《成人血液病患者新型冠狀病毒疫苗接種中國專家共識(2023年版)》解讀

張 威,趙 琛,董愛彤,劉海生

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院血液內(nèi)科,河北 石家莊 050035)

血液病患者疾病本身或治療的原因,大多存在免疫缺陷,是各種感染的高危人群,在新型冠狀病毒流行期間,其感染的重癥率高、病死率高,是新型冠狀病毒疫情防控的重點(diǎn)人群。除免疫缺陷外,一些血液病患者還存在免疫紊亂,這使得需要關(guān)注新冠病毒疫苗接種的應(yīng)答率、不良反應(yīng)。為了使血液病患者更好的通過接種疫苗得到保護(hù),中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)血液病康復(fù)專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)在2022年版《成人血液病患者新型冠狀病毒疫苗接種中國專家共識》的基礎(chǔ)上,制定了2023年版共識。為了便于一線血液學(xué)工作者更好的理解及運(yùn)用本共識,在此試作一解讀。

1 2023版共識要點(diǎn)[1]

2023版共識針對血液病患者的疫苗接種,從總體原則上與普通人群大體相近,比如建議血液病患者的家屬和照護(hù)者如無禁忌應(yīng)接種新冠疫苗。在新冠疫苗基礎(chǔ)免疫的3個(gè)月后,疫苗保護(hù)效力逐步降低,在基礎(chǔ)免疫3個(gè)月后行1劑加強(qiáng)免疫接種。對于既往新冠感染康復(fù)的血液病患者,如符合接種條件,也應(yīng)采取與無新冠感染史的血液病患者相同的疫苗接種策略。但鑒于血液病患者的特殊情況,共識認(rèn)為“接種前應(yīng)綜合考慮疫情風(fēng)險(xiǎn)和患者的病情,充分評估接種疫苗的風(fēng)險(xiǎn)/獲益”。考慮到大多數(shù)的血液病患者存在免疫缺陷,因此,建議血液病患者優(yōu)先選擇滅活疫苗,亦可考慮重組亞單位疫苗,一般禁止使用減毒活病毒載體疫苗,這也是血液病患者疫苗注射的基本原則。針對血液病患者免疫受損、疫苗應(yīng)答率低的問題,建議在加強(qiáng)接種6個(gè)月后,再行1劑加強(qiáng)接種。

接受造血干細(xì)胞移植或嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)治療的患者,其淋巴細(xì)胞在3個(gè)月后逐漸恢復(fù),因此建議在細(xì)胞回輸3～6個(gè)月后接種新冠疫苗。對于治療前接種過疫苗的患者,移植預(yù)處理及CAR-T細(xì)胞治療中淋巴細(xì)胞清除等治療使機(jī)體喪失既往疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶細(xì)胞和特異性免疫防護(hù),因此建議在造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞治療后重新進(jìn)行新冠疫苗的全程接種。

出于安全性的考慮,當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L、血小板<50×109/L時(shí),共識建議暫緩接種疫苗?？紤]到可能的不良反應(yīng),正在治療中的免疫相關(guān)血細(xì)胞減少性疾病,如免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等也需要暫緩接種。其他暫緩接種的情況還包括:正在接受強(qiáng)化療、正在接受抗B淋巴細(xì)胞藥物治療。而噬血細(xì)胞綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、血液病相關(guān)出凝血功能異常等情況則不建議接種。

2 2023版共識與2022版共識的差異[1-2]

隨著時(shí)間的推移,在血液腫瘤中疫苗接種的臨床數(shù)據(jù)也在不斷積累,2023版共識在一些方面的建議更為明確、具體。同時(shí),新冠病毒不斷演進(jìn)出現(xiàn)變異株,其感染力、傳播力及毒力不斷變化,而血液病患者作為免疫功能脆弱群體,感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增大,因此2023版共識在接種疫苗的建議上更為積極。

2.1免疫性血細(xì)胞減少癥與新冠疫苗接種 新冠疫苗接種后可以出現(xiàn)免疫性血細(xì)胞減少,尤其是免疫性血小板減少癥[3],針對免疫性血細(xì)胞減少的患者,2022版共識建議在原發(fā)病穩(wěn)定狀態(tài)下,綜合評估風(fēng)險(xiǎn)獲益后謹(jǐn)慎考慮疫苗接種,而在2023版共識中則明確提出:對于免疫性血細(xì)胞減少癥患者,如正在進(jìn)行原發(fā)病治療且病情未獲控制,應(yīng)暫緩接種疫苗;對于疾病控制良好的患者,可以接種疫苗,但需要密切監(jiān)測血常規(guī)等相關(guān)疾病指標(biāo)。

