抗TNF-α藥物治療炎癥性腸病后誘發(fā)銀屑病的研究進展

袁琳琳,張慧玲,李 冬,海雙雙,彭 娜,劉維新

0 引言

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性非特異性胃腸道炎癥反應性疾病,以發(fā)作期與緩解期交替出現(xiàn)為特征,包括克羅恩病(Crohn′s disease,CD)、潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC)。近幾年,生物制劑已廣泛用于IBD的治療,已被批準用于治療IBD的常用生物制劑包括抗腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)單克隆抗體[英夫利昔單抗(Infliximab,IFX)和阿達木單抗(Adalimumab,ADA)]、抗白細胞介素(Interleukin,IL)-12/23單克隆抗體[烏司奴單抗(Ustekinumab,UST)]和抗黏附分子單克隆抗體[維多利珠單抗(Vedolizumab,VDZ)]等。其中IFX是第一個被批準用于治療IBD的抗TNF-α制劑,其在IBD的治療中應用最為廣泛。

IFX是一種抗TNF-α人鼠嵌合體免疫球蛋白G1單克隆抗體,通過與跨膜性和可溶性TNF-α結合,阻礙TNF-α與其受體結合,從而達到抗炎效果。在我國,2007年IFX被批準用于治療克羅恩病,2019年被批準用于治療潰瘍性結腸炎。目前,IFX獲批的適應證包括成人克羅恩病、瘺管型克羅恩病、兒童和青少年克羅恩病、成人潰瘍性結腸炎[1]。然而,近幾年關于IFX的研究顯示,在治療IBD時,IFX也會產(chǎn)生一些皮膚不良反應,銀屑病是其中較為常見的一種。Nigam等[2]的薈萃分析顯示,銀屑病樣反應是抗TNF-α藥物治療IBD患者中報告的最常見的皮膚病學表現(xiàn)。然而抗TNF-α藥物也早已被批準用于銀屑病的治療[3],因此,IBD患者在應用抗TNF-α藥物時出現(xiàn)銀屑病被認為是一種矛盾反應。除此之外,對于大部分IBD患者,在應用抗TNF-α藥物之前,已經(jīng)接受過全身皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療方案,但療效欠佳,因此,當出現(xiàn)嚴重的抗TNF-α藥物不良反應時,對于IBD疾病本身以及抗TNF-α引起的不良反應的聯(lián)合治療成為困擾臨床醫(yī)生的主要問題。本文主要針對抗TNF-α藥物相關性銀屑病的發(fā)病風險、疾病特點、發(fā)病機制及治療方法進行綜述。

1 抗TNF-α藥物相關性銀屑病的發(fā)病風險及特點

1.1 發(fā)病率 銀屑病與IBD關系密切,兩者都是多因素的上皮慢性炎癥性疾病。數(shù)據(jù)顯示,IBD患者銀屑病的發(fā)病率幾乎是普通人群的10倍,前者的銀屑病發(fā)病率為11%,而普通人群中的發(fā)病率為1.5%[4]。研究表明,IBD本身也是銀屑病發(fā)展的獨立危險因素[5]。

在不同的研究中,接受抗TNF-α藥物治療的IBD患者的銀屑病發(fā)生率有差異。一篇系統(tǒng)綜述顯示,在IBD患者中,接受抗TNF-α治療的患者,其銀屑病發(fā)生率為6.7%,而未接受抗TNF-α治療的IBD患者的銀屑病發(fā)生率約為3.1%[6]。一項來自西班牙的觀察性病例對照研究發(fā)現(xiàn),在接受抗TNF-α藥物治療的7 415例IBD患者中,有125例報告其發(fā)生了銀屑病,抗TNF-α治療IBD期間銀屑病的累積發(fā)病率在1年時為1.0%,在5年時為2.5%,在10年時為4.5%,其發(fā)病率為0.53/100人年[7]。一項前瞻性研究顯示,接受抗TNF-α治療的患者中,約5%出現(xiàn)銀屑病樣皮損[8]。此外,一項法國的單中心觀察性研究顯示,538例接受抗TNF-α的IBD患者中,59例(10.1%)患者發(fā)生了銀屑病,其中52例(88.1%)受克羅恩病影響[9],這可能表明與潰瘍性結腸炎相比,抗TNF-α藥物治療IBD后,誘發(fā)銀屑病的患者中克羅恩病所占比例更高,Hellstr?m等[10]也得出了類似的研究結果。在抗TNF-α藥物品種方面,一項薈萃分析顯示,阿達木單抗或賽妥珠單抗治療IBD后,引起銀屑病或銀屑病樣皮損的風險明顯高于英夫利昔單抗[11]。

