替羅非班治療急性缺血性腦卒中的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估Δ

齊會(huì)紅,褚智君,周 航,潘 菲,柳天鳴,郭志燁,李玲玲,繳萬(wàn)里(唐山市工人醫(yī)院藥學(xué)部,河北 唐山 063000)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是以神經(jīng)功能障礙為主的一組臨床綜合征,因多種原因?qū)е履X組織血液供應(yīng)障礙,從而發(fā)生缺血缺氧性壞死[1]。AIS是最常見的腦卒中類型,發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高,占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[2-3]。目前,AIS的主要治療方法以靜脈溶栓、血管內(nèi)治療(endovascular treatment,EVT)和抗血小板治療為主。其中,靜脈溶栓治療及EVT因其較嚴(yán)格的時(shí)間窗,在AIS臨床治療應(yīng)用中受到限制[4]。因此,抗血小板治療仍是主要治療方法。阿司匹林和氯吡格雷為治療缺血性腦卒中最常用的口服抗血小板藥,起效相對(duì)緩慢,作用機(jī)制未完全覆蓋血小板聚集的信號(hào)通路。替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,通過(guò)阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合,從而特異且快速地抑制血小板聚集,已被廣泛用于急性冠脈綜合征及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療[5-6]。近年來(lái),大量研究結(jié)果證實(shí),替羅非班可單藥、與靜脈溶栓聯(lián)合、與EVT聯(lián)合用于AIS患者,但在有效性和安全性方面的結(jié)果尚不統(tǒng)一[7-9]?？焖傩l(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment,HTA)作為一種快速?zèng)Q策工具,因其時(shí)效性強(qiáng)、完成時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn),已被衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品遴選過(guò)程中廣泛應(yīng)用?；谀壳疤媪_非班用于AIS研究相互矛盾的結(jié)果,本研究對(duì)替羅非班治療AIS的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性開展快速HTA,以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:公開發(fā)表的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)(SR)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,語(yǔ)種限定為中文和英文。(2)研究對(duì)象:診斷為AIS患者。(3)干預(yù)措施:干預(yù)組患者采用替羅非班單藥或聯(lián)合其他治療,劑量、療程不限;對(duì)照組患者給予安慰劑或其他治療。其他治療:阿司匹林、氯吡格雷、低分子量肝素等。(4)結(jié)局指標(biāo):有效性指標(biāo)包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、改良Rankin量表(mRS)評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分(ADL)、Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分、再通率、再閉塞率、死亡率、病死率;安全性指標(biāo)包括顱內(nèi)出血(ICH)發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)發(fā)生率、ICH轉(zhuǎn)化率、致命性ICH發(fā)生率、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫2型(PH2)發(fā)生率以及其他部位出血(泌尿系、皮膚黏膜出血等)發(fā)生率。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)缺乏或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)及會(huì)議摘要。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù),并輔以手工檢索,檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年9月16日。以“(tirofiban OR aggrastat)AND(systematic review OR meta analysis)OR(cost OR economic)”為檢索式,檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù);以“tirofiban OR aggrastat”為檢索式,檢索the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù);以“(替羅非班或欣維寧)并含(系統(tǒng)評(píng)價(jià)或meta分析或薈萃分析)或含(經(jīng)濟(jì)或成本或費(fèi)用)”為檢索式,檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和CNKI。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名評(píng)價(jià)者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù),共同決定納入的文獻(xiàn)。如遇意見不一致,與第3名評(píng)價(jià)者共同協(xié)商解決。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表對(duì)納入的研究進(jìn)行資料提取,內(nèi)容包括患者人群、病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,提取研究視角、模擬隊(duì)列人數(shù)、模型等信息。分別采用HTA checklist、系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(AMSTAR)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)估報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)量表(CHEERS)評(píng)估HTA報(bào)告、SR/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.4 證據(jù)的合成和分析