2.2免疫缺陷狀態(tài)與新冠疫苗接種 血液病患者,尤其是血液腫瘤患者,疾病本身的原因以及免疫抑制性治療的原因,使相當(dāng)一部分患者處于一定程度的免疫缺陷狀態(tài),因此對疫苗的應(yīng)答率低、抗體產(chǎn)生水平低。在2022年版共識中,只是建議血液病患者和普通人群一樣,在2針基礎(chǔ)疫苗接種的3個(gè)月后要進(jìn)行第3針的加強(qiáng)接種。而在2023版共識中,明確建議在加強(qiáng)免疫接種后的6個(gè)月,可考慮再行1劑加強(qiáng)接種,以提高患者的抗體應(yīng)答水平,這是基于明確的臨床證據(jù)給出的建議,比如研究顯示4劑滅活疫苗可以顯著降低普通人群及80歲以上老人的病死率,對近期新冠相關(guān)死亡的保護(hù)效果達(dá)到96%[4]。

3 針對新型冠狀病毒疫苗接種,血液病患者需要特別關(guān)注的情況

3.1血液病患者的免疫缺陷狀態(tài)與新冠疫苗接種 多數(shù)血液病患者存在一定程度的免疫缺陷,這使得患者成為感染性疾病的高危人群,在疫情流行期間給予重點(diǎn)的保護(hù),同時(shí),免疫缺陷使得患者對疫苗接種的反應(yīng)率、反應(yīng)水平低于普通人群,這也是本共識特別關(guān)注之處。

3.1.1血液病患者的新冠病毒易感性與疫苗注射的必要性 多數(shù)血液病患者尤其是血液腫瘤患者,是各種感染的高?；颊?在某些情況下,條件致病菌也可以導(dǎo)致致命的威脅,這些患者同樣是新冠病毒感染后重癥及死亡的高風(fēng)險(xiǎn)人群。2020年薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示[5],新冠病毒感染在血液腫瘤患者中的病死率遠(yuǎn)高于普通人群(40.0%vs.3.6%)。即便目前新冠病毒毒力已經(jīng)明顯下降,但血液腫瘤患者作為弱勢群體,是需要進(jìn)行保護(hù)的中心人群。數(shù)據(jù)顯示:未接種疫苗的血液腫瘤患者感染Omicron新冠變異株后的病死率約31%,但對于已接種過新冠疫苗的血液腫瘤患者,Omicron變異株突破性感染的30 d病死率降低到7.9%[6-7]。說明疫苗注射可以使患者得到很好的保護(hù),即便在疫情后,血液腫瘤患者仍舊是疫苗注射、免疫保護(hù)的重點(diǎn)人群。

3.1.2活疫苗注射導(dǎo)致的致命性機(jī)會(huì)感染風(fēng)險(xiǎn) 目前國內(nèi)廣泛使用的新冠疫苗是滅活疫苗,是經(jīng)過處理的病毒組成,因此無法復(fù)制,但也不能在細(xì)胞的胞質(zhì)中產(chǎn)生蛋白質(zhì)被MHC Ⅰ類分子提呈,因此,其效力低于減毒活疫苗。但是,減毒活疫苗可能會(huì)對免疫缺陷患者構(gòu)成特別的危險(xiǎn),通常表現(xiàn)為機(jī)會(huì)性感染,病毒發(fā)生不受控制的復(fù)制和突變,從而恢復(fù)到毒性形式并導(dǎo)致疾病,這可能會(huì)對免疫缺陷患者構(gòu)成致命性的威脅。大多數(shù)血液病患者,尤其是血液腫瘤患者,在治療期間及治療后的一段時(shí)間內(nèi)處于免疫缺陷狀態(tài),因此禁忌注射活疫苗,這也是免疫缺陷患者疫苗注射的普遍原則。鑒于此,兩版共識均推薦血液病患者優(yōu)先考慮注射滅活疫苗。目前,國內(nèi)廣泛使用的是新冠滅活疫苗,尚無新冠減毒活疫苗。