1.2 發(fā)病風險 有研究發(fā)現(xiàn),與男性相比,女性患者出現(xiàn)抗TNF-α藥物相關銀屑病的風險增加[7-9,12-13]。此外,吸煙也被認為與其風險增加相關[7,14-15],且在Tillack[8]的研究中,吸煙是IBD患者發(fā)生抗TNF-α藥物相關銀屑病的最強預測因素,體重指數(shù)增加和IBD病程短也被認為與銀屑病病變相關。在年齡方面,有研究發(fā)現(xiàn),開始使用抗TNF-α藥物時的年齡越小,患藥物相關皮膚并發(fā)癥的風險越高[9]。銀屑病樣不良反應的發(fā)展似乎與IFX抗體或其谷濃度水平無關,因此,減少輸注劑量或增加兩次輸注之間的間隔可能對這些副作用沒有影響[4,16]。對于克羅恩病患者,一項來自瑞士的大型隊列研究發(fā)現(xiàn),帶有肛周疾病的克羅恩病患者,其患抗TNF-α相關銀屑病的風險為沒有肛周疾病患者的3.5倍[4]。還有研究顯示,多數(shù)抗TNF藥物治療克羅恩病時,誘導產(chǎn)生銀屑病的患者常以狹窄或瘺管為特征[12]。

1.3 皮損特點 銀屑病樣皮損可在第一次給藥后或開始使用藥物多年后出現(xiàn),皮損一般發(fā)生在IBD臨床緩解期[9-10],大約88%～93%的患者在出現(xiàn)銀屑病樣不良反應時,腸道表現(xiàn)處于靜止或輕度疾病活動期[17]。對于這種由抗TNF-α藥物引起的銀屑病樣皮損有以下特征:皮損可損傷單個部位,也可損傷多個部位[18],其不同表型都可以與抗TNF-α治療相關。來自西班牙的觀察性研究顯示,抗TNF-α治療誘發(fā)銀屑病的患者中,最常見的皮損部位是掌跖(38%),其次是頭皮和四肢(均為33%),掌跖膿皰病也是其最常見的銀屑病類型[7]。這與Cullen等[13]報告的數(shù)據(jù)相似,他們發(fā)現(xiàn)掌跖和頭皮受累最為常見(均為42%)。掌跖銀屑病在抗TNF-α誘導的銀屑病中所占比例要高于其在普通人群銀屑病中所占比例,這可能是由于TNF-α在掌外汗腺導管中的高表達所致[19]。

