臭氧自體血聯(lián)合常規(guī)療法治療帶狀皰疹急性期疼痛的臨床效果及對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的影響

李麗彥 王延秀 吳 雪 鄭 凱 薛敏華

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 泰安市中心醫(yī)院疼痛科，山東 泰安 271000

帶狀皰疹（herpes zoster， HZ）是由潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的水痘帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）經(jīng)再激活引起的相應(yīng)支配區(qū)域皮膚發(fā)生炎癥反應(yīng)，其特征是沿感覺(jué)神經(jīng)相應(yīng)節(jié)段引起成簇皮膚皰疹，常伴有明顯的神經(jīng)痛、陣發(fā)性或持續(xù)性的燒灼樣痛、針刺樣痛等。其最常見(jiàn)的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post herpetic neuralgia， PHN），發(fā)生率約為9% ～ 34%［1］。HZ與PHN的發(fā)病率均隨年齡的增長(zhǎng)而上升，60 歲以上的HZ 患者約有65%可發(fā)展為PHN［2］，早期積極治療可有效降低PNH的發(fā)生率［3］。目前對(duì)于HZ的治療，常用藥物、神經(jīng)阻滯及介入等，但效果不理想。近年來(lái)，臭氧的臨床應(yīng)用更為廣泛。Li等［4］報(bào)道臭氧自體血回輸可有效緩解疼痛、抑制體內(nèi)致痛物質(zhì)釋放、抑制病毒復(fù)制及清除炎性介質(zhì)，還可刺激與增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)［5］。本研究擬探討在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用臭氧自體血療法對(duì)HZ急性期疼痛的臨床療效及對(duì)血清白介素2（interleukin-2， IL-2）、白介素6（interleukin-2， IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）水平的影響，以期為該疾病的臨床治療提供新思路和理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2021 年9 月—2022 年7 月就診于泰安市中心醫(yī)院疼痛科的HZ急性期患者60例。采用數(shù)字隨機(jī)法分為常規(guī)治療組（A組）和臭氧自體血聯(lián)合常規(guī)治療組（B 組）2 組，每組各30 例。所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。該研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床表現(xiàn)符合HZ的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS） ≥ 6分；（3）患者具有正常的邏輯思維能力及語(yǔ)言表達(dá)能力，無(wú)精神類(lèi)疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥；（2）臭氧過(guò)敏史；（3）凝血功能異常、血小板減少低于50 × 109L-1；（4）甲狀腺功能亢進(jìn)；（5）自身免疫性疾病史、惡性腫瘤病史；（6）嚴(yán)重肝腎功能不全；（7）穿刺部位皮膚感染或破潰、血管畸形；（8）妊娠及哺乳期婦女；（9）嚴(yán)重心功能不全、心血管疾病及急性心肌梗死者；（10）大量失血、急性出血、貧血（血紅蛋白 ＜ 90 g/L）。

1.2 方法

1.2.1 2 組患者基本治療方法 A 組患者給予常規(guī)治療，藥物治療7 d，椎旁神經(jīng)射頻脈沖治療1次；B組患者在A組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合臭氧自體血療法7 d，1次/d。

近年來(lái)，“生態(tài)文明”“生態(tài)紅線”“舌尖上的安全”“糧食安全”“現(xiàn)代農(nóng)業(yè)”等一系列國(guó)家政策出臺(tái)，給腐植酸產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了無(wú)限寬廣的發(fā)展空間。2014年6月5日，“讓腐植酸水溶肥普惠全人類(lèi)”的8個(gè)科學(xué)故事，首次在聯(lián)合國(guó)“農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展論壇”上唱響，腐植酸普利惠民新產(chǎn)業(yè)展現(xiàn)出的成就，讓世界為之喝彩，讓中國(guó)人為之驕傲，讓“腐植酸人”為之自豪。對(duì)此，2014年，協(xié)會(huì)將組織召開(kāi)“2014土壤生態(tài)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展論壇暨第十二屆全國(guó)綠色環(huán)保肥料(農(nóng)藥) 新技術(shù)、新產(chǎn)品交流會(huì)”，希望全行業(yè)“腐植酸人”積極參與，共同推動(dòng)腐植酸綠色環(huán)保新農(nóng)資產(chǎn)品在美化地球大家園中發(fā)揮更大的作用?，F(xiàn)將征文范圍和要求編發(fā)如下。

藥物治療：膦甲酸鈉注射液250 mL，靜脈滴注，2次/d；甲鈷胺注射液500 μg，靜脈滴注，1次/d；鹽酸度洛西汀腸溶膠囊20 mg，口服，2次/d；艾瑞昔布片0.1 g，口服，2次/d；普瑞巴林膠囊75 mg，口服，2次/d。

