長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病癥狀緩解及運(yùn)動(dòng)耐力的影響*

高小偉，吳孿孿

（1.江南大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科，江蘇 無(wú)錫 214122；2.無(wú)錫市第五人民醫(yī)院 院感科，江蘇 無(wú)錫 214011）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）為一種臨床十分常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率、病死率均較高，威脅患者的生命安全[1]。COPD多發(fā)于中老年人群，臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸肌肌力下降、呼吸困難等，呼吸肌肌力降低會(huì)進(jìn)一步加重患者呼吸困難，引發(fā)低氧血癥和高碳酸血癥，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭致死[2]。針對(duì)穩(wěn)定期COPD患者需重視癥狀緩解、提高生活質(zhì)量、改善呼吸肌功能、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力。目前，藥物治療仍然是穩(wěn)定期COPD患者的首選治療方案，抗生素可通過(guò)直接或間接作用于肺部及其他呼吸道炎癥感染部位發(fā)揮作用。然而長(zhǎng)期抗生素治療容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥等不良反應(yīng)，且有可能打破口鼻菌群平衡，增加呼吸道繼發(fā)感染率，不利于穩(wěn)定期COPD患者病情的長(zhǎng)期控制[3-4]。COPD主要特征為氣道慢性炎癥，近年來(lái)治療COPD的藥物應(yīng)用進(jìn)展以糖皮質(zhì)激素最為突出，國(guó)內(nèi)外有關(guān)急性加重期COPD靜脈或口服應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療已達(dá)共識(shí)[5-6]。國(guó)外研究證實(shí)，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素可緩解穩(wěn)定期COPD患者呼吸困難等癥狀，但停藥后急性發(fā)作明顯增多，可能出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗現(xiàn)象，難以達(dá)到理想的肺功能改善效果，需輔助肺功能康復(fù)訓(xùn)練[7]。臨床研究指出，最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練能夠使進(jìn)入肺的氣體最大化，增加肺泡通氣量和潮氣量，在增加肺泡通氣量的同時(shí)減少無(wú)效腔，確保氣體分布最大化，且可改善COPD患者疲乏、呼吸困難等癥狀[8]。然而，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練應(yīng)用于穩(wěn)定期COPD患者的研究報(bào)道，且兩者聯(lián)合對(duì)患者癥狀緩解及運(yùn)動(dòng)耐力的影響尚不清楚。鑒于此，本研究選取124例穩(wěn)定期COPD患者作為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練，期望為促進(jìn)癥狀緩解，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月—2022年2月江南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的124例穩(wěn)定期COPD患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與研究組，每組62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合穩(wěn)定期COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②近1個(gè)月內(nèi)未使用免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑；③年齡≥ 18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期或妊娠期女性；②COPD急性加重期、支氣管哮喘、肺結(jié)核；③肝腎功能?chē)?yán)重障礙者；④伴有外周血管、下肢關(guān)節(jié)、神經(jīng)肌肉等疾??；⑤合并惡性腫瘤者；⑥合并心力衰竭、呼吸衰竭、肺部感染、肺源性心臟病等疾??；⑦對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者；⑧失訪(fǎng)、依從性較差、中途退出研究者。兩組性別構(gòu)成、年齡、COPD病程、合并基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度、飲酒史、吸煙史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 （n=62）