3.1.3免疫抑制狀態(tài)突顯加強(qiáng)接種的重要性 在血液病患者中,尤其是血液腫瘤患者,疾病本身的因素導(dǎo)致不同程度的細(xì)胞免疫與體液免疫缺陷,既可以表現(xiàn)為T細(xì)胞亞群的異常,尤其是CD4+細(xì)胞水平的顯著下降,也可以表現(xiàn)為體液免疫缺陷,包括免疫球蛋白水平的顯著下降或高丙種球蛋白血癥。而治療的因素,如核苷類似物氟達(dá)拉濱等、針對B細(xì)胞的利妥昔單抗等可以導(dǎo)致持久的細(xì)胞與體液免疫抑制。其中,利妥昔單抗對B細(xì)胞的清除作用在用藥6個(gè)月之后才能逐漸恢復(fù),而造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞治療后,患者的淋巴細(xì)胞在3～6個(gè)月后才能逐漸恢復(fù)。研究顯示[8]:與健康對照組相比,造血干細(xì)胞移植患者對疫苗的反應(yīng)率低、抗體滴度降低,患者的應(yīng)答率隨著移植到疫苗接種的時(shí)間間隔顯著增加,其中6個(gè)月內(nèi)38.2%,6～12個(gè)月間62.3%,12個(gè)月后87.9%。鑒于此,對于上述這些處于特殊治療時(shí)期(強(qiáng)化療、利妥昔單抗等抗B細(xì)胞治療)、反應(yīng)率非常低(造血干細(xì)胞移植6個(gè)月之內(nèi))的患者,專家共識建議暫緩疫苗注射。當(dāng)患者疾病獲得緩解、治療結(jié)束3～6個(gè)月之后,患者免疫系統(tǒng)逐漸恢復(fù),則可以考慮疫苗的注射。

對于符合接種條件的血液病患者,還需要注意疫苗注射應(yīng)答率低的問題,比如關(guān)于mRNA疫苗的薈萃分析顯示:其在血液腫瘤、實(shí)體瘤和健康對照中的反應(yīng)率分別為64%、96%和98%。在血液腫瘤中,對疫苗的反應(yīng)率也和疾病的免疫抑制狀態(tài)或治療的強(qiáng)度有關(guān),比如慢性淋巴細(xì)胞白血病中僅有50%的反應(yīng)率,在多發(fā)性骨髓瘤中則為76%,而在骨髓增殖性腫瘤則高達(dá)83%,霍奇金淋巴瘤則為91%,侵襲性和惰性淋巴瘤則分別為58%和61%。數(shù)據(jù)顯示以下因素是反應(yīng)率低的危險(xiǎn)因素:處于活躍治療期間(35%)、抗CD20治療1年之內(nèi)(15%)、BTK抑制劑(23%)、維奈克拉(26%),CAR-T治療(42%)[9]。

研究顯示[10],淋巴瘤患者在完成2劑疫苗后,仍有21.8%的患者抗體陰性,有47.2%的患者抗體水平在臨床保護(hù)水平之下,這說明2劑的疫苗注射策略對于淋巴瘤患者是不夠的。在治療結(jié)束后的0～6個(gè)月、7～12個(gè)月、13～24個(gè)月和24個(gè)月以后,患者平均抗體滴度水平分別為0.4 U/mL、3.8 U/mL、270 U/mL和650 U/mL,患者的平均抗體水平在治療結(jié)束的1年之后才上升到臨床保護(hù)水平之上。多參數(shù)分析顯示治療結(jié)束6個(gè)月之內(nèi)、白細(xì)胞低于5 050/μL、CD19+細(xì)胞低于10%,CD4+細(xì)胞低于27%、IgA低于1.95 g/L、IgM低于0.50 g/L、外周血中存在淋巴瘤細(xì)胞等因素是抗體水平低于臨床保護(hù)水平的危險(xiǎn)因素。由此可見,血液腫瘤患者除了對疫苗的反應(yīng)率偏低以外,即便應(yīng)答的患者,其產(chǎn)生的免疫球蛋白水平較低,且隨著時(shí)間的推移,患者體內(nèi)抗體滴度衰減的速率較健康人群更快。研究顯示[11]:在539例腫瘤患者(包括316例血液腫瘤和223例實(shí)體瘤)中檢測mRNA疫苗后不同時(shí)期患者體內(nèi)抗體滴度的變化,對于整個(gè)隊(duì)列,平均IgG滴度從第2次疫苗接種后36 d(912 BAU/mL)抽取的血液樣本下降到3個(gè)月(378 BAU/mL)和6個(gè)月(165 BAU/mL)。