臭氧自體血療法是將一定濃度氧氣和三氧混合氣體與自體血等容量混勻，再回輸?shù)襟w內(nèi)的一 種療法［7］。臭氧具有強(qiáng)氧化性，可對(duì)抗氧化途徑活化，血液接觸臭氧后可產(chǎn)生避免外周敏化的介質(zhì)，從而減少疼痛的產(chǎn)生［3］。研究顯示，臭氧自體血回輸可通過(guò)阻斷COX-2的表達(dá)、清除炎性因子及致痛物質(zhì)（前列腺素、P 物質(zhì)、緩激肽等），緩解疼痛［8］。本試驗(yàn)2 組患者VAS 評(píng)分、ES 評(píng)分治療后均低于治療前，且B組降低更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血療法更能有效緩解HZ患者急性期疼痛，改善情緒，提高生活質(zhì)量。

椎旁神經(jīng)射頻脈沖治療：在B 超引導(dǎo)下到達(dá)指定位置，經(jīng)感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)測(cè)試后，給予射頻脈沖治療（參數(shù)設(shè)置：溫度42 ℃，治療時(shí)間10 min）。

1.2.2 臭氧自體血療法操作流程 治療前查看患者血常規(guī)、凝血等檢驗(yàn)結(jié)果，排除操作禁忌?；颊咂脚P于治療床上，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，開(kāi)放任一上肢肘正中靜脈或貴要靜脈，連接專(zhuān)用血袋（內(nèi)含標(biāo)準(zhǔn)劑量的枸櫞酸鈉抗凝劑），抽取靜脈血液100 mL，輕輕搖晃至血液與抗凝劑充分混合，使用專(zhuān)用無(wú)菌注射器抽取100 mL臭氧氣體（25 μg/mL），注入血袋并沿同一方向輕輕搖晃約2 ～ 5 min，使血液與臭氧充分混合（血液呈鮮紅色，無(wú)氣泡）回輸至患者體內(nèi)（輸血器應(yīng)提前用生理鹽水沖洗）?；剌敃r(shí)間控制在15～ 30 min，不宜過(guò)快，治療頻率為1 次/d。治療過(guò)程中密切觀察患者是否有惡心、出冷汗、胸悶心慌等不良反應(yīng)。治療后穿刺部位局部按壓5 min 以上，繼續(xù)觀察20 min，無(wú)不適可返回病房。

1.2.3 患者血樣處理方法 2組患者均于治療前、治療后第7 天清晨抽取靜脈血3 ～ 5 mL，血樣采取完成后離心機(jī)離心20 min（2 000 ～ 3 000 r/min），收集上層血清作為標(biāo)本，放入-80 ℃的冰箱內(nèi)冷凍儲(chǔ)存。樣本集齊后統(tǒng)一進(jìn)行同批次IL-2、IL-6、TNF-α檢測(cè)。所用檢測(cè)試劑盒均為上海朗頓生物科技有限公司生產(chǎn)，采用ELISA 方法檢測(cè)，所有操作步驟均按照說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

2 組患者治療后血清IL-2 水平均較治療前升高，B 組升高更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血清IL-6、TNF-α 水平治療后均較治療前下降，B 組下降更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

中晚熟品種在2月20日至3月10日生產(chǎn)菌段。早熟品種要在3月1～20日生產(chǎn)菌段。由于長(zhǎng)白山區(qū)冬季氣候比較寒冷，所以菌段要提前發(fā)酵，利于菌絲吃透木料和后熟，并有利于把生長(zhǎng)弱或感染雜菌的菌段挑出來(lái)，回鍋重新滅菌接種，降低壞菌段的數(shù)量，提高菌材利用率，為當(dāng)年增收打下良好基礎(chǔ)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 分別在患者治療前、治療后第7天清晨抽取靜脈血檢測(cè)IL-2、IL-6、TNF-α水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察2 組患者治療期間是否出現(xiàn)頭暈、乏力、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

1.3.4 安全性指標(biāo) 觀察B 組患者接受臭氧自體血治療期間是否出現(xiàn)凝血功能異常、注射部位感染、血栓、過(guò)敏等異常情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較

A組患者治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)；B組1例患者接受臭氧自體血治療后自覺(jué)惡心，未予特殊處理，休息后緩解，余患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