采用定性描述的分析方法對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行歸納與總結(jié)。同一結(jié)局指標(biāo)有多個(gè)結(jié)果數(shù)據(jù)時(shí),綜合考量研究年份、研究質(zhì)量和病例數(shù)等因素,選擇最優(yōu)的數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略,初步檢索獲得文獻(xiàn)337篇;經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題及摘要初篩、獲取全文復(fù)篩后,最終納入15篇文獻(xiàn)[10-24]。其中SR/Meta分析15篇,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報(bào)告0篇,見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的SR/Meta分析的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好,平均AMSTAR量表評(píng)分約9分(總分11分)。

表1 納入的SR/Meta分析的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 General characteristics and quality evaluation of included SR/Meta-analysis

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 有效性:(1)NIHSS評(píng)分。5項(xiàng)研究[18-21,24]結(jié)果顯示,應(yīng)用替羅非班治療后,AIS患者的NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.31,95%CI=1.01～1.62,P<0.01)。(2)BI評(píng)分。2項(xiàng)研究[18,24]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,替羅非班能改善BI評(píng)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.74,95%CI=3.58～7.90,P<0.01)。(3)mRS評(píng)分。6項(xiàng)研究[11,16-20]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,替羅非班能改善AIS患者90 d預(yù)后情況,mRS(≤2分)評(píng)分發(fā)生率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.27,95%CI=1.09～1.48,P=0.002)。4項(xiàng)研究[12,15,22-23]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,替羅非班對(duì)mRS(≤2分)評(píng)分無(wú)顯著改善效果,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.29,95%CI=0.97～1.71,P=0.08)。1項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示,干預(yù)組與對(duì)照組患者mRS(≤1分)評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.13,95%CI=0.82～1.54,P=0.461)。(4)ADL評(píng)分。2項(xiàng)研究[18,20]結(jié)果顯示,替羅非班治療后患者的ADL評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.26,95%CI=2.18～6.34,P=0.000 1)。(5)再閉塞率。1項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示,干預(yù)組與對(duì)照組患者再閉塞率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.67,95%CI=0.24～1.84,P=0.437)。(6)再通率:7項(xiàng)研究[10,15-17,19,22-23]結(jié)果顯示,干預(yù)組與對(duì)照組患者再通率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.32,95%CI=0.97～1.79,P=0.077)。另有1項(xiàng)研究[11]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,使用替羅非班的患者有較高的再通率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.66,95%CI=1.16～2.39,P=0.006)。(7)死亡率:6項(xiàng)研究[11,14-15,19-21]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,替羅非班可顯著降低死亡率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.68,95%CI=0.52～0.89,P=0.005)。7項(xiàng)研究[10,12-13,16-18,22]結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,替羅非班治療未升高3個(gè)月死亡率,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.80,95%CI=0.64～1.02,P=0.07)。

