復(fù)方阿嗪米特治療化療后食欲減退的前瞻性隨機(jī)交叉研究Δ

謝天一,梁燕紅,何泠汐,陳良顥,覃路荷,彭 巍(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科,南寧5001; .廣西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,南寧 5001; .廣西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,南寧 5001; 4.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南寧 5001)

化療作為全身性殺滅腫瘤細(xì)胞的治療方法,常引起明顯的毒性反應(yīng),尤其是惡心嘔吐、腹瀉和消化道黏膜損傷等消化道反應(yīng),嚴(yán)重削弱患者的食欲,在腫瘤引起代謝異常的基礎(chǔ)上加重機(jī)體營養(yǎng)不足[1-4]。長期食欲減退將引起腫瘤患者營養(yǎng)不良,體重減輕,生活質(zhì)量下降,晚期還會出現(xiàn)惡病質(zhì)及器官衰竭[5-6]。目前,臨床上較重視化療所致惡心嘔吐(CINV)的治療,但很多患者在CINV治療有效的情況下仍出現(xiàn)較長時間的食欲減退,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7]。目前,仍無標(biāo)準(zhǔn)的針對性治療方案。復(fù)方阿嗪米特腸溶片是臨床治療功能性消化不良的常用藥物,多項(xiàng)研究結(jié)果表明,其治療化療后引起的腹脹療效明顯,不良反應(yīng)少,安全性好[8-11]。此外,在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)復(fù)方阿嗪米特對于化療后食欲減退的患者具有良好療效,但目前缺少復(fù)方阿嗪米特治療化療致食欲減退的臨床研究。因此,本研究旨在評估復(fù)方阿嗪米特對接受化療患者食欲減退的預(yù)防及治療作用,為臨床應(yīng)用復(fù)方阿嗪米特治療化療后食欲減退提供參考依據(jù),提高腫瘤患者的生活質(zhì)量,保證化療順利進(jìn)行。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為復(fù)方阿嗪米特治療化療后食欲減退的前瞻性、隨機(jī)、自身交叉對照研究。選取2021年11月至2022年6月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)腫瘤內(nèi)科收治的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)確診的非消化道腫瘤患者;(2)首次化療,或離末次化療>6個月;(3)年齡18～75歲,性別不限;(4)體力狀況(ECOG)評分為0～2分,預(yù)計(jì)生存>3個月;(5)足夠的臟器及血生化功能,符合化療適應(yīng)證;(6)育齡期女性患者妊娠試驗(yàn)陰性;(7)化療前無消化道基礎(chǔ)疾病;(8)患者自愿參加,簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)滿足以下任一情況的化療方案者,每周使用1次化療藥的方案,或每2周使用1次化療藥的方案,或化療藥連續(xù)使用>3 d的方案,或含有使用第8日化療藥的方案;(2)離末次化療<6個月患者;(3)化療前已有非化療原因所致嘔吐或進(jìn)食困難者;(4)消化道腫瘤患者;(5)同時接受影響療效觀察的放療患者(腹部或盆腔放療);(6)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、有顱內(nèi)高壓所致嘔吐或影響病情敘述或不良反應(yīng)觀察者;(7)患有癲癇或使用抗精神失常藥、鎮(zhèn)靜藥的患者;(8)需長期服用糖皮質(zhì)激素者;(9)患有消化道疾病且未得到有效控制,如胃腸道炎癥及潰瘍、肝功能障礙患者,因膽石癥引起膽絞痛的患者,膽管阻塞患者,急性肝炎患者等;(10)患有甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退未控制者;(11)對本研究方案中藥物過敏者;(12)正參與其他新藥臨床研究者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;(2)研究過程中出現(xiàn)病情惡化、病危等需及時搶救而停止化療者;(3)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,不能堅(jiān)持治療中途要求退出者;(4)未能按治療方案執(zhí)行者。

按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為A組和B組,因?yàn)槭гL或未完成研究脫落18例,最終納入統(tǒng)計(jì)分析的患者為42例(A組21例、B組21例)。其中男性22例(占52.4%),女性20例(占47.6%);<60歲者34例(占81.0%),≥60歲者8例(占19.0%),中位年齡54歲(范圍為21～74歲)。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)患有非消化道腫瘤,且兩組患者基線資料具有可比性,見表1。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn),已獲所有患者知情同意。