有關(guān)傳承人的界定，各國(guó)的確定標(biāo)準(zhǔn)和程序大有不同，非物質(zhì)文化遺產(chǎn)法就對(duì)我國(guó)代表性傳承人的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)作出了清晰的規(guī)范和界定。目前的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)是：首先繼承者應(yīng)當(dāng)精通并能駕馭其繼承的屬于非物質(zhì)文化遺產(chǎn)的技藝技能；其次他們還應(yīng)當(dāng)在某些特別的地域中擁有較大的知名度和感染力并且具有象征性；最后還應(yīng)當(dāng)踴躍地發(fā)展和傳播與承繼相關(guān)的活動(dòng)和事業(yè)。而關(guān)于認(rèn)定程序，要嚴(yán)格根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)對(duì)國(guó)家級(jí)象征性項(xiàng)目的規(guī)定認(rèn)真審批，并向社會(huì)公布通過(guò)認(rèn)定的具有代表性的傳承人的名單。

2.2 VAS評(píng)分比較及ES評(píng)分比較

2 組患者VAS 評(píng)分及ES 評(píng)分治療后均低于治療前，B 組降低更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者VAS評(píng)分及ES評(píng)分比較

2.3 2組患者各時(shí)刻免疫指標(biāo)變化比較

1.3.1 VAS 評(píng)分、情緒評(píng)分（emotional scale， ES）（標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)似于VAS評(píng)分） 分別記錄患者治療前、治療后第7天的VAS評(píng)分、ES評(píng)分。

表3 兩組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平比較

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)2 組患者的一般情況進(jìn)行比較，其中包括年齡、性別、病程等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

2.5 安全性指標(biāo)

B 組患者接受臭氧自體血治療前血常規(guī)、凝血等化驗(yàn)檢查無(wú)異常，無(wú)操作禁忌，治療過(guò)程中及治療后均未出現(xiàn)凝血功能異常、注射部位感染、血栓、過(guò)敏等異常情況。

3 討 論

HZ 急性期疼痛常伴有痛覺(jué)過(guò)敏或痛覺(jué)異常，夜間疼痛加重影響睡眠，伴有焦慮等負(fù)面情緒。急性期疼痛持續(xù)1 月不緩解即為PHN［2］，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合臭氧自體血療法取得了較好的臨床效果。

全碳纖維復(fù)合材料、大尺寸車(chē)體承載結(jié)構(gòu)的成功研制，驗(yàn)證了復(fù)合材料在軌道交通承載結(jié)構(gòu)上應(yīng)用的可行性。但是，復(fù)合材料在軌道車(chē)輛的應(yīng)用尚處于起步階段，仍受成本、材料、設(shè)計(jì)、工藝等限制，尤其是成本問(wèn)題，是制約其推廣應(yīng)用的強(qiáng)大壁壘。持續(xù)快速發(fā)展CFRP技術(shù)，推進(jìn)軌道交通復(fù)合材料車(chē)體的應(yīng)用須從以下幾方面推進(jìn)：

本研究結(jié)果顯示，2 組患者治療后血清IL-2 水平均較前升高，B 組升高更為顯著；血清IL-6 及TNF-α水平均較前下降，B組下降更為顯著，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血療法可提高抗炎因子水平，降低促炎因子水平，平衡機(jī)體炎性因子數(shù)量，加快炎癥消退，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)。

HZ 發(fā)展過(guò)程中，抗炎、促炎因子的失衡不僅造成機(jī)體組織損傷，而且使得神經(jīng)痛發(fā)生率進(jìn)一步提高［9］。IL-2 是趨化因子家族的一種抗炎性細(xì)胞因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)。IL-2 可以促進(jìn)自然殺傷（NK）細(xì)胞跟淋巴因子活化殺傷細(xì)胞（LAK）的增值與分化，使其產(chǎn)生IFNγ、TNFβ 和TGFβ 等因子［10］，進(jìn)而提高它們?nèi)芙?、殺傷胞?nèi)病原菌的能力。Rose-John 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，刺激抗炎性細(xì)胞因子IL-2的釋放來(lái)中和致炎物質(zhì)，可減輕炎癥反應(yīng)。此外，IL-2還具有一定的鎮(zhèn)痛作用，劉珊等［12］對(duì)IL-2在小鼠神經(jīng)痛模型作用的研究中發(fā)現(xiàn)， IL-2可通過(guò)阿片受體傳導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，且起效迅速。徐建榮等［10］通過(guò)觀察142例患者外源性IL-2肌肉注射治療與抗病毒藥物治療止痛效果對(duì)比，結(jié)果顯示外源性補(bǔ)充IL-2 可有效縮短帶狀皰疹的止皰時(shí)間，提高鎮(zhèn)痛效率。在本研究中，2 組患者治療后血清中IL-2 含量均較前升高，且B組升高更為明顯（P＜ 0.05），說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血療法有利于提高患者體內(nèi)IL-2水平，促進(jìn)體內(nèi)炎癥恢復(fù)，減輕患者疼痛。

