[14],這是因?yàn)樵谒幬镏委熛滤咔闆r已經(jīng)穩(wěn)定,從而可以排除藥物對(duì)睡眠的影響,故納入這類患者,治療組在服藥人數(shù)和服藥量上均較治療前減少,提示穴位貼敷對(duì)于失眠患者具有較好的減藥療效,目前尚無(wú)評(píng)估穴位貼敷對(duì)失眠患者服用安眠藥物影響的臨床報(bào)道,本研究率先統(tǒng)計(jì)了患者治療前后服用安眠藥物的數(shù)量及人數(shù),為穴位貼敷治療失眠臨床有效提供了依據(jù)。

吳師機(jī)在《理瀹駢文》一書(shū)中指出穴位貼敷法“與針灸取穴同一理”,是在中醫(yī)學(xué)理論,尤其是在經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的指導(dǎo)下,在人體穴位給予藥物刺激的一種治病方法,是針灸療法和藥物療法的有機(jī)結(jié)合,通過(guò)體表-穴位-經(jīng)絡(luò)-臟腑系統(tǒng)[14],發(fā)揮藥物作用的同時(shí)又發(fā)揮了穴位的感傳效應(yīng),集經(jīng)絡(luò)、穴位、藥物為一體的復(fù)合性治療方法。穴位貼敷法簡(jiǎn)單方便、價(jià)格低廉、不受時(shí)間限制的穴位貼敷越來(lái)越容易被失眠患者接受。

本研究選用的神闕是穴位貼敷常用穴之一[15],所在部位神經(jīng)和血管豐富,血液循環(huán)旺盛,具有敏感度高、滲透力強(qiáng)、吸收快等特點(diǎn),有良好的感受功能和傳導(dǎo)功能[16]。并且神闕與心神相通,并聯(lián)及五臟六腑、十二經(jīng)脈等,進(jìn)行穴位貼敷時(shí),能寧心安神,調(diào)整臟腑功能。足三里是臨床最常用的補(bǔ)益要穴,具有健運(yùn)脾胃、通暢氣機(jī)的功效[17]。氣海可調(diào)理一身之氣機(jī)轉(zhuǎn)化,《醫(yī)宗金鑒》認(rèn)為其“主治一切氣疾”,貼敷氣海,能夠起到疏通肝氣、通調(diào)氣機(jī)的作用,同時(shí),氣海具有補(bǔ)氣養(yǎng)血的功效,能糾正失眠患者“陽(yáng)氣滿”“陰氣虛”的狀態(tài),從而協(xié)調(diào)陰陽(yáng),使陰陽(yáng)交泰,陽(yáng)得以入陰而成眠。安眠貼組方中人參為君藥。柴胡疏解肝郁,黃芪補(bǔ)氣健脾,二藥助脾運(yùn),順肝性,共為臣藥。當(dāng)歸專能補(bǔ)血,為補(bǔ)血要藥,心血得補(bǔ)則心神得養(yǎng);白芍柔肝,兼制柴胡疏泄太過(guò);菖蒲、遠(yuǎn)志開(kāi)心竅,安心神;五味子養(yǎng)五臟寧心神,共為佐藥。穴位與中藥相輔相成,共同配伍起到調(diào)暢氣機(jī)、疏肝健脾、使氣血陰陽(yáng)歸于平衡而寐的功效。

研究表明,穴位貼敷能夠刺激神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌系統(tǒng),進(jìn)而調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等影響睡眠的單胺類神經(jīng)遞質(zhì),從而改善失眠癥狀[18]。也有研究證實(shí),腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)水平異常改變將引起神經(jīng)元腦電活動(dòng)混亂,穴位貼敷能夠上調(diào)血清中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平,減輕失眠引起慢性應(yīng)激反應(yīng),從而調(diào)節(jié)睡眠及促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)[19-20]。實(shí)驗(yàn)研究表明穴位貼敷通過(guò)上調(diào)血清中白介素-1β以及腫瘤壞死因子-α的水平,誘導(dǎo)失眠大鼠恢復(fù)正常的睡眠-覺(jué)醒周期[21],也有研究表明穴位貼敷作用機(jī)制可能是興奮下丘腦5-羥色胺能神經(jīng)元,抑制藍(lán)斑去甲腎上腺素水平從而改善失眠[22]。

目前臨床研究表明穴位貼敷能夠明顯改善受試者的主觀睡眠且安全性良好[23-25],但尚無(wú)穴位貼敷對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)改善的報(bào)道,本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上[26-28],重點(diǎn)研究穴位貼敷對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的改善,以期完善穴位貼敷治療失眠評(píng)價(jià)體系,為后續(xù)研究提供參考。

慢性失眠表現(xiàn)各不相同,以入睡困難和睡眠維持困難同時(shí)合并有早醒共存的失眠亞型以及單純睡眠維持困難亞型為最常見(jiàn)的表現(xiàn)[29],不同類型失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠參數(shù)存在顯著差異性[30],但是在本研究患者收錄中并沒(méi)有對(duì)此進(jìn)行區(qū)組分析,因此兩組患者治療后的睡眠潛伏期沒(méi)有明顯差異。本研究中PSG 監(jiān)測(cè)的客觀睡眠差異僅表現(xiàn)在睡眠效率和微覺(jué)醒總指數(shù),對(duì)深睡眠調(diào)節(jié)尚有欠缺,但是在服藥量和服藥人數(shù)上均有減少的趨勢(shì),可能是傳統(tǒng)貼敷藥物透皮吸收不夠理想,未來(lái)研究可以利用現(xiàn)代分子儀器透皮給藥系統(tǒng)對(duì)穴位貼敷藥物進(jìn)行分析,直達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮作用,或許在接下來(lái)的研究中按照失眠的類型進(jìn)行分類研究,擴(kuò)大樣本量,增加PSG 監(jiān)測(cè)時(shí)間更容易得出差異。