1.2 研究方法

對(duì)照組接受長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療。鼻腔噴入丙酸倍氯米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113273，山東京衛(wèi)制藥有限公司，規(guī)格：50 μg×200撳），每次50 μg，每天3～4次，左手噴右側(cè)鼻孔，右手噴左側(cè)鼻孔。持續(xù)治療6個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練。采用HXQ-Ⅰ型深呼吸訓(xùn)練器（河北曉示醫(yī)療器械有限公司）進(jìn)行最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練，開(kāi)始?jí)毫?5%最大吸氣壓力（maximum inspiratory pressure,MIP），持續(xù)訓(xùn)練1周，接著每天遞增5%～10% MIP，第1個(gè)月結(jié)束增加到60% MPI，接著一直采用60% MIP進(jìn)行吸氧肌訓(xùn)練。訓(xùn)練期間根據(jù)患者恢復(fù)情況調(diào)整最佳阻力，每天實(shí)施腹式呼吸和縮唇呼吸各60 min。腹式呼吸：放松腹部，閉嘴用鼻吸氣，訓(xùn)練期間需要用手稍用力按壓腹部配合呼吸；縮唇呼吸：將頸部肌肉放松，嘴呼鼻吸盡可能減少呼吸流量延緩呼氣時(shí)間。每天訓(xùn)練2次，每次15 min，每周訓(xùn)練6 d，持續(xù)訓(xùn)練6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①肺功能檢測(cè)：于治療前2 h及治療后2 h采用MSA99型肺功能儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second,FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity,FVC），并計(jì)算FEV1/FVC。②呼吸困難程度比較：呼吸困難程度通過(guò)改良醫(yī)學(xué)英國(guó)研究委員會(huì)（Modified Medical British Research Councilm,MRC）呼吸困難量表評(píng)分[9]進(jìn)行評(píng)估。在脫衣服、穿衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難或由于嚴(yán)重呼吸困難而無(wú)法離開(kāi)者計(jì)4分；平地行走數(shù)分鐘后或平地行走100 m左右需停下來(lái)喘氣者計(jì)3分；相比于同齡人，因氣短平地行走時(shí)慢或需要停下來(lái)休息者計(jì)2分；步行爬小坡或平地快走時(shí)出現(xiàn)呼吸困難者計(jì)1分；費(fèi)力運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難者計(jì)0分。分值越高表示呼吸困難越嚴(yán)重。③免疫功能比較：于治療前2 h及治療后2 h分別抽取患者靜脈血4～5 mL，采用XF1600型流式細(xì)胞儀（希森美康醫(yī)用電子有限公司）測(cè)定細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。④運(yùn)動(dòng)耐力比較：治療前后分別測(cè)定患者6 min步行距離（6 minute walk distance,6MWD），讓患者在標(biāo)好距離的30 m走廊內(nèi)以最大速度和能力往返行走6 min，測(cè)量6MWD。⑤生活質(zhì)量比較：治療前后分別通過(guò)COPD自我評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷（COPD self-assessment test questionnaire,CAT）[10]，包括心理、睡眠等8個(gè)維度，每個(gè)維度分值0～5分，總分0～40分，分值越高表示患者生活質(zhì)量越不好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肺功能比較

兩組治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC的差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肺功能的差值比較 （n=62，±s）

表2 兩組治療前后肺功能的差值比較 （n=62，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值FEV1差值/L 0.24±0.05 0.52±0.14 14.831 0.000 FVC差值/L 0.75±0.16 1.14±0.29 9.272 0.000 FEV1/FVC差值/%5.02±1.09 8.43±1.96 11.972 0.000

2.2 兩組治療前后呼吸困難程度比較

兩組治療前后MRC呼吸困難量表評(píng)分的差值分別為（0.74±0.17）和（1.26±0.23），兩組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.316，P=0.000）；研究組治療前后MRC呼吸困難量表評(píng)分的差值高于對(duì)照組。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較

兩組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的差值高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后免疫功能的差值比較 （n=62，±s）

表3 兩組治療前后免疫功能的差值比較 （n=62，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值CD3+差值/%7.15±1.92 14.08±3.21 14.589 0.000 CD4+差值/%5.45±1.26 9.83±2.14 13.888 0.000 CD4+/CD8+差值0.26±0.05 0.43±0.09 13.001 0.000

2.4 兩組治療前后運(yùn)動(dòng)耐力比較

對(duì)照組和研究組治療前后6MWD的差值分別為（49.17±10.06）和（72.35±15.28），兩組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.977，P=0.000）；研究組治療前后6MWD的差值高于對(duì)照組。

2.5 兩組治療前后生活質(zhì)量比較

對(duì)照組和研究組治療前后CAT評(píng)分的差值分別為（3.29±0.85）和（5.06±1.37），兩組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.644，P=0.000）；研究組治療前后CAT評(píng)分的差值高于對(duì)照組。

