中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的臨床療效和安全性的系統(tǒng)評價Δ

彭艷茹,閆世艷,羅 成,張 寧,李 睿,王玉光#(.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 0009; .首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科,北京 0000; .北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,北京 0009)

干燥綜合征(Sj?gren syndrome,SS)是常見的慢性自身免疫性疾病,其中10%～20%的患者表現(xiàn)為肺部受累[1]。SS相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(SS related interstitial lung disease,SS-ILD)是肺部受累常見形式[2]。相關(guān)調(diào)查結(jié)果表明,SS-ILD患者5年病死率可高達16%,具有生活質(zhì)量降低、預(yù)后差和高病死率的特點[3]。主要臨床癥狀除口干、眼干、乏力和關(guān)節(jié)痛外,還存在咳嗽、氣短和勞力性呼吸困難等[4]。臨床治療方面,多依據(jù)肺部受累的類型、疾病進展程度,主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物和肺移植等治療方法[1]。但是,療效欠佳,預(yù)后較差。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)中“燥痹”“肺痹”和“肺痿”的范疇,主要病機為陰虛燥熱、燥瘀互結(jié)[5]。相關(guān)研究結(jié)果證實,中醫(yī)藥在緩解臨床癥狀、提高肺功能、改善生活質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢[6]。本研究基于前期隨機對照試驗(RCT)研究,通過Meta分析,系統(tǒng)評價中醫(yī)藥治療SS-ILD的臨床療效和安全性,以期為今后相關(guān)研究提供參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:RCT研究。(2)研究對象:診斷為SS-ILD的患者。(3)干預(yù)措施:研究組在西醫(yī)常規(guī)療法基礎(chǔ)上予以中藥治療;對照組為單純使用西醫(yī)常規(guī)療法。(4)結(jié)局指標(biāo):總有效率(有效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%)為本研究的主要結(jié)局指標(biāo),第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(DLCO%)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、中醫(yī)癥狀積分(咳嗽、乏力、眼干、口干)及不良反應(yīng)發(fā)生率為次要結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)中需至少包含1項上述指標(biāo)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):研究對象未明確診斷;干預(yù)措施不符;非隨機對照研究;多次發(fā)表的文獻;數(shù)據(jù)缺失的研究,如缺少作者、機構(gòu)信息,以及僅含摘要的文獻。

1.2 文獻檢索方法

文獻資料來源于中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Web of Science、PubMed、Embase和the Cochrane Library。設(shè)置檢索時間為建庫至2022年10月10日。中文檢索詞包括“干燥綜合征”“干燥綜合癥”“間質(zhì)性肺疾病”“間質(zhì)性肺炎”“肺間質(zhì)纖維化”“肺間質(zhì)病”“中醫(yī)藥”和“隨機對照”等主題詞;英文檢索詞包括“Sj?gren’s syndrome”“interstitial lung disease”“herb”“traditional Chinese medicine”和“RCT”等。手工檢索查閱納入的參考文獻,通過其他相關(guān)網(wǎng)站獲取補充文獻,將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入Note Express軟件中剔除重復(fù)文獻。

1.3 文獻篩選方法與資料提取

文獻篩選過程由2名研究者獨立完成,并提取數(shù)據(jù)資料后進行交叉核對,若過程中存在意見分歧,由第3名研究者完成判斷。應(yīng)用Excel 2019軟件初步完成數(shù)據(jù)整理,其內(nèi)容主要包含研究者姓名、文獻發(fā)表年限、樣本量、干預(yù)方法、療程及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻的偏倚風(fēng)險評價

通過Cochrane提供的風(fēng)險偏倚評估工具(Risk of bias)對納入的RCT研究進行文獻質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究使用RevMan 5.3軟件完成統(tǒng)計學(xué)分析。(1)異質(zhì)性檢驗:若納入研究間存在同質(zhì)性(P≥0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型分析;若納入研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.1,I2≥50%),進行敏感性分析,探討異質(zhì)性來源,若研究存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時,采用隨機效應(yīng)模型完成Meta分析。(2)計量資料(癥狀評分、肺功能)采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示,計數(shù)資料(總有效率、不良反應(yīng))采用相對危險度(RR)為效應(yīng)量,分別計算95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫共獲得相關(guān)文獻257篇,未從其他資源途徑補充文獻,將題錄導(dǎo)入Note Express軟件中剔除重復(fù)文獻33篇;閱讀題目及摘要后,排除與主題不相關(guān)的文獻190篇;根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),瀏覽全文后排除26篇,最終納入8篇文獻,見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig 1 Literature retrieval process

