維持性血液透析伴不寧腿綜合征患者危險因素和中醫(yī)證素特點相關(guān)性研究*

殷素娟，韓鸚贏，常文秀

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津市第一中心醫(yī)院腎科，天津 300192）

不寧腿綜合征（RLS）特點是腿部不安和難以描述的不適，包括麻木、腫脹、緊繃、疼痛、瘙癢、燒灼和其他感覺，產(chǎn)生一種不可抗拒的移動肢體以減輕不適的沖動，通常在安靜或夜間休息時發(fā)生，通過運動或其他外部刺激暫時得到緩解[1]，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。流行病學(xué)研究表明，RLS 是一種未被充分認(rèn)識和治療的疾病，在正常人群中患病率為0.1%～15.0%。近5 年內(nèi)文獻(xiàn)報道RLS 在維持性血液透析（MHD）患者在所有年齡段都可以看到，尤其是老年人，發(fā)病率為12%～62%[2-4]。RLS 影響了血液透析患者的睡眠質(zhì)量和情緒[5]，增加了心血管疾病的風(fēng)險[6-7]，嚴(yán)重的RLS 可能會增加MHD 患者的病死率[8]。RLS 經(jīng)常被誤診為關(guān)節(jié)炎、周圍神經(jīng)病變、下肢供血不足和其他疾病，導(dǎo)致診斷和治療的延誤。由于MHD 患者并發(fā)RLS 的病因和危險因素尚不明確，預(yù)防和治療手段尚不完善，臨床上常忽視該并發(fā)癥，影響了患者的生活質(zhì)量，增加了全因病死率。本研究探討了MHD 患者并發(fā)RLS 的危險因素及中醫(yī)證素，運用中醫(yī)辨證論治方法，為早期識別血液透析患者并發(fā)RLS 的高風(fēng)險并及時為干預(yù)提供參考，從而預(yù)防或延緩RLS 的發(fā)生和發(fā)展，改善患者的不良預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集在天津市第一中心醫(yī)院血液凈化中心于2021 年9 月—2022 年10 月行維持性血液透析的305 例患者，根據(jù)是否并發(fā)RLS 分為陽性組與陰性組，其中RLS 陽性組患者72 例，RLS 陰性組患者233 例。本研究得到了天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（倫理審核批號：2022DZX01）。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）接受血液透析＞3 個月。2）男女不限，年齡≥18 歲。3）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）近3 個月有嚴(yán)重心、腦血管疾病。2）嚴(yán)重感染、腫瘤、創(chuàng)傷及手術(shù)等合并因素。3）患有精神疾病不能配合研究者。4）資料不全或統(tǒng)計資料不完全者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 RLS 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國際不寧腿綜合征研究小組（IRLSSG）的定義[9]作為RLS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）有移動肢體的欲望，有麻木或酸脹的感覺。2）需要移動，移動時有緩解的感覺。3）安靜休息時癥狀加重，移動癥狀緩解。4）晚上或夜間癥狀加重。如果患者符合上述國際研究小組推薦的4 個標(biāo)準(zhǔn)，可被診斷為RLS。

1.2.2 糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012 年美國腎臟病基金會發(fā)布的臨床實踐指南（K/DOQI）[10]：估算腎小球濾過率（eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）和（或）尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g。

1.2.3 高血壓腎病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》高血壓腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：1）患原發(fā)性高血壓?。?）血肌酐升高（正常參考值57～111 μmol/L）、估算的腎小球濾過率（eGFR）降低[正常參考值>90 mL/（min·1.73 m2）]或尿白蛋白排出量增加（24 h 尿白蛋白>300 mg 或隨機尿微量白蛋白/肌酐>25 mg/mmol 或晨尿白蛋白>300 mg/L 或24 h 尿蛋白>1 g）。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 參照《證素辨證學(xué)》[12]和《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則試行》[13]制定中醫(yī)證素信息采集表，收集四診信息包括下肢、睡眠、飲食、舌象、脈象等癥狀和體征。從醫(yī)療電子病例中收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、透析時間、主要原發(fā)疾病、血紅蛋白（Hb）、血清鐵蛋白（SF）、白蛋白（ALB）、肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血鈣（Ca）、血磷（P）、甲狀旁腺素（PTH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）。研究人員通過與患者面對面的訪談，使用結(jié)構(gòu)化的調(diào)查問卷收集與RLS 有關(guān)的情況。

