PET顯像新技術在子宮惡性腫瘤中的進展

高鐘秀，顧瑩瑩，唐立鈞

南京醫(yī)科大學大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，江蘇 南京 210029

近年來，中國女性宮頸癌（cervical cancer，CC）與子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）的發(fā)病率與死亡率逐年遞增，發(fā)病人群也趨于年輕化［1］。CC與EC患者常伴有陰道流血、排液等病史，可通過診刮、陰道鏡、宮腔鏡等有創(chuàng)檢查確診。常規(guī)影像學檢查包括陰道超聲、CT 和磁共振（magnetic resonance，MR），但它們對全身多發(fā)轉移的檢出率不高，且其參數(shù)變化無法及時反映治療效果。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）顯像可以在一次檢查中整合代謝、解剖信息，是一種全身無創(chuàng)性的檢查手段，其中以18F-脫氧葡萄糖（18F-fluoro-2-deoxyglucose，18F-FDG）應用最為成熟。但18F-FDG顯像劑具有許多局限，如子宮炎性及生理性攝取導致的假陽性改變，或是由于腫瘤糖代謝不顯著而致的假陰性表現(xiàn)［2-4］，因此眾多新型PET顯像劑及新設備正在研發(fā)。本文將針對新型PET 顯像劑及新設備在CC 及EC 診療中的應用作一綜述。

1 CC新型顯像劑

CC與高危人乳頭瘤病毒持續(xù)感染密切相關，早期患者可無明顯癥狀，隨著病情進展會出現(xiàn)接觸性陰道出血、異常排液等。CC的病理分型包括宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌及神經內分泌腫瘤等。新型核素顯像通過整合腫瘤的表型特征和解剖學細節(jié)，實現(xiàn)對CC的高質量評估，目前已成為診療研究中的熱點。

1.1 新型廣譜腫瘤顯像劑

成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是腫瘤相關成纖維細胞特異性表達的一種表面抗原［5］，選擇性表達于90%以上的上皮類腫瘤細胞［6］。成纖維細胞激活蛋白抑制劑（FAP inhibitor，F(xiàn)API）是FAP的特異性酶抑制劑，可被放射性核素68Ga標記用于腫瘤顯像。Dendl等［7］對CC患者行68Ga-FAPI PET檢查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)和繼發(fā)性病灶均具有較好的吸收率和對比度；并且患者腦實質背景對68Ga-FAPI 的攝取顯著低于18F-FDG，這有利于精確勾畫轉移灶及后續(xù)制定放療計劃。Zhang等［8］研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI PET較18F-FDG PET可檢出更多CC患者的淋巴結轉移灶，這可能與68Ga-FAPI成像的靶本比更高有關。此外，F(xiàn)API還可被治療性核素177Lu、90Y等標記用于治療，從而實現(xiàn)診療一體化［9-10］。然而在子宮體部惡性腫瘤中，由于月經周期、子宮術后瘢痕或子宮肌瘤都有可能造成子宮局部68Ga-FAPI 高攝取，因此仍需更大規(guī)模的前瞻性研究來證實68Ga-FAPI在子宮疾病，尤其是EC中的臨床價值［11-12］。

1.2 細胞乏氧顯像劑

放射治療是惡性腫瘤的主要治療方式之一，研究表明，腫瘤灶微環(huán)境的乏氧狀態(tài)影響腫瘤侵襲性和放化療耐藥性［13］，放療前通過量化病灶的乏氧程度能提供更精準的腫瘤覆蓋靶點，予以更高放療劑量照射乏氧區(qū)域的同時也減少放射性直腸炎、膀胱炎的發(fā)生［14］。現(xiàn)有的乏氧顯像劑分兩類：氟標硝基咪唑類和銅標N4-甲基硫代半脲類。

氟標硝基咪唑類乏氧顯像劑包括18F-FMISO、18F-FETNIM 及18F-FAZA 等。18F-FMISO 是缺氧成像最廣泛的硝基咪唑化合物，但在乏氧組織中攝取及常氧組織中清除均較緩慢，在注射后2～4 h才可采集圖像，因此檢查耗時長且病灶背景對比差［15］。新一代硝基咪唑化合物18F-FETNIM可突破18F-FMISO的部分局限性［16］，但由于在18F-FETNIM PET 圖像中CC病灶較難與相鄰正常軟組織區(qū)分開來，限制了它在測量腫瘤缺氧體積中的使用［14］。18F-FAZA 較18F-FMISO具有更好的血液和非靶組織清除率，且在腸道攝取偏低，因此腹部圖像質量優(yōu)于18F-FMISO［17］，但它經泌尿系統(tǒng)排泄，容易干擾鄰近病變的檢出。