2.2 納入文獻的基本特征

本研究共納入8篇文獻[7-14],涉及605例患者(觀察組305例,對照組300例)。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 文獻質(zhì)量評價

8項RCT研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果圖2—3。(1)選擇偏倚:選擇偏倚包括隨機序列產(chǎn)生和分配隱藏2個方面。7項研究報告了隨機方法,其中3項研究[7-8,13]使用隨機數(shù)字表法,4項研究[9-11,14]僅提及“隨機”字樣,評價為低偏倚風(fēng)險;1項研究[12]未提及隨機方法,評價為高偏倚風(fēng)險;所有研究均未報告分配隱藏方案,偏倚風(fēng)險尚不明確。(2)實施偏倚:1項研究[11]實施雙盲方法,評價為低偏倚風(fēng)險,其余研究均未提及盲法,偏倚風(fēng)險尚不清楚。(3)測量偏倚:未提及研究結(jié)局的盲法,偏倚風(fēng)險尚不清楚。(4)隨訪偏倚:3項研究[7-9]報告了研究中退出及失訪情況,其中1項研究[9]脫落率達22%,缺失數(shù)據(jù)偏多影響干預(yù)效應(yīng),評價為高偏倚風(fēng)險,其余研究均評價為低偏倚風(fēng)險。(5)報告偏倚:研究中預(yù)先申明的觀察指標(biāo)與最終結(jié)局指標(biāo)相符,均評價為低偏倚風(fēng)險。(6)其他偏倚:1項研究[12]用力肺活量占預(yù)計之百分比(FVC%)指標(biāo)結(jié)局存疑,考慮統(tǒng)計數(shù)據(jù)過程有誤,評價為高偏倚風(fēng)險,其余研究均未提及或無明顯其他偏倚,評價為低偏倚風(fēng)險。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險比例Fig 2 Proportion of risk of bias in included literature

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險匯總Fig 3 Summary of risk of bias in included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率:4項研究[7-8,13-14]報告了臨床總有效率,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在同質(zhì)性(I2=9%,P=0.35),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.24,95%CI=1.09～1.41,P=0.001),見圖4。

圖4 兩組患者臨床總有效率比較的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.4.2 肺功能:(1)FEV1%。3項研究[9,12-13]報告了FEV1%水平,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在同質(zhì)性(I2=32%,P=0.23),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的FEV1%水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=7.05,95%CI=5.52～8.59,P<0.000 01),見圖5。(2)DLCO%。4項研究[7-10]報告了DLCO%水平,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在一定的異質(zhì)性(P=0.08,I2=56%),選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者DLCO%水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.10,95%CI=-3.87～3.67,P=0.96),見圖6。

圖5 兩組患者FEV1%水平比較的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparison of FEV1% between two groups

圖6 兩組患者DLCO%水平比較的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparison of DLCO% between two groups

2.4.3 炎癥指標(biāo):(1)ESR。3項研究[7-8,10]報告了ESR水平,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在一定的異質(zhì)性(P=0.006,I2=81%),選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的ESR水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-8.35,95%CI=-15.18～-1.52,P=0.02),見圖7。(2)CRP。3項研究[7-8,10]報告了CRP水平,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在一定的異質(zhì)性(P=0.000 8,I2=86%),選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者CRP水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-4.05,95%CI=-8.53～0.43,P=0.08),見圖8。

圖7 兩組患者ESR水平比較的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparison of ESR between two groups

圖8 兩組患者CRP水平比較的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of comparison of CRP between two groups