1.3.2 中醫(yī)證素辨證 判別方法參考朱文鋒所著的《證素辨證學(xué)》中“簡化計量”方法，根據(jù)證候確定證素，其中主訴癥重的以（+）表示，按權(quán)值×1.5 計量；癥中等按權(quán)值×1 計量；癥輕以（－）表示，按權(quán)值×0.7 計量，建立證候辨證素計算表，橫向為各證候權(quán)值，縱向為各證素權(quán)值，將縱向各證素權(quán)值相加減，計算中醫(yī)四診條目中各證候?qū)Ω髯C素的總權(quán)值，一般證候權(quán)值在20 以上的，對于診斷相關(guān)證素具有一定的意義。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，R-studio 4.2.2 統(tǒng)計軟件繪制森林圖。計數(shù)資料用例數(shù)及構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。危險因素分析采用多因素Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD 患者RLS 陽性組與陰性組的臨床資料比較 305 例MHD 患者中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎149 例（48.9%）、高血壓腎病52 例（17%）、糖尿病腎病57 例（18.7%），其他如多囊腎、狼瘡性腎炎、腎腫瘤等原發(fā)病47 例（15.4%）。并發(fā)RLS 有72 例（23.61%）。與RLS 陰性組患者比較，RLS 陽性組患者年齡較高（P=0.046），原發(fā)疾病為糖尿病腎病的比例較高，為43.1%（P<0.001）。血β2-MG 及PTH 水平均明顯高于RLS 陰性組患者（P=0.028，P=0.008）。與RLS 陰性組患者比較，RLS 陽性組患者的Hb 水平較低（P=0.001）。見表1。

表1 MHD 患者RLS 陽性和陰性組臨床特征的比較Tab.1 Comparison of the clinical characteristics in the RLS-positive and negative groups of MHD patients

2.2 MHD 并發(fā)RLS 患者多因素Logistic 回歸分析及森林圖 將上述分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的獨立變量（P<0.05；表1）采用反向逐步回歸的方法納入多因素Logistic 回歸分析模型。以是否發(fā)生RLS（陽性組=1，陰性組=2）為因變量，以糖尿病腎?。ㄓ?1，無=0）、慢性腎小球腎炎（有=1，無=0）、血紅蛋白（<110 g/L=1，≥110 g/L=2）、PTH（<350 pg/mL=1，≥350 pg/mL=2）、β2-MG（<45 mg/L=1，≥45 mg/L=2）為自變量。結(jié)果顯示，糖尿病腎?。∣R，6.041；P<0.001）、Hb<110 g/L（OR，4.028；P=0.004）和PTH≥350 pg/mL（OR，2.469；P=0.024）是MHD 患者并發(fā)RLS 的獨立危險因素，然后根據(jù)以下公式建立MHD 患者并發(fā)RLS 的風(fēng)險預(yù)測模型：Logit P=-3.242+1.799×（糖尿病腎病）+1.393×（血紅蛋白水平）+0.904×（甲狀旁腺激素水平），并繪制森林圖，森林圖結(jié)果顯示本次研究的95%CI 上下限均大于1，表明合并糖尿病腎病、低血紅蛋白水平、高PTH 水平會增加MHD，患者并發(fā)RLS 的風(fēng)險。見圖1。

圖1 MHD 患者并發(fā)RLS 多因素Logistic 回歸分析及森林圖Fig.1 Multi-factor logistic regression analysis and forest plot for MHD patients with concurrent RLS

2.3 中醫(yī)證素分析

2.3.1 中醫(yī)四診信息分布情況 通過中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)收集表收集到的MHD 并發(fā)RLS 患者中醫(yī)四診信息進(jìn)行統(tǒng)計，共計49 條，其中出現(xiàn)頻率較高的四診信息是：眠差、小便量少、肢體麻木、皮膚干燥、苔膩、面色萎黃、倦怠乏力、頭暈、脈弦、手足抽搐等，其中出現(xiàn)頻率最高的癥狀是眠差，高達(dá)69.44%。見表2。

