除幽愈瘍免煎顆粒聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法對(duì)Hp感染相關(guān)慢性胃炎患者Hp根除率及炎癥因子的影響Δ

葛桂萍,姜新林,沈 文,吳燕華(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南通醫(yī)院脾胃病科,江蘇 南通 226000)

幽門螺桿菌(Hp)感染是慢性胃炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一,同時(shí)Hp感染也是導(dǎo)致慢性胃炎反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的危險(xiǎn)因素[1]。根除Hp的治療方案由二聯(lián)療法已發(fā)展至目前的含鉍劑四聯(lián)療法,在Hp根除率方面不斷取得突破,目前以含鉍劑四聯(lián)療法為主的治療方案的Hp根除率最高可達(dá)到90%[2]。然而,在含鉍劑四聯(lián)療法不斷普及的同時(shí),抗菌藥物耐藥性不斷加重。一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)于未曾接受Hp根除的患者,常用的抗菌藥物克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐藥率分別高達(dá)38.81%、29.72%和89.33%[3]。同時(shí),長(zhǎng)期服用4種藥物對(duì)于胃腸功能易造成影響,對(duì)于正在接受Hp根除治療的患者而言,無疑會(huì)影響慢性胃炎的病情轉(zhuǎn)歸[4]。針對(duì)該現(xiàn)象,臨床常以聯(lián)合治療的方式彌補(bǔ)Hp耐藥對(duì)治療結(jié)果造成的影響和多種藥物對(duì)胃腸功能造成的損傷。中西醫(yī)結(jié)合治療方案已被廣泛用于慢性胃炎的治療,中醫(yī)認(rèn)為脾胃虛弱為慢性胃炎的根本病因,脾胃虛弱常夾濕、夾瘀,導(dǎo)致胃痛日久不愈[5]。除幽愈瘍免煎顆粒是由南通市中醫(yī)院葛桂萍教授博采眾方所擬制的中藥湯劑,組方基于健脾和胃、解毒化瘀的特點(diǎn),與慢性胃炎病機(jī)相貼切,臨床應(yīng)用中證實(shí)其能夠緩解消化性潰瘍癥狀[6]。迄今為止,國內(nèi)少有研究用其治療Hp感染相關(guān)慢性胃炎。近年來,我院脾胃?？圃贖p感染相關(guān)慢性胃炎的診治中,大力推廣以除幽愈瘍免煎顆粒為主的聯(lián)合治療方案,且取得了良好的效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,以2020年3月至2022年2月于我院脾胃?？平邮茉\治的慢性胃炎患者96例作為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):慢性胃炎需符合《慢性胃炎基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》[7]中的診斷依據(jù);中醫(yī)辨證符合《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[8]中脾胃虛弱證的診斷依據(jù);Hp檢測(cè)結(jié)果為陽性;年齡為18～70歲;從未接受過規(guī)范的Hp治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):仍診斷為胃、十二指腸潰瘍者;肝腎功能異常,患有嚴(yán)重心臟病、顱腦疾病等嚴(yán)重原發(fā)疾病者;有惡性腫瘤病史者;入組前1個(gè)月服用過任何抗菌藥物、抑酸劑和鉍劑的患者;有嚴(yán)重精神疾病,不能配合完成研究者;妊娠期或哺乳期女性;正在參與或既往3個(gè)月內(nèi)參與其他藥物研究者;有鉍劑禁忌證者。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)化后沒有任何數(shù)據(jù)者;未使用研究中藥物或使用非研究中藥物治療者。(4)脫落標(biāo)準(zhǔn):進(jìn)入隨機(jī)對(duì)照研究后,未完成療程及觀察周期,作為脫落病例。