綜上所述，對(duì)于擇期全麻下行全髖置換術(shù)老年患者，圍術(shù)期口服褪黑素，可有效降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，降低S100β蛋白表達(dá)水平，對(duì)圍術(shù)期腦功能具有一定的保護(hù)作用。

IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，是體內(nèi)重要的促炎因子。當(dāng)機(jī)體被感染或組織受到損傷破壞時(shí)，IL-6隨即產(chǎn)生，并通過(guò)激活急性期免疫反應(yīng)來(lái)幫助宿主防御這種緊急應(yīng)激。研究報(bào)道，IL-6具有雙重作用，低水平表達(dá)時(shí)可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與修復(fù)，高水平表達(dá)可導(dǎo)致神經(jīng)損傷并刺激炎性介質(zhì)的釋放，引起病理性神經(jīng)痛［13］。因此，IL-6 的水平在一定程度上可反映機(jī)體神經(jīng)損傷及修復(fù)的程度。沈秉正等［14］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗病毒藥物治療后，血清中IL-6水平均較前下降。在本研究中，2組患者治療后血清中IL-6含量均較前降低，且B 組下降更為顯著（P＜ 0.05），說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血療法可顯著降低患者體內(nèi)IL-6水平，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，緩解疼痛，更利于患者恢復(fù)健康。

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該項(xiàng)目冷凍站于2016年初開(kāi)始施工，2017年投入使用，經(jīng)過(guò)2年的運(yùn)行和測(cè)試，各項(xiàng)參數(shù)和指標(biāo)合格，工藝和空調(diào)冷凍系統(tǒng)運(yùn)行正常，完全能夠滿足設(shè)計(jì)和使用的要求。

TNF-α 主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及NK 細(xì)胞產(chǎn)生，為機(jī)體炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，TNF-α可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)及刺激趨化因子，將白細(xì)胞誘導(dǎo)于炎癥部位聚集。作為機(jī)體內(nèi)一種促炎因子，除了參與機(jī)體炎癥反應(yīng)外，TNF-α 還參與病理性神經(jīng)痛的發(fā)生和維持。HZ急性期患者疼痛的主要原因是外周神經(jīng)傷害性感受器的過(guò)度神經(jīng)電流活性反應(yīng)［7］。Jin 等［15］通過(guò)向小鼠體內(nèi)輸注外源性TNFα，觀察其神經(jīng)敏感性的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNF-α可誘導(dǎo)外周機(jī)械敏化及熱敏反應(yīng)，從而引起疼痛或痛覺(jué)過(guò)敏。韓玲娜等［16］通過(guò)建立病理性神經(jīng)痛大鼠模型發(fā)現(xiàn)，在病理性疼痛的發(fā)生和維持過(guò)程中，TNF-α發(fā)揮重要的調(diào)控作用。HZ患者所產(chǎn)生的病理性神經(jīng)痛可能與體內(nèi)TNF-α 高水平表達(dá)有關(guān)。在本研究中，2 組患者治療后血清中TNF-α 水平均較前降低，且B組降低更為顯著（P＜ 0.05），說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血療法更有利于降低患者體內(nèi)TNF-α 水平，減輕受損神經(jīng)炎癥反應(yīng)，抑制外周敏化，緩解疼痛效果更佳。

1997年，孟晚舟繼續(xù)研讀學(xué)業(yè)，在華中科技大學(xué)取得會(huì)計(jì)碩士學(xué)位，回到了華為的財(cái)務(wù)部門(mén)。根據(jù)華為官網(wǎng)的介紹，此后，孟晚舟建立了全球統(tǒng)一的華為財(cái)務(wù)組織，還歷任華為國(guó)際會(huì)計(jì)部總監(jiān)、華為香港公司首席財(cái)務(wù)官、賬務(wù)管理部總裁。

本試驗(yàn)也具有一定的局限性，選取樣本量較小。此外，由于機(jī)體的藥物敏感度及疼痛耐受程度不同，可能會(huì)對(duì)疼痛評(píng)分、情緒評(píng)分產(chǎn)生一定的影響，今后研究中可增加樣本量進(jìn)一步觀察及加用紅外熱像圖［17］作為一種觀察指標(biāo)。

綜上所述，聯(lián)合臭氧自體血療法能顯著緩解患者疼痛，加快病情好轉(zhuǎn)，使得機(jī)體抗炎因子數(shù)量升高，促炎因子數(shù)量降低，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，及時(shí)緩解疼痛，是一種安全有效的治療方法，值得臨床應(yīng)用推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突