3 討論

COPD患者因長(zhǎng)時(shí)間處于低氧血癥狀態(tài)，患者膈?、蛐?、Ⅰ型纖維占比發(fā)生改變，呼吸肌肌力下降，造成通氣功能降低，從而引起患者運(yùn)動(dòng)耐力下降。相關(guān)研究表明，當(dāng)機(jī)體代償呼吸肌肌力降低時(shí)，康復(fù)訓(xùn)練可以幫助增強(qiáng)呼吸肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的刺激，促進(jìn)呼吸肌肌力的恢復(fù)[11]。然而，如果訓(xùn)練不當(dāng)或過(guò)度，也可能對(duì)膈肌、胸腔結(jié)構(gòu)造成影響，引起一系列改變，并加重呼吸肌功能障礙。臨床研究表明，呼吸肌功能障礙是COPD患者致殘、運(yùn)動(dòng)耐力降低的重要因素，通過(guò)長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素來(lái)改善這一狀況并不能達(dá)到理想的效果12]。因此，尋求一種有效的方式用于輔助長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD患者具有重要的臨床意義。

有研究指出，COPD患者呼吸肌疲勞會(huì)降低肺功能，合理的肺康復(fù)治療能夠提高呼吸肌張力[13]。相關(guān)指南[14]推薦，呼吸功能訓(xùn)練等康復(fù)訓(xùn)練是穩(wěn)定期COPD患者有效的非藥物干預(yù)手段，能夠提高肋間外?、蛐汀ⅱ裥屠w維比例，縮短肌節(jié)長(zhǎng)度，誘導(dǎo)相關(guān)訓(xùn)練肌重塑，從而提高患者運(yùn)動(dòng)耐力與吸氣肌肌力。另有研究指出，COPD穩(wěn)定期患者多為中老年人，肋骨已存在不同程度的鈣化，加上少數(shù)患者合并心功能降低、營(yíng)養(yǎng)不良，通常難以耐受高強(qiáng)度的呼吸訓(xùn)練，治療依從性明顯降低[15]。研究發(fā)現(xiàn)，深呼吸訓(xùn)練器利用阻抗原理，通過(guò)抵抗訓(xùn)練器的阻抗，增強(qiáng)患者耐受力與呼吸肌強(qiáng)度，并可提高吸氣肌力[16]。葛曉燕等[17]指出，因穩(wěn)定期COPD患者肺功能較差，呼吸訓(xùn)練期間一般把深呼吸訓(xùn)練器負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練的負(fù)荷控制在8～9 mmH2O。本研究中，研究組治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC的差值高于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能，這與既往研究[18]報(bào)道類(lèi)似，可能原因?yàn)樽畲筘?fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可逐步提高阻抗，通過(guò)抵抗訓(xùn)練器的阻抗作用來(lái)提高患者呼氣肌力。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后MRC呼吸困難量表評(píng)分的差值高于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可改善穩(wěn)定期COPD患者呼吸困難程度，可能原因?yàn)镃OPD患者肺功能與呼吸情況的康復(fù)具有相互促進(jìn)的作用，通過(guò)最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可改善患者肺功能，而肺功能的改善可降低患者無(wú)效呼吸的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而緩解患者呼吸困難癥狀。相關(guān)研究指出，COPD患者長(zhǎng)時(shí)間處于缺氧狀態(tài)，刺激機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂[19]。有研究指出，CD8+、CD4+T淋巴細(xì)胞亞群相互制約、相互誘導(dǎo)，共同維持機(jī)體細(xì)胞免疫功能，當(dāng)CD8+升高、CD4+降低時(shí)，即CD4+/CD8+降低時(shí)，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂[20]。本研究中，研究組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的差值高于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可改善穩(wěn)定期COPD患者的免疫功能。國(guó)外已有研究證實(shí)，最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可改善COPD患者免疫功能[21]，與本研究報(bào)道相符。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后6MWD、CAT評(píng)分的差值高于對(duì)照組，提示長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可提高患者運(yùn)動(dòng)耐力與生活質(zhì)量，這可能與最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練能降低COPD急性發(fā)作、改善肺功能有關(guān)。

綜上所述，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練可促進(jìn)穩(wěn)定期COPD患者癥狀緩解，改善肺功能、免疫功能，提高生活質(zhì)量與運(yùn)動(dòng)耐力。但本研究仍存在一定的局限性，如樣本量有限、單中心研究等，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，深入分析長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合最大負(fù)荷吸氣肌訓(xùn)練對(duì)穩(wěn)定期COPD癥狀的緩解及運(yùn)動(dòng)耐力的影響。