2.4.4 癥狀評分:(1)咳嗽評分。4項研究[7,9-11]報告了咳嗽評分,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在一定的異質(zhì)性(I2=83%,P<0.000 4),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的咳嗽評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.48,95%CI=-0.96～-0.01,P=0.04),見圖9。(2)乏力評分。3項研究[7,9-10]報告了乏力評分,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,組間存在一定的異質(zhì)性(I2=82%,P=0.003),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的乏力評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.71,95%CI=-1.28～-0.14,P=0.01),見圖10。(3)眼干評分。2項研究[7,10]報告了眼干評分,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,組間存在一定的異質(zhì)性(I2=89%,P=0.002),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,研究組患者的眼干評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.75,95%CI=-1.37～-0.13,P=0.02),見圖11。(4)口干評分。2項研究[7,10]報告了眼干情況,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,組間存在一定的異質(zhì)性(I2=95%,P<0.000 01),選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者口干評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.66,95%CI=-1.73～0.41,P=0.22),見圖12。

圖9 兩組患者咳嗽評分比較的Meta分析Fig 9 Meta-analysis of comparison of cough score between two groups

圖10 兩組患者乏力評分比較的Meta分析Fig 10 Meta-analysis of comparison of fatigue score between two groups

圖11 兩組患者眼干評分比較的Meta分析Fig 11 Meta-analysis of comparison of xerophthalmia score between two groups

圖12 兩組患者口干評分比較的Meta分析Fig 12 Meta-analysis of comparison of xerostomia score between two groups

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率:4項研究[7-8,10,13]報告了相關(guān)不良反應(yīng),經(jīng)過異質(zhì)性檢驗,研究間存在同質(zhì)性(I2=0%,P=0.98),選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.63,95%CI=0.22～1.82,P=0.39),見圖13。

圖13 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Fig 13 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

3 討論

隨著SS的病程進展,SS-ILD的發(fā)生率不斷升高。一項回顧性研究結(jié)果顯示,ILD的發(fā)病率在SS診斷第1年約為10%,第5年升至20%[15]。高齡、吸煙史、雷諾現(xiàn)象、抗核抗體滴度高是發(fā)生SS-ILD的危險因素[16]。普通型間質(zhì)性肺炎是疾病進展的潛在預(yù)測因素[17]。治療方面,糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為臨床常用藥物,以纖維化為主的肺間質(zhì)病變,可考慮使用抗纖維化藥物[18]。中醫(yī)多采用益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)等治法,以達到治療疾病的目的[19]。

本研究共納入8項中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療SS-ILD的臨床RCT研究,共605例患者,Meta分析結(jié)果顯示,相較單純使用西醫(yī)常規(guī)療法,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療SS-ILD能明顯提高臨床總有效率,改善FEV1%、ESR水平,緩解咳嗽、乏力、眼干等癥狀,且不會增加不良反應(yīng)。本研究存在的局限性:(1)納入的研究之間結(jié)局指標(biāo)不一致,患者病情嚴(yán)重程度不同,結(jié)果具有一定的異質(zhì)性。(2)各研究觀察時間不統(tǒng)一,且缺乏遠(yuǎn)期療效,SS-ILD患者需長期隨訪,定期復(fù)查評估病情進展及療效評估。(3)納入的研究中,研究組采用的干預(yù)措施多為自擬方,缺乏基礎(chǔ)研究證實,期待后續(xù)研究探索其作用機制,加強理法方藥與藥理機制之間的聯(lián)系。(4)本研究所納入的文獻質(zhì)量偏低,樣本量較少,且多數(shù)研究未能明確分配隱藏及盲法實施,后期需多中心、雙盲、大樣本的RCT提供更高的循證依據(jù)。

總之,中醫(yī)藥在治療間質(zhì)性肺疾病領(lǐng)域歷史悠久,SS-ILD也逐漸被研究者們所關(guān)注,其研究方法多以回顧性研究、醫(yī)案分析為主,相關(guān)RCT研究較少。本研究結(jié)果顯示,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療SS-ILD具有較好的臨床效果,對治療該病具有一定的指導(dǎo)意義,期待后續(xù)研究納入更多高質(zhì)量的臨床研究,使研究更具客觀性與完整性。