三磷酸腺苷二鈉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響Δ

周慧敏,陳 靜,王御林,歐詒丹,鐘純正(儋州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,海南 儋州 571700)

阿爾茨海默病為臨床常見的神經(jīng)退行性病變,大腦皮質(zhì)、海馬等中樞神經(jīng)細(xì)胞功能退化為該病的病理基礎(chǔ)[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,我國阿爾茨海默病的發(fā)病率約為30%,且隨著人口老齡化的加劇,阿爾茨海默病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢,給家庭及社會造成沉重負(fù)擔(dān)[2]。目前,關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚未明確,多認(rèn)為氧化應(yīng)激損傷為早期發(fā)病的重要機(jī)制,患者表現(xiàn)為腦脊液、血漿脂質(zhì)過氧化,氧化應(yīng)激敏感物上調(diào)。臨床治療阿爾茨海默病多以緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)程為主。三磷酸腺苷二鈉片是具有高能量的化合物,可提高人體對蛋白質(zhì)、脂肪的代謝率,使細(xì)胞更具有活力[3]。鹽酸多奈哌齊屬于膽堿酯酶抑制劑,可減少乙酰膽堿的水解,提高患者的認(rèn)知功能[4]。目前,臨床上報道鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效差異較大[5],且缺乏關(guān)于二者聯(lián)合治療阿爾茨海默病的相關(guān)報道。本研究旨在探討三磷酸腺苷二鈉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年3月至2022年3月我院收治的阿爾茨海默病患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二): 阿爾茨海默病診治指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),出現(xiàn)智力減退相關(guān)癥狀,出現(xiàn)語言障礙和行為功能障礙等神經(jīng)癥狀,磁共振成像檢查存在阿爾茨海默病的特異性表現(xiàn),腦脊液內(nèi)蛋白水平升高;(2)年齡>60歲;(3)存在腦血管病史;(4)出現(xiàn)認(rèn)知功能降低和日常能力降低>6個月;(5)無藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究使用的藥物三磷酸腺苷二鈉片、鹽酸多奈哌齊片過敏者;(2)合并臟器功能衰竭及惡性腫瘤者;(3)免疫功能低下合并感染者;(4)精神疾病者;(5)腦腫瘤或交通性腦積水引起的癡呆者;(6)既往有重大腦部手術(shù)史者;(7)嚴(yán)重心血管疾病者等。

按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組,各60例。對照組患者中,男性20例,女性40例;體重指數(shù)16～26 kg/m2,平均(22.35±2.25)kg/m2;病程0.5～6年,平均(3.59±0.18)年。觀察組患者中,男性23例,女性37例;體重指數(shù)17～25 kg/m2,平均(22.29±2.21)kg/m2;病程0.5～7年,平均(3.62±0.17)年。兩組患者上述資料相似,具有可比性?；颊呒凹覍倬橥獗狙芯?。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:XN20195604)。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療,包括使用抗血小板藥、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、冠狀動脈擴(kuò)張藥和硝酸酯類藥物等。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服三磷酸腺苷二鈉片(規(guī)格:20 mg),1次20 mg,1日3次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上口服鹽酸多奈哌齊片(規(guī)格:5 mg),1次5 mg,1日1次。連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)認(rèn)知功能:參照簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[7]評估,該量表包括語言能力、定向力、記憶力、計算力和注意力及延遲記憶力5個維度,每個維度0～10分,總分與患者的認(rèn)知功能呈正比。(2)日常生活能力:參照日常生活活動量表(ADL)[8]評估,包括洗澡、穿衣、大小便控制、進(jìn)食、如廁及平地行走等6個方面,每個方面分?jǐn)?shù)為10分,總分與患者的生活能力呈正比。(3)炎癥因子:采集患者空腹靜脈血,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6水平。(4)氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo):采集患者空腹靜脈血,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清超氧化物歧化酶、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶、核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)和血紅素加氧酶-1(HO-1)水平。(5)不良反應(yīng):統(tǒng)計患者治療2個月內(nèi)的不良反應(yīng),不良反應(yīng)包括頭暈?zāi)垦?、胃腸道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能

未出現(xiàn)失訪病例。治療后,兩組患者的MMSE評分均升高,觀察組患者高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較分)Tab 1 Comparison of cognitive function between two groups before and after treatment points)

2.2 日常生活能力

治療后,兩組患者的ADL評分均升高,觀察組患者高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后日常生活能力比較分)Tab 2 Comparison of activities of daily living between two groups before and after treatment points)

2.3 炎癥因子

治療后,兩組患者炎癥因子水平均降低,觀察組患者低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of inflammatory factor indicators between two groups before and after treatment

2.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)