銅標的N4-甲基硫代半脲類顯像劑以60Cu-ATSM表現(xiàn)最佳，60Cu-ATSM具有更快的藥代動力學，注射后30 min即可成像，并且ATSM具有親脂性，泌尿系統(tǒng)排泄不明顯，圖像質量更好，是評估盆腔病變的理想顯像劑［18］。Dehdashti 等［19］研究證實，治療前60Cu-ATSM 乏氧顯像可預測療效，腫瘤-肌肉攝取（T/M）比值＞3.5 可區(qū)分缺氧腫瘤、常氧腫瘤以及有復發(fā)可能的腫瘤，同時60Cu-ATSM 攝取與無進展生存期和總生存期呈負相關。有學者認為，CC的60Cu-ATSM顯像與腫瘤進展及血管生成相關分子標志物——血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、糖類抗原-9（carbohydrate antigen-9，CA-9）的過度表達和預后不良相關［20］。然而，CC放射治療引起的靶區(qū)血管損傷可能會使血流減少，從而干擾60Cu-ATSM的攝取；同時，放射治療直接引起的腫瘤細胞壞死也會減少60Cu-ATSM的攝?。?1］。

1.3 細胞增殖顯像劑

研究表明，同步放化療在有效抑制CC 細胞增殖的同時可導致病灶區(qū)域的炎性反應，因此治療后病灶區(qū)持續(xù)存在輕到中度18F-FDG 攝取，這無法反映真實的腫瘤活性殘留［19］。18F-氟代胸苷（18F-flurothymidine，18F-FLT）是18F標記的胸腺嘧啶核苷，在胸腺激酶的作用下被磷酸化進而局限在細胞內，是應用最廣泛的細胞增殖顯像劑［22］。18F-FLT 不被放化療后的宮頸炎性灶所攝取，因此較18F-FDG 更適用于治療反應的監(jiān)測及化療耐藥的早期識別［23］。Paulina 等［24］通過聯(lián)合分析39 例CC 患者的18FFDG 及18F-FLT PET圖像發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤的糖酵解總量/增殖總量和18F-FDG 代謝體積越高，患者預后越差；且不同分化程度的CC攝取18F-FLT的SUVmax差異有統(tǒng)計學意義。另外，放療會導致骨髓嚴重損傷，增加患者貧血及感染風險，因此減少對造血功能活躍的紅骨髓區(qū)照射是減輕并發(fā)癥的有效方法［25-26］。相比18F-FDG PET，18F-FLT PET有助于鑒別黃骨髓與紅骨髓，從而使18F-FLT 增殖顯像更適合CC 患者調強放療方案的規(guī)劃［27］。

1.4 生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）顯像劑

宮頸神經內分泌癌（neuroendocrine cervix carcinoma，NECC）是一種以SSTR 過度表達為特征的罕見腫瘤，最主要的病理類型是小細胞癌［28-29］。NECC有極高的淋巴轉移和血行播散傾向，甚至早期確診的患者病死率也較高，大部分患者因確診時已存在遠處轉移而失去接受根治性手術的機會，因此在疾病局限期確診至關重要［30］。SSTR 配體可被68Ga 標記用于成像，常見的神經內分泌腫瘤顯像劑包括：68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-TATE 和68Ga-DOTANOC。2017 年Andres 等［31］報告了1 例小細胞型NECC患者，該患者先前行全身增強CT檢查未發(fā)現(xiàn)轉移灶，然而行68Ga-DOTA-TATE PET顯示出高攝取的原發(fā)灶和孤立性骨盆骨轉移灶，且均被活檢證實。眾多研究認為，68Ga-DOTA-TATE PET檢測初發(fā)或復發(fā)的神經內分泌腫瘤非常準確［32］，68Ga-DOTATATE PET 對SSTR 陽性表達的NECC 的敏感性為96%，特異性為100%［33］。但原發(fā)于宮頸的NECC 比較罕見，因此，現(xiàn)階段關于SSTR PET 在NECC 中的研究較少。

2 EC 新型顯像劑——雌激素受體（estrogen receptor，ER）顯像劑

EC是發(fā)生在子宮內膜的上皮性惡性腫瘤，多發(fā)生于圍絕經期及絕經后婦女。根據(jù)EC 發(fā)病機制和生物學行為將其分為雌激素依賴型和非雌激素依賴型。大部分EC 屬于雌激素依賴型，它的發(fā)生與無孕激素拮抗的雌激素持續(xù)刺激直接相關。當雌激素與ER 結合后，可促進癌細胞的存活和增殖，因此ER 可作為EC 成像的靶點。ER 有兩種異構體：ERα和ERβ，針對這兩種靶點的代表性顯像劑分別為16α-18F-17β-雌二醇（16α-18F-fluoroestradiol，18F-FES）、2-18F-氟-6-（6-羥基-2-基）吡啶-3-醇［2-18F-fluro-6-（6-hydroxynaphthalen-2-yl）pyridin-3-ol，18F-FHNP］。