2.3.2 中醫(yī)病性、病位證素分布情況 本研究中醫(yī)證素分析顯示患者病性證素9 個，病位證素7 個。其中病性證素中出現(xiàn)頻率高達(dá)50%以上的有血虛45 例、陰虛42 例、濕40 例、動風(fēng)38 例，分別為62.50%、58.33%、55.56%、52.78%，病位證素中出現(xiàn)頻率大于50%的是腎50 例、肝44 例、經(jīng)絡(luò)41 例、脾36 例，分別為69.44%、61.11%、56.94%、50.00%；虛性證素中出現(xiàn)頻率最高的是血虛證素，實性證素中出現(xiàn)頻率最高的是濕性證素，病位證素中出現(xiàn)頻率最高的是腎。本研究中MHD 患者中醫(yī)證素分布由高到低排序依次為腎、血虛、肝、陰虛、經(jīng)絡(luò)、濕、動風(fēng)、脾。見表3。

2.3.3 中醫(yī)證素與危險因素相關(guān)性分析 將單因素分析中得到的影響RLS 的危險因素（P<0.05），見表1。與中醫(yī)證素進(jìn)行Logistic 回歸分析，可以看出，年齡與血虛（OR=1.057；P=0.001）、濕（OR=1.031；P=0.033）、痰（OR=1.039；P=0.038）證素呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示年齡越高越趨于血虛、濕、痰證素；慢性腎小球腎炎與氣虛（OR=5.936；P=0.006）、血瘀（OR=9.159；P=0.007）呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示原發(fā)病為腎小球疾病時越趨于氣虛、血瘀的發(fā)生。見表4。

3 討論

RLS 是MHD 患者常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。在病因?qū)W上繼發(fā)性RLS 常見于終末期腎病。RLS 的發(fā)病機制尚不清楚，但涉及異常的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子通量、多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)途徑，大多認(rèn)為與多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)障礙有關(guān)。接受MHD 的終末期腎病患者并發(fā)RLS 可能導(dǎo)致睡眠障礙、抑郁、焦慮、疲勞，甚至增加心血管事件和死亡的風(fēng)險，病死率比癌癥患者高3 倍以上[14]，全因病死率是普通人群的7 倍[15]。2021 年美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)年度數(shù)據(jù)報告顯示，終末期腎病MHD 患者的全因病死率雖然下降了159.3‰，但仍明顯高于年齡和性別匹配的普通人群[16]。RLS在中醫(yī)屬“血痹”“痙病”范疇，主要由于外感寒濕風(fēng)邪，使體內(nèi)經(jīng)絡(luò)阻滯，氣血運行不暢，血脈痹阻，血不養(yǎng)筋所致肢體不寧，使用“證素量表”通過判別RLS 患者的癥狀和體征得到相關(guān)證素，能夠直觀反映疾病的病理本質(zhì)[17]。

在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)年齡、原發(fā)疾病、血紅蛋白、甲狀旁腺激素和血清β2-微球蛋白水平與MHD患者并發(fā)RLS 顯著相關(guān)。進(jìn)一步的統(tǒng)計分析顯示，原發(fā)病位糖尿病腎病、較低的血紅蛋白水平和高甲狀旁腺素水平是MHD 患者并發(fā)RLS 的重要危險因素，筆者發(fā)現(xiàn)MHD 患者原發(fā)疾病為糖尿病腎病時，發(fā)生RLS 的風(fēng)險大大增加，可能與糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變有關(guān)。一些研究表明，糖尿病病史不僅是CKD 的風(fēng)險因素，也是RLS 的風(fēng)險因素[18]。在中醫(yī)證素與影響RLS 危險因素的相關(guān)性研究中，原發(fā)疾病為慢性腎小球腎炎時，與RLS 患者氣虛、血瘀的發(fā)生呈正相關(guān)，慢性腎小球疾病屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”等范疇，病位主要在脾、腎，發(fā)病主要以肺脾氣虛累及腎氣受損，腎氣虧損則氣化無能，水液停聚，兼脾氣不足，不能運化水液，停于體內(nèi)導(dǎo)致水濕之邪，氣虛易夾雜濕邪，水濕之邪損傷脾陽，陽虛寒凝而致瘀血，所以原發(fā)慢性腎小球疾病時易出現(xiàn)氣虛、血瘀[19]。本研究中糖尿病腎病與氣虛、血瘀無明顯相關(guān)性，糖尿病腎病屬中醫(yī)“消渴”范疇，以氣虛為本，主要由于氣虛而致津液不布，陰液耗損，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，絡(luò)脈空虛而血行不利，滯而成瘀。