治療后,兩組患者血清超氧化物歧化酶、丙二醛水平降低,觀察組患者低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者谷胱甘肽過氧化物酶、Nrf2和HO-1水平升高,觀察組患者高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較Tab 4 Comparison of oxidative stress indicators between two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.685,P=0.408),見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為智力降低、交流困難和反應(yīng)遲鈍等,其中80%的患者會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙,但早期臨床癥狀不明顯,容易被忽視,在一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量。加強(qiáng)對該病的研究、尋求更好的治療方法,具有重要的醫(yī)學(xué)及社會意義。目前,對阿爾茨海默病的治療以抑制腦功能退化為目標(biāo),其中氟哌利多、奮乃靜等抗精神病藥有一定的治療作用,但部分患者容易出現(xiàn)一系列不良反應(yīng),使臨床應(yīng)用受限[9]。選擇安全、有效的藥物治療阿爾茨海默病,仍是目前臨床研究的熱點之一。

三磷酸腺苷二鈉為核苷酸衍生物,三磷酸腺苷二鈉以及磷酸基會同時釋放出機(jī)體所需的能量,通過血-腦脊液屏障,提高神經(jīng)細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,促使神經(jīng)突起的再生長。三磷酸腺苷二鈉中所含的高能磷酸鉀,還可參與機(jī)體代謝,為機(jī)體提供能量來源[10]。鹽酸多奈哌齊可直接作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體來治療老年癡呆,還可通過減少神經(jīng)元鈣離子超載,進(jìn)而減少阿爾茨海默病的病理行為[11]。李晨萌等[12]的研究結(jié)果顯示,鹽酸多奈哌齊可延緩阿爾茨海默病的疾病進(jìn)展。

本研究中,觀察組患者治療后的MMSE、ADL評分高于對照組,提示三磷酸腺苷二鈉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片在改善患者認(rèn)知功能和日常生活能力方面具有有效性。鹽酸多奈哌齊具有高選擇性、可逆性和作用時間長的特點,可通過增加神經(jīng)突觸來恢復(fù)患者的認(rèn)知功能[13]。谷氨酸的興奮性與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān),機(jī)體興奮性氨基酸會導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流,產(chǎn)生神經(jīng)毒性,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[14]。而鹽酸多奈哌齊可通過抑制谷氨酸毒性,激活N受體,減少自由基對腦細(xì)胞的損害,保護(hù)腦細(xì)胞。李瑞天等[15]的研究結(jié)果顯示,鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的有效率達(dá)82%,可有效避免缺血性腦損傷,保護(hù)患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能,與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后的血清C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、超氧化物歧化酶和丙二醛水平低于對照組,谷胱甘肽過氧化物酶、Nrf2和HO-1水平高于對照組,提示三磷酸腺苷二鈉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片降低阿爾茨海默病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)方面具有有效性,與既往研究結(jié)果相符[16]。C反應(yīng)蛋白具有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬的調(diào)理作用,可反映機(jī)體炎癥狀態(tài);腫瘤壞死因子α可通過多種途徑介導(dǎo)組織損傷,抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的生長;炎癥反應(yīng)引起的白細(xì)胞介素6沉積會使神經(jīng)組織的急性損傷變?yōu)槁該p傷[17]。腦內(nèi)高水平的炎癥因子會導(dǎo)致機(jī)體海馬、顳葉等認(rèn)知功能區(qū)域出現(xiàn)神經(jīng)元退化,膽堿能神經(jīng)通路受損。鹽酸多奈哌齊可通過降低血液黏度,調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子水平,減輕炎癥因子對機(jī)體的破壞作用,進(jìn)而改善患者的認(rèn)知功能[18]。超氧化物歧化酶是清除機(jī)體氧自由基的關(guān)鍵酶;丙二醛可直接反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化水平;谷胱甘肽過氧化物酶可促使谷胱甘肽分解,減輕自由基負(fù)細(xì)胞膜的損傷。Nrf2水平會隨著年齡的增長而降低,導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)異常,其可通過抗炎、抗凋亡和抗氧化應(yīng)激等多途徑預(yù)防或延緩阿爾茨海默病的發(fā)生[19]。HO-1具有抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用,可催化血紅素降解為膽綠素,從而發(fā)揮較強(qiáng)的抗氧化、抗炎作用。鹽酸多奈哌齊可通過抑制乙酰膽堿的水解,改善機(jī)體氧化應(yīng)激,使谷胱甘肽過氧化物酶、Nrf2和HO-1水平升高。三磷酸腺苷二鈉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病,可通過提高氧供應(yīng)量,提高缺氧耐受力,促進(jìn)腦循環(huán),抑制阿爾茨海默病程度的加重。二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用,提高藥物的吸收率,進(jìn)而提高治療效果。本研究結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表明聯(lián)合治療安全可靠。在臨床中,藥師需密切關(guān)注患者服藥期間的體征變化,及時發(fā)現(xiàn)異常并解決,將用藥風(fēng)險降至最低,確保患者的用藥安全性。

綜上所述,三磷酸腺苷二鈉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能和日常生活能力,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),改善機(jī)體氧化應(yīng)激水平,促進(jìn)腦循環(huán),安全性較高,療效確切。但本研究納入樣本量偏少且來源單一,缺乏多地區(qū)、大規(guī)模研究,需在今后繼續(xù)開展大樣本、多地區(qū)以及多方面治療效果觀察的深入研究。