患者及家屬自愿參與研究,并簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法將96例患者平均分為觀察組和對(duì)照組,每組48例。觀察組患者中,男性22例,女性26例;年齡42～67歲,平均(54.31±5.15)歲;疾病類型:慢性淺表性胃炎17例,慢性萎縮性胃炎31例;病程2～6年,平均4.00(3.00,4.00)年。對(duì)照組患者中,男性19例,女性29例;年齡48～64歲,平均(55.54±3.83)歲;疾病類型:慢性淺表性胃炎12例,慢性萎縮性胃炎36例;病程2～6年,平均4.00(4.00,4.50)年。兩組患者一般資料相似,具有可比性。本研究由我院倫理委員會(huì)審批通過[No.2020倫審第(N-016)號(hào)]。

1.2 方法

(1)對(duì)照組患者接受含鉍劑四聯(lián)療法治療:艾司奧美拉唑鎂腸溶片(規(guī)格:20 mg)1次20 mg,1日2次,餐前30 min口服;阿莫西林分散片(規(guī)格:0.25 g)1次1 g,1日2次,餐后口服;克拉霉素緩釋膠囊(規(guī)格:0.25 g)1次0.5 g,1日2次,餐后口服;枸櫞酸鉍鉀膠囊(規(guī)格:0.3 g)1次0.6 g,1日2次,餐后口服,以14 d為1個(gè)療程。(2)觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服除幽愈瘍免煎顆粒,除幽愈瘍免煎顆粒組方包含黃連3 g,厚樸、陳皮各6 g,白及9 g,黨參、黃芪、白術(shù)、丹參、莪術(shù)和知母各10 g,蒲公英、白花蛇舌草各15 g;以溫水沖服除幽愈瘍免煎顆粒,1次1包,1日2次,以14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)炎癥因子:分別于治療前、治療1個(gè)療程后,常規(guī)采集兩組患者空腹外周靜脈血3 mL,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-6和IL-8,腫瘤壞死因子α(TNF-α)、核因子κB(NF-κB)水平。(2)Hp根治率:停藥1個(gè)月后,兩組患者均返診接受14C-尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT),測(cè)試結(jié)果陰性視為Hp轉(zhuǎn)陰,即定義為Hp根除,測(cè)試結(jié)果陽性則視為Hp根除無效。(3)安全性指標(biāo):治療1個(gè)療程后進(jìn)行安全性評(píng)價(jià),評(píng)估項(xiàng)目包括血常規(guī)、肝腎功能及藥品不良反應(yīng),不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)(皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等)、消化道反應(yīng)(腹瀉、腹痛和便秘等)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

在治療1個(gè)療程時(shí)對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià),根據(jù)《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[8]中證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),使用尼莫地平法計(jì)算方法:療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈:主要癥狀、體征消失或基本消失,療效指數(shù)≥95%;顯效:主要癥狀、體征明顯改善,療效指數(shù)≥70%;有效:主要癥狀、體征好轉(zhuǎn),療效指數(shù)≥30%;無效:主要癥狀、體重改善不明顯,甚至加重,療效指數(shù)<30%。(臨床痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%=總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療期間,觀察組2例患者因未遵醫(yī)囑按時(shí)服藥被剔除,對(duì)照組1例患者使用非研究藥物治療被剔除,以觀察組46例、對(duì)照組47例為實(shí)際研究對(duì)象。觀察組、對(duì)照組患者的總有效率比較(89.13%vs. 80.85%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在病情好轉(zhuǎn)程度方面,觀察組患者的臨床痊愈率為39.13%,高于對(duì)照組的23.40%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 炎癥因子水平比較

治療1個(gè)療程時(shí),兩組患者血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和NF-κB水平均較治療前降低,觀察組患者各指標(biāo)水平較對(duì)照組顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 2 Comparison of inflammatory factors between two groups before and after treatment

2.3 安全性指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間,觀察組1例患者發(fā)生輕微皮疹,給予抗過敏藥物后緩解;觀察組和對(duì)照組各發(fā)生1例腹瀉癥狀,可能是由于長(zhǎng)期服用抗菌藥物導(dǎo)致,給予止瀉藥物后緩解。兩組患者的安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者安全性指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of safety indexes and adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.4 Hp根治率比較