本研究中MHD 患者RLS 的發(fā)生與血紅蛋白水平顯著相關(guān)，當(dāng)患者處于低血紅蛋白狀態(tài)時，并發(fā)RLS 的風(fēng)險升高。與Mao 等[20]的研究結(jié)果類似。有研究表明MHD 患者多伴缺鐵性貧血，鐵缺乏會抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能。中醫(yī)證素與影響RLS 危險因素的相關(guān)性研究中，年齡與血虛證素呈正相關(guān)，長期維持性血液透析和保證透析充分性，能幫助受損腎臟清除過多水分及有毒代謝產(chǎn)物[21]，緩解晚期腎臟損害引起的并發(fā)癥等臨床癥狀，但更容易出現(xiàn)紅細(xì)胞減少導(dǎo)致貧血等并發(fā)癥[22]，透析治療需頻繁超濾脫水，在此“祛邪”過程中，體內(nèi)氣血津液等精微物質(zhì)在較短時間內(nèi)被清除，特別是血細(xì)胞、血紅蛋白的損傷較為明顯。高齡患者普遍存在腎性貧血，隨著血液透析治療，不僅丟失了人體的精微物質(zhì)，也耗損了人體氣血津液。年齡也與濕、痰呈正相關(guān)。本研究中濕、痰多與年齡有關(guān)，可能與樣本量較少或研究人群飲食習(xí)慣等有關(guān)，雖然對血液透析患者嚴(yán)格控制飲食的攝入，但患者的依從性較差，并隨著生活水平的提高，平素多食肥甘厚膩，中焦運化不利，濕濁蘊蒸于脾胃，年齡仍與濕、痰證素相關(guān)。

本研究中高PTH 水平也是MHD 患者并發(fā)RLS的一個獨立危險因素，這與Ma 等[23]的研究結(jié)果相似。有研究顯示[24]甲狀旁腺切除術(shù)可減少腎衰竭透析患者的RLS 相關(guān)癥狀，這從側(cè)面證實了高PTH水平可能會增加RLS 的風(fēng)險?；颊咛幱诘外}狀態(tài)時更易出現(xiàn)皮膚瘙癢、乏力等陰虛之象，血鈣偏低會引起鈣磷代謝異常[25]，導(dǎo)致血磷升高，血管擴張釋放組胺物質(zhì)導(dǎo)致皮膚瘙癢，并且低鈣狀態(tài)會刺激甲狀旁腺的分泌，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)出現(xiàn)。

綜上，本研究的72 例RLS 患者中醫(yī)證素分析中，病性證素中最常見的是血虛、陰虛、經(jīng)絡(luò)、濕、動風(fēng)，病位證素最常見的是腎、肝、脾。中醫(yī)證素與RLS 危險因素分析中，年齡與血虛、濕、痰證素呈正相關(guān)，慢性腎小球腎炎與氣虛、血瘀呈正相關(guān)。而與多因素Logistic 回歸分析所得到的糖尿病腎病、較低的血紅蛋白水平和高甲狀旁腺素水平是MHD 患者并發(fā)RLS 的重要危險因素結(jié)果具有一致性。

本研究尚具有一定的局限性，研究所納入的患者均來自天津市第一中心醫(yī)院血液凈化中心，且收集的RLS 樣本數(shù)偏少，僅能代表單中心MHD 并發(fā)RLS 患者危險因素與中醫(yī)證素特點的相關(guān)性，且研究者思維存在主觀性，對研究結(jié)果也可能產(chǎn)生影響，所得到的結(jié)果需進(jìn)一步驗證。