研究認為，ERα陽性患者行內分泌治療后的臨床緩解率較ERα陰性的患者更高且生存時間更長，治療前及治療中監(jiān)測ERα受體變化可優(yōu)化患者治療方案，因此ERα有望作為EC患者預后的潛在分子標志物［34-35］。18F-FES是一種雌激素類似物，已成功用于乳腺癌和其他婦科癌癥患者的ER成像［36-37］。一項包含67 例患者的研究表明［38］，EC 原發(fā)灶的18F-FES SUVmean 是影響患者無進展生存期的獨立預后因素，并與腫瘤分期、組織學、淋巴血管間隙受累和淋巴結轉移顯著相關。另一項研究認為，高級別EC會通過加速葡萄糖代謝而降低雌激素依賴性，因此18F-FDG 與18F-FES 的SUVmean 比值（18F-FDG/18F-FES）與EC 的國際婦產科聯(lián)盟（Federation of International of Gynecologists and Obstericians，F(xiàn)IGO）分期和和侵襲性相關；18F-FDG/18F-FES=2.0 鑒別良惡性病灶的準確度為86%，優(yōu)于18F-FDG（68%）及MR（77%）［39］。因此18F-FES PET 在EC 精準診斷及輔助制定治療決策上具有優(yōu)勢。

ERβ和ERα具有相反的生物學功能，有發(fā)揮抗增殖和促腫瘤細胞凋亡的作用，其表達水平隨腫瘤進展而下調［40］?；诖?，研究人員開發(fā)出一種ERβ受體選擇性顯像劑——18F-FHNP，其標記產率和比活度高，對ERβ具有優(yōu)先親和力。Antunes等［41-42］研究發(fā)現(xiàn)，18F-FHNP 代謝率Ki（18F-FHNP 的血漿時間-活性曲線斜率值）及SUV值可評估ERβ的表達。另有研究表明，ERβ陽性但ERα陰性的乳腺癌患者可因行他莫昔芬內分泌治療而獲益［43］，因此評估腫瘤ERβ的表達狀態(tài)是必要的。這些臨床前結果表明18F-FHNP具有很好的前景，但18F-FHNP PET目前僅應用于乳腺癌，仍需大量臨床前和臨床研究探索EC患者行18F-FHNP PET成像的臨床價值。

3 PET/MR技術

近年來，PET/MR 迅速興起，目前的PET/MR 一體機成像是將PET成像的分子信息和MR高軟組織分辨率的解剖信息結合的多模態(tài)成像新技術，在某些方面優(yōu)于PET/CT，有望成為婦科癌癥患者成像評估的支柱［44］。一項納入46 例CC 患者的研究也指出：PET對淋巴結轉移和FIGO分期的診斷價值高于單獨的MR成像，而MR成像對病理分化程度的診斷價值高于PET。因此，PET/MR聯(lián)合成像的臨床價值更大［45］。Schwartz等［46］認為18F-FDG PET/CT 和PET/MR 均能明確CC 及EC 的診斷，它們對區(qū)域淋巴結和腹部轉移灶的檢出率相似，然而PET/MR 能更清晰地顯示病灶及其腫瘤對宮旁組織和膀胱的侵犯，從而優(yōu)化疾病分期或治療方法。對于妊娠早期CC患者，須避免使用對比增強成像以免傷害胎兒，研究發(fā)現(xiàn)給予18F-FDG 后，胎兒受輻射劑量低于有確定性影響的閾值［47］，且18F-FDG PET/MR對惡性腫瘤的敏感性高于常規(guī)的增強成像［48］，因此更鼓勵在妊娠期間使用18F-FDG PET/MR 檢查［49］。也有研究認為雖然全身18F-FDG PET/MR 并不能獲得比18F-FDG PET/CT更高的分期準確性，然而在復發(fā)的婦科腫瘤患者中，18F-FDG PET/MR 顯著提升了腫瘤復發(fā)灶的檢出率以及復發(fā)灶分期的準確性［50-51］。雖然PET/MR成本相對較高，其有關臨床研究相對較少，但相信MR技術和新型顯像劑的不斷發(fā)展勢必賦予PET/MR更加光明的未來。

4 總結與展望

現(xiàn)階段，針對CC及EC的新型核素顯像劑層出不窮，各類相關臨床試驗也陸續(xù)開展（表1）。與傳統(tǒng)檢查手段相比，新型核素顯像劑及新設備能更加細致地探索腫瘤微環(huán)境，不僅對腫瘤轉移灶具有獨特的診斷價值，且能夠測量體內腫瘤行為、表征整體腫瘤負荷并捕獲腫瘤表型異質性，因此在優(yōu)化疾病診斷、治療方面都有著巨大的潛能。相信隨著核醫(yī)學和分子生物學等學科的融合發(fā)展，腫瘤核素顯像在核醫(yī)學分子影像領域的應用也愈發(fā)廣闊，也期待核素放藥及檢查設備能夠不斷探索精進、推陳出新，早日在臨床診療中發(fā)揮更顯著的優(yōu)勢。

表1 核醫(yī)學顯像劑在子宮惡性腫瘤應用中的基本情況Table 1 Basic information of nuclear medicine imaging agents in uterine malignant tumors