停藥隨訪期間,觀察組患者1例失訪尚未完成復(fù)查,對(duì)照組患者1例因治療無效退出研究,以觀察組45例、對(duì)照組46例為實(shí)際復(fù)查對(duì)象。14C-UBT測(cè)試結(jié)果提示,觀察組患者的Hp根除率為93.33%(42/45),高于對(duì)照組的76.09%(35/46),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.197,P=0.023)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性胃炎屬于“胃脘痛”范疇,是以上腹胃脘部近心窩處疼痛為主的病癥,該病最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中,認(rèn)為胃脘痛的發(fā)生與肝、脾有關(guān),尤其脾為“后天之本,氣血生化之源”,脾胃同居中州,以膜相連,脾宜升則健,胃宜降則和,脾胃健運(yùn),則正氣充沛,外邪則難以侵入[9]。若脾胃虛弱,運(yùn)化失職,氣血生化乏源,則導(dǎo)致正氣虧虛,胃失溫養(yǎng)而發(fā)生疼痛,脾胃虛弱乃慢性胃炎的基本病機(jī)[10]。脾胃運(yùn)化失職,導(dǎo)致痰濕內(nèi)生,日久化熱,濕熱內(nèi)蘊(yùn),氣機(jī)升降失調(diào),導(dǎo)致脘腹脹滿、噯氣、惡心、反酸之癥[11]。因此,治療慢性胃脘痛應(yīng)以補(bǔ)益脾胃為主,清熱除濕為輔,方能起到標(biāo)本兼顧的治療目的。

除幽愈瘍免煎顆粒是從脾氣虧虛、濕熱留戀、氣滯血瘀的病機(jī)特點(diǎn)出發(fā),以健脾益氣、清熱解毒、祛邪除濕為基本原則而組成的免煎中藥[12]。方中黨參乃健脾補(bǔ)氣之良藥,《蒙藥》中記載,黨參能夠根治脾胃虛弱,體倦乏力、食少和久瀉等諸多病癥,其作用與胃脘痛之病機(jī)相貼切;黃芪、白術(shù)兼具健脾補(bǔ)中、益衛(wèi)固表,黃芪長(zhǎng)于益氣補(bǔ)虛,白術(shù)善于健脾益氣,兩藥配伍以增強(qiáng)健脾補(bǔ)氣,適用于脾氣虛所致的諸多病癥;黃連可清熱除濕、瀉火解毒,《本草綱目》記載“黃連大苦大寒,用之降火燥濕,中病即當(dāng)止”,《開寶本草》記載黃連“味苦,微寒,無毒……止消渴……調(diào)胃”;丹參具有強(qiáng)勁的活血止痛藥效,常用于脘腹肋痛、癥瘕積聚、瘡瘍腫痛等病癥,《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載丹參“治心腹邪氣,寒熱,積聚……止煩滿”,《本草綱目》中記載丹參“活血,通心包絡(luò),治疝痛”;厚樸以調(diào)理脾胃為主治功效,能夠化濕導(dǎo)滯,化食消積,配伍陳皮能夠燥濕消痰,調(diào)節(jié)氣機(jī)升降,達(dá)到祛除疾病的作用;諸藥合用,共奏健脾和胃、清熱燥濕、行氣止痛之功效,可用以標(biāo)本兼治胃脘痛。本研究以中醫(yī)療效指數(shù)為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),在總有效率方面尚未突出聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì),但在病情轉(zhuǎn)歸程度方面,聯(lián)合用藥的臨床治愈率和顯效率高達(dá)39.13%和43.48%,表明除幽愈瘍免煎顆粒輔助含鉍劑四聯(lián)療法能夠促進(jìn)Hp感染相關(guān)慢性胃炎患者的病情轉(zhuǎn)歸。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性胃炎的發(fā)病機(jī)制與NF-κB信號(hào)通路有關(guān),NF-κB是一類具有多向活性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,NF-κB被激活后能夠釋放趨化因子、炎癥因子等多種細(xì)胞因子,其中IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α在NF-κB位點(diǎn)上均有表達(dá),共同參與胃黏膜病變,加重炎癥反應(yīng),導(dǎo)致慢性胃炎病情進(jìn)展[13-14]。本研究中,治療1個(gè)療程后,觀察組患者上述細(xì)胞因子水平的改善更為顯著,表明除幽愈瘍免煎顆粒能夠輔助含鉍劑四聯(lián)療法增強(qiáng)抗炎作用。在除幽愈瘍免煎顆粒的組方中,黃芪的有效成分黃芪多糖能夠調(diào)控NF-κB活性,通過抑制NF-κB通路激活和黏附分子表達(dá),減少炎癥因子釋放,發(fā)揮抗炎作用[15];白術(shù)內(nèi)酯作用于白細(xì)胞膜及膜受體的活性成分,能夠減少白細(xì)胞及其受體釋放炎癥因子,發(fā)揮抑制炎癥的作用[16];陳皮能夠調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)信號(hào)通路,研究結(jié)果指出,HIF-1信號(hào)通路與NF-κB有關(guān),為干預(yù)炎癥損傷的重要通路,陳皮通過抑制HIF-1信號(hào)通路激活,減少NF-κB釋放,能夠發(fā)揮抗炎作用[17]。本研究使用除幽愈瘍免煎顆粒輔助含鉍劑四聯(lián)療法治療Hp感染相關(guān)慢性胃炎患者,其炎癥因子的表達(dá)均得以改善,綜合驗(yàn)證上述機(jī)制,證實(shí)除幽愈瘍免煎顆粒的抗炎作用。