2 抗TNF-α制劑相關性銀屑病的發(fā)病機制

2.1 抗TNF-α制劑引起TNF-α與干擾素-α(Interferon-α,IFN-α)之間的不平衡 IFN-α在真皮漿細胞樣樹突狀細胞中產(chǎn)生,被認為是銀屑病皮膚病變發(fā)展中的關鍵驅動因素。而TNF-α可抑制漿細胞樣樹突狀細胞的成熟,從而抑制IFN-α的生成,所以抗TNF-α制劑的使用會導致IFN-α的生成增加甚至不可控制的產(chǎn)生[17]。Tillack等[8]還發(fā)現(xiàn)銀屑病病變的皮膚活檢組織中IFN-α蛋白表達增加,這從病理組織學上體現(xiàn)了這一假設。有研究發(fā)現(xiàn),任何一種抗TNF-α藥物產(chǎn)生的對TNF-α的抑制都可能導致IFN-α產(chǎn)生增加并誘導銀屑病,且當更換為另一種抗TNF-α藥物后,還可引起部分患者再出現(xiàn)銀屑病,因此這也被稱為一種類別效應[8-9,14,20]。此外,經(jīng)典的銀屑病是一種由T細胞介導的自身免疫性炎癥,以T細胞記憶為特征,其病程具有復發(fā)性特點。而由抗TNF藥物誘發(fā)的銀屑病是由于TNF的阻斷引起了IFN-α介導的持續(xù)的固有炎癥,不能引起T細胞自身免疫,因此,缺乏T細胞介導的疾病記憶,停用抗TNF藥物后銀屑病往往不會復發(fā)[21]。

2.2 IL-23/Th17細胞作用 IL-23主要由活化的單核細胞及樹突狀細胞產(chǎn)生,是IL-12家族的一員,其受體是由IL-12β1和IL-23R組成[22],在銀屑病患者的皮損中發(fā)現(xiàn)IL-23增多,IL-23通過信號轉導及轉錄激活因子3信號通路激活Th17細胞[23],而且在這些矛盾型銀屑病的病變組織學分析中也顯示了分泌IL-17/IL-22的Th17細胞和分泌IFN-γ的Th1細胞的數(shù)量增加。Th17細胞可分泌IL-17A[8],進而促進IL-36、IL-25等細胞因子的產(chǎn)生,促進局部炎癥反應,刺激角質(zhì)形成細胞的增殖,因此,IL-17A是銀屑病發(fā)病過程中的關鍵細胞因子[24-25]。Th17細胞還可產(chǎn)生更多的IL-22,IL-22將作用于角質(zhì)形成細胞并促進炎癥反應,引起組織損傷,進而參與銀屑病的發(fā)生[10]。此外,當IL-22與其他促炎物質(zhì)一起釋放時,IL-22會進一步增強該細胞因子的作用,尤其是IL-17A的作用[26]。

2.3 遺傳因素 銀屑病與IBD存在多個遺傳易感位點,特別是在克羅恩病患者中。有研究報道了克羅恩病和銀屑病之間存在7個共有的非HLA易感基因組及4個已經(jīng)建立的風險位點(IL23R、IL12B、REL和TYK2)[27]。其次,在銀屑病和IBD發(fā)病機制中起關鍵作用的Th17細胞通路中,克羅恩病和銀屑病似乎比潰瘍性結腸炎共享更多的風險位點(IL12B、JAK2、STAT3、CCR6和TNFSF15)[5],這也可能是克羅恩病患者患抗TNF-α藥物相關銀屑病風險更高的原因。此外,在Tillack等[8]的研究中,所有在抗TNF-α藥物治療時出現(xiàn)嚴重銀屑病皮膚病變且需要烏司奴單抗治療的患者均為編碼IL23R基因rs11209026的G/G野生型攜帶者,且患有這些病變的患者對IL12/23單克隆抗體烏司奴單抗的反應率為100%。另一項研究也表明,與疾病匹配的對照組相比,在IFX治療后發(fā)展為銀屑病的克羅恩病患者更有可能是IL-23R基因(rs10489628、rs10789229和rs1343151)中特定多態(tài)性的純合子[28]。因此,可以推測IL-23R的基因多態(tài)性與這種銀屑病樣不良反應的發(fā)生之間存在關聯(lián)[29]。