基于上述資料,血液腫瘤患者需要通過加強(qiáng)免疫接種來提高免疫應(yīng)答水平。對于普通人群,目前新冠疫苗接種的建議是在2針基礎(chǔ)免疫的3個(gè)月后給予1針加強(qiáng)免疫。而對于血液病患者,在完成第1劑加強(qiáng)免疫接種后6個(gè)月,可考慮再行1劑加強(qiáng)接種,以期獲得更高水平和更長時(shí)間的保護(hù)。

對于免疫功能低下和對新冠疫苗接種免疫應(yīng)答不佳的患者,當(dāng)存在新冠病毒感染高危因素時(shí),共識建議應(yīng)用長效中和抗體(替沙格韋單抗/西加韋單抗)進(jìn)行過繼性免疫以提供即時(shí)性保護(hù)[12]。

3.2血液病患者的免疫紊亂狀態(tài)與新冠疫苗接種 血液病患者存在著不同程度的免疫紊亂狀態(tài),而疫苗是通過激發(fā)機(jī)體免疫來實(shí)現(xiàn)對患者的保護(hù),所以需要特別關(guān)注血液病患者中免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.2.1免疫性血細(xì)胞減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP) 疫苗接種可以通過多種機(jī)制導(dǎo)致免疫異性血細(xì)胞減少,尤其是免疫性血小板減少。減毒活疫苗可能通過對巨核細(xì)胞的直接作用引起ITP,這主要發(fā)生在兒童身上,而成人滅活疫苗研究沒有發(fā)現(xiàn)接種后ITP發(fā)病率增加。在新冠疫苗的接種中需要注意先前存在的未診斷的無癥狀I(lǐng)TP在疫苗接種后加重的可能[13]。現(xiàn)有的文獻(xiàn)提示疫苗接種后ITP的發(fā)生率低于普通人群原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)生率[14],這說明疫苗是安全的,對于疾病處于緩解狀態(tài)的免疫性血細(xì)胞減少癥的患者,可以考慮疫苗接種。但是,人們確實(shí)在免疫性血小板減少癥以及自身免疫性溶血性貧血患者中發(fā)現(xiàn)接種疫苗后,部分患者出現(xiàn)相應(yīng)血液學(xué)指標(biāo)的下降[15],因此在接種疫苗后需要對相應(yīng)的血液學(xué)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測,如出現(xiàn)下降,可以考慮給予皮質(zhì)激素或調(diào)整治療方案。而對于疾病尚未得到有效控制的免疫性血細(xì)胞減少癥的患者,則建議暫緩疫苗的接種。

3.2.2其他可能與免疫相關(guān)的不良反應(yīng) 其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)主要是一些個(gè)案報(bào)道。VAERS數(shù)據(jù)庫截至2021年12月17日,報(bào)告了37例SARS-CoV-2疫苗接種后的血栓性血小板減少性紫癜病例,其中5例是既往患者的復(fù)發(fā)[16]。總體上,疫苗接種后血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)病率為0.195/100萬,不高于普通人群的發(fā)病率(1.7～3.7例/100萬)[17]。但考慮到部分患者在注射疫苗后復(fù)發(fā),所以共識中對于血栓性血小板減少性紫癜不推薦疫苗注射。根據(jù)PubMed數(shù)據(jù)庫[18],截至2022年6月底,有19例在接種mRNA COVID-19疫苗后發(fā)生的急性獲得性血友病病例報(bào)告,主要涉及老年患者。雖然也有關(guān)于再生障礙性貧血的個(gè)案報(bào)道,但目前還不能確定兩者之間的因果關(guān)系[19]。

4 小 結(jié)

雖然新冠病毒感染的高峰已經(jīng)度過,但新冠病毒可能還會(huì)持續(xù)存在。隨著普通人群群體免疫的建立,其感染的風(fēng)險(xiǎn)、感染后重癥率都會(huì)明顯下降。但處于免疫缺陷狀態(tài)的血液腫瘤患者,仍舊是需要給予重點(diǎn)保護(hù)的人群,患者需要在基礎(chǔ)免疫后進(jìn)一步進(jìn)行疫苗加強(qiáng)接種。對于存在免疫機(jī)制介導(dǎo)發(fā)病的患者,需要權(quán)衡利弊、接種后給予密切監(jiān)測。