根除Hp在治療慢性胃炎中一直是臨床優(yōu)先考慮的方向,Hp感染能夠釋放抗原類物質(zhì),刺激炎癥趨化因子分泌,還能夠促進(jìn)胃酸分泌,導(dǎo)致胃黏膜損傷,從而導(dǎo)致病情遷延不愈[18]?，F(xiàn)階段,Hp的根除仍是臨床一大難點(diǎn),本研究考慮到其重要性,特使用中西醫(yī)聯(lián)合治療,結(jié)果表明,單純含鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率僅為76.09%,低于前期研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果,可能與本研究的樣本量較少、使用的抗菌藥物耐藥性較高有關(guān),但觀察組患者的Hp根除率高達(dá)93.33%。分析原因,可能為除幽愈瘍免煎顆粒中白花蛇舌草、黃連等均具有抗菌作用,白花蛇舌草的有效成分總黃酮具有廣譜抗菌作用,主要通過抑制細(xì)胞的有絲分裂,抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖;還能夠調(diào)控淋巴細(xì)胞增殖,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力[19]。這一機(jī)制對(duì)于抗菌藥物抗菌活性的發(fā)揮有良好的輔助作用。黃連具有廣譜抗菌作用,不僅能抑制細(xì)菌活性,還能降低細(xì)菌耐藥性,在發(fā)揮抗菌作用的同時(shí)能夠增強(qiáng)抗菌藥物的作用[20]。

本研究以14 d為1個(gè)療程,在長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物的情況下聯(lián)合中藥治療,其安全性是本研究的重點(diǎn)觀察方向。本研究中,兩組患者均發(fā)生不良反應(yīng),但尚未累及肝腎功能,在接受規(guī)范干預(yù)后能夠繼續(xù)完成服藥,表明除幽愈瘍免煎顆粒聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法具有一定的安全性,除幽愈瘍免煎顆粒能夠作為含鉍劑四聯(lián)療法治療Hp相關(guān)慢性胃炎的輔助用藥。

綜上所述,除幽愈瘍免煎顆粒聯(lián)合含鉍劑四聯(lián)療法治療Hp感染相關(guān)慢性胃炎患者,能夠抑制炎癥因子釋放,提高Hp根除率,且具有一定的安全性,有助于促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。臨床中對(duì)于抗菌藥物耐藥的患者,可考慮使用除幽愈瘍免煎顆粒作為輔助藥物,以彌補(bǔ)含鉍劑四聯(lián)療法的缺陷,改善慢性胃炎患者的治療結(jié)局。