2.4 腸道菌群失調(diào) IBD和銀屑病均屬于慢性炎癥性疾病,具有復發(fā)緩解的特點,其發(fā)病的一個關鍵因素是微生物群,腸道菌群失調(diào)常見于IBD和銀屑病,整體表現(xiàn)為與炎癥反應相關的微生物群增加,而具有保護免疫調(diào)節(jié)作用的微生物群下降[30]。在銀屑病患者與IBD患者中,發(fā)現(xiàn)了相似的腸道微生物群多樣性和豐富度降低[31]。有研究認為,一些有益細菌可通過產(chǎn)生某種代謝物,進而在腸道炎癥反應及皮膚穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,當其在銀屑病和IBD患者中大量流失時,可能會導致免疫耐受和炎癥的改變[32],如普拉梭菌(F.praunitzii)在銀屑病患者和克羅恩病患者中含量較低,該菌屬可產(chǎn)生丁酸鹽,能夠抑制NF-κB通路,從而阻斷炎癥反應[33]。

在IBD患者中,由促炎菌增加引起的局部炎癥導致黏膜損傷和腸黏膜通透性增加,腸黏膜通透性增加可使病原體與免疫細胞炎癥受體(包括位于樹突狀細胞和促炎的M1巨噬細胞上的Toll樣受體和Nod樣受體)的相互作用增加[6]。腸道黏膜損傷可改變效應T細胞或調(diào)節(jié)性T細胞中原始CD4+T細胞的分化方向,進而導致T細胞群的失衡,IL-12、IFN-γ等促炎細胞因子激增,引發(fā)皮膚和腸道的全身炎癥[34-35],而銀屑病雖主要為皮膚表現(xiàn),但被認為是一種全身性炎癥性疾病。

3 抗TNF-α制劑相關性銀屑病的治療方法

目前尚無針對這種銀屑病樣不良反應的治療指南,是否需要停止抗TNF制劑仍存在爭議,需要根據(jù)皮損程度和IBD的嚴重程度來選擇。先前的研究中銀屑病的治療一般首先采用局部治療方法,包括局部皮質(zhì)類固醇、角質(zhì)層分離劑(水楊酸、尿素)、潤膚劑和維生素D類似物的治療[36]。部分患者的病變可通過局部用藥清除,而對局部治療無反應者應考慮暫?；蚋鼡Q抗TNF-α制劑。有報道,約40%的患者因皮膚損傷控制不佳而需要最終停止抗TNF治療[13,36-37],且適當和早期進行局部和/或全身特異性皮膚治療可以避免一半患者停用抗TNF藥物[37]。

然而,部分患者停用抗TNF藥物后,IBD腸道癥狀仍然存在且較重,此時可考慮更換生物制劑。烏司奴單抗是一種針對IL-12和IL-23的共同亞基p40的人單克隆抗體,可抑制IL-12和IL-23介導的Th細胞向Th17細胞和Th1效應細胞的分化,進而限制了Th17產(chǎn)生IL-17A和IL-22及其誘導的皮膚和腸道炎癥,限制了Th1誘導的IFN-γ表達[35]。相較于對局部治療有反應的不嚴重的銀屑病樣皮損,需要烏司奴單抗治療的嚴重皮損中IL-17A的表達水平更高,這可能表明銀屑病樣皮損中IL-17A高表達的患者更需要烏司奴單抗的治療[8]。烏司奴單抗于2009年獲得FDA批準用于治療斑塊銀屑病[3],并于2016年和2019年被批準用于治療成人克羅恩病和潰瘍性結腸炎[1]。最近的研究也發(fā)現(xiàn),烏司奴單抗不僅對克羅恩病的腸道表現(xiàn)有效,而且對抗TNF-α藥物引起的不良反應和克羅恩病的腸外表現(xiàn)也有效[38]。