2.3.2 安全性:(1)ICH發(fā)生率。8項(xiàng)研究[11,13-14,17-18,20-22]結(jié)果顯示,使用替羅非班的患者發(fā)生ICH風(fēng)險(xiǎn)較高,但與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.93,95%CI=0.57～1.53,P=0.788)。(2)sICH發(fā)生率。10項(xiàng)研究[10-17,19,22]結(jié)果顯示,替羅非班未升高sICH發(fā)生率,與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.95,95%CI=0.71～1.28,P=0.75)。(3)ICH轉(zhuǎn)化率。1項(xiàng)研究[19]結(jié)果顯示,替羅非班未升高顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率,與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.89,95%CI=0.77～1.03,P=0.11)。(4)致命性ICH發(fā)生率。2項(xiàng)研究[12,17]結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,使用替羅非班患者的致命性ICH發(fā)生率顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.84,95%CI=1.38～5.85,P=0.005)。亞組分析結(jié)果顯示,動(dòng)脈內(nèi)給藥亞組中,干預(yù)組患者的致命性ICH發(fā)生率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.90,95%CI=1.12～7.55,P=0.03),動(dòng)脈內(nèi)給藥顯著增加了致命性ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);靜脈給藥亞組中,干預(yù)組與對(duì)照組患者致命性ICH發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.75,95%CI=0.92～8.20,P=0.07)。(5)PH2發(fā)生率。1項(xiàng)研究[17]結(jié)果顯示,替羅非班對(duì)PH2發(fā)生率無(wú)影響,與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.81,95%CI=0.66～4.98,P=0.249)。(6)其他部位出血發(fā)生率。2項(xiàng)研究[18,24]結(jié)果顯示,干預(yù)組與對(duì)照組患者其他部位出血發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20,95%CI=0.92～1.56,P=0.17)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示,在有效性方面,與對(duì)照組比較,替羅非班可顯著改善AIS患者的神經(jīng)功能損傷及日常生活活動(dòng)能力,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者再閉塞率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替羅非班治療AIS患者的研究中,在90 d預(yù)后改善(mRS評(píng)分)、血管再通率及死亡率方面得出的結(jié)論不穩(wěn)定。分析可能的原因:(1)納入文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊,AMSTAR量表評(píng)分為7～10分,包括SR研究在納入文獻(xiàn)時(shí)未說(shuō)明納入研究的發(fā)表類型及是否根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表語(yǔ)言情況排除文獻(xiàn);未提供納入與排除的研究文獻(xiàn)清單;未使用漏斗圖或Egger回歸等方法評(píng)估發(fā)表偏倚;未說(shuō)明相關(guān)研究是否存在相關(guān)利益沖突,可能導(dǎo)致最終得出的結(jié)論有所差別。(2)替羅非班的給藥劑量、療程及給藥途徑不一致,可能也是導(dǎo)致結(jié)論不穩(wěn)定的原因。Tang等[11]的Meta分析中,替羅非班的劑量為0.2～18 mg(體重60 kg的成年人);部分研究?jī)H給予1次負(fù)荷劑量,其他研究的給藥療程為12～48 h;納入的14項(xiàng)研究中,1項(xiàng)研究?jī)H動(dòng)脈內(nèi)給藥,4項(xiàng)研究動(dòng)脈內(nèi)給藥后連續(xù)靜脈給藥,其余研究為靜脈內(nèi)給藥。Gong等[12]的Meta分析中,替羅非班的最高劑量為39.96 mg(體重60 kg的成年人),最長(zhǎng)給藥療程為72 h;納入的17項(xiàng)研究中,6項(xiàng)研究為動(dòng)脈內(nèi)給藥,其余研究均為靜脈內(nèi)給藥。上述2項(xiàng)Meta分析在改善患者90 d預(yù)后及死亡率方面得到的結(jié)果存在差異。目前,在AIS治療中,替羅非班的最佳給藥劑量、療程和給藥途徑尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。(3)除替羅非班外,各研究中其他治療措施如EVT、靜脈溶栓、安慰劑、阿司匹林、氯吡格雷或低分子量肝素等的不同,也有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

安全性方面,與對(duì)照組比較,替羅非班未升高ICH發(fā)生率、sICH發(fā)生率、ICH轉(zhuǎn)化率、PH2發(fā)生率及其他部位出血不良事件發(fā)生率,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較,使用替羅非班患者的致命性ICH發(fā)生率顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析可能的原因:(1)僅2項(xiàng)Meta分析報(bào)告了致命性ICH發(fā)生率,納入的研究數(shù)量及樣本量不大,可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。(2)不同研究之間動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班的劑量不一致。Gong等[12]的Meta分析中,替羅非班動(dòng)脈內(nèi)給藥劑量為0.25～1 mg,導(dǎo)致顯著增加了致命性ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),動(dòng)脈內(nèi)給藥的精準(zhǔn)劑量方案仍需更多臨床研究加以證明。提示臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把控給藥劑量及途徑,將不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降至最低。目前,尚無(wú)針對(duì)替羅非班治療AIS的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

綜上所述,根據(jù)本研究的評(píng)估,替羅非班治療AIS具有較好的有效性和安全性。因觀察到使用替羅非班的患者致命性ICH發(fā)生率顯著升高,未來(lái)可考慮更多地開展大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究,進(jìn)一步完善相關(guān)證據(jù),以證實(shí)替羅非班治療AIS的安全性,為臨床和決策者提供參考。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究為快速HTA,對(duì)納入的研究?jī)H進(jìn)行描述性分析,且文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊,其結(jié)果可能存在偏倚。(2)目前,尚無(wú)針對(duì)替羅非班治療AIS的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,其經(jīng)濟(jì)性尚需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步評(píng)估。