一項來自以色列三級轉診中心(MDT)的IBD-DERMA診所中的研究發(fā)現(xiàn),在46例因抗TNF-α治療引起皮疹的患者中,18例(39.1%)皮疹較輕(除了面部、手掌和腳底、皮膚皺襞和生殖器等功能敏感部位外,皮疹面積不到10%)的患者繼續(xù)使用抗TNF-α藥物,同時使用局部(皮質(zhì)類固醇軟膏、他克莫司軟膏或光療)或全身抗炎藥物(口服類固醇、甲氨蝶呤、阿維A和阿普斯特)來控制皮疹,28例(60.9%)有嚴重皮疹或抗TNF-α藥物治療不足以控制IBD的患者停用了抗TNF-α藥物,其中57.1% (16/28)的患者改用烏司奴單抗。這種處理辦法使得大多數(shù)患者(38/46,82.6%)得到了有效治療[39]。

目前烏司奴單抗已成為抗TNF-α藥物治療IBD誘發(fā)銀屑病樣反應后的重要藥物替代選擇。Tillack等[8]報道了烏司奴單抗治療這種銀屑病樣病變的反應率可達到100%,是抗TNF-α藥物治療引起的嚴重銀屑病和脫發(fā)病例的首選治療選擇。此外,來自意大利的一項多中心回顧性研究顯示,在70例IBD并發(fā)銀屑病或銀屑病性關節(jié)炎的患者中,經(jīng)過烏司奴單抗治療,52例患者(74%)實現(xiàn)了銀屑病或銀屑病關節(jié)炎的臨床緩解,且銀屑病患者的緩解率明顯更高[40]。這些患者烏司奴單抗的用量是第0周和第4周45 mg,然后體重小于100 kg的患者每12周1次(對于100 kg以上的患者,推薦劑量為90 mg),皮下注射[40]。烏司奴單抗治療的安全性也較高,在一項烏司奴單抗治療克羅恩病的長期療效和安全性研究中,烏司奴單抗具有良好的安全性,與安慰劑相當,注射部位反應較低,在長期治療中無嚴重的機會性感染記錄[41]。因此,烏司奴單抗的總體安全性和有效性使其成為抗TNF-α藥物引起IBD患者皮膚不良反應后的一個很好的替代選擇。

對于IBD患者,全身應用糖皮質(zhì)激素是一種常用的治療方法,然而銀屑病指南中不建議在銀屑病患者中使用皮質(zhì)類固醇激素,因為其可能會在停藥后導致銀屑病的反彈甚至加劇[42]。而銀屑病的常用治療藥物抗IL-17制劑也不適用于銀屑病合并IBD的治療。雖然IL-17抑制劑對于銀屑病有效,但是其可以使腸上皮屏障功能減弱,導致IBD患者的胃腸道炎癥加重[43]。近年被批準用于治療IBD的生物制劑維多利珠單抗(VDZ),是一種腸道特異性α4β7整合素抑制劑,但其本身沒有皮膚病學作用,對于這種銀屑病樣不良反應無明顯療效[44]。

4 小結與展望

抗TNF-α藥物廣泛應用于IBD患者的治療,關于此類藥物相關性銀屑病的報道也越來越多。目前,研究者對于這種矛盾反應的認識還不夠充分,其發(fā)病機制可能與免疫因素、遺傳因素、腸道菌群等有關。IBD合并銀屑病降低了患者的生活質(zhì)量,增加了醫(yī)療費用,同時也加重了公共衛(wèi)生負擔。因此,對于這種疾病的處理需要消化內(nèi)科醫(yī)師在皮膚科醫(yī)生的幫助下進行早期診斷及正確管理。臨床上一般根據(jù)皮損程度和IBD的嚴重程度來選擇治療方案,建議皮膚病變較輕的患者在繼續(xù)使用抗TNF-α藥物治療的基礎上局部應用類固醇激素,而對局部治療無反應的皮膚病變較重的患者,應考慮暫?；蚋鼡Q抗TNF-α制劑,烏司奴單抗可能是較好的選擇。針對這種銀屑病樣不良反應的認識與處理仍需多中心的更大樣本量的基礎及臨床研究來實現(xiàn),以幫助臨床醫(yī)生對此類患者進行更好的管理。