表1 A組、B組患者的基線情況比較[例(%)]Tab 1 Comparison of baseline data between group A and Group B [cases(%)]

1.2 方法

(1)A組患者接受第1周期化療,常規(guī)止吐治療,化療當(dāng)日至化療后2周服用復(fù)方阿嗪米特腸溶片(規(guī)格:含有胰酶100 mg,阿嗪米特75 mg,二鉀硅油50 mg),1日3次,1次2片,餐后服用。洗脫期1～2周?；颊呓邮艿?周期化療,常規(guī)止吐治療后觀察。(2)B組患者接受第1周期化療,常規(guī)止吐治療后觀察。患者接受第2周期化療,常規(guī)止吐治療,化療當(dāng)日至化療后2周服用復(fù)方阿嗪米特腸溶片,1日3次,1次2片,餐后服用。

所有患者以接受化療后服用復(fù)方阿嗪米特的周期作為用藥組,接受化療后未服用復(fù)方阿嗪米特的周期作為未用藥組。常規(guī)止吐方案根據(jù)化療方案的致吐程度按規(guī)定給予帕洛諾司瓊、托烷司瓊和地塞米松治療,且同一患者第1周期與第2周期使用止吐方案需一致。治療過程中可給予解救治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)主要終點(diǎn)指標(biāo)為患者食欲減退率及食欲恢復(fù)所需時間。(2)次要終點(diǎn)指標(biāo):①食欲減退程度。治療前后采用厭食/惡病質(zhì)治療的功能評估量表(FAACT)以及視覺模擬評分(VAS)評估患者食欲減退程度。FAACT設(shè)置18個關(guān)于食欲的問題,每一條目得分為0～4分,滿分72分。Ribaudo等[12]將FAACT改進(jìn)為量表A/CS-12,A/CS-12建議,得分≤24分可認(rèn)為患者存在厭食。因此,FAACT評分越高越好。VAS是將1條長10 cm的長線,兩端分別表示正常食欲及厭食,醫(yī)師根據(jù)患者標(biāo)出的位置為其評出分?jǐn)?shù),其中0～2分為正常食欲,3～5分為輕度厭食,6～8分為中度厭食,>8分為重度厭食。②生活質(zhì)量。采用惡心嘔吐功能性生活指數(shù)評分(FLIE)及患者生活質(zhì)量評價量表評分(EORTC-QLQ-C30)評估患者的生活質(zhì)量。FLIE設(shè)置有惡心、嘔吐2個維度,患者對化療后第2—5日出現(xiàn)的惡心、嘔吐程度進(jìn)行評分。每個維度各有9個條目,每項(xiàng)條目按1—7級評分,得分越低,提示CINV對生活影響越小。EORTC QLQ-C30共30個條目,分為15個維度,包括5個功能維度、3個癥狀維度、1個健康情況/生命質(zhì)量維度和6個單項(xiàng)條目。③血清學(xué)指標(biāo)。檢測患者化療前與化療后第21日的血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白水平變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,缺失數(shù)據(jù)采用多重插補(bǔ)法。主要統(tǒng)計(jì)分析基于意向性分析(ITT),計(jì)量資料之間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料之間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)分析都是雙側(cè)的,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食欲與體重變化

2.1.1 食欲恢復(fù)所需時間:本研究可評價食欲變化情況的用藥組患者有38例,未用藥組患者40例。用藥組患者食欲恢復(fù)所需時間較未用藥組明顯縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.1.2 食欲開始下降時間:兩組患者食欲開始下降時間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.1.3 體重變化:用藥組患者較未用藥組患者體重平均升高1 kg,但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 用藥組、未用藥組患者食欲與體重的變化比較Tab 2 Comparison of appetite and body weight between medicated group and non-medicated group

2.1.4 食欲減退率:結(jié)果顯示,用藥組患者的食欲減退率較未用藥組低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.063,P=0.116),見表3。然而,在化療方案為培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物亞組的18例患者中(用藥組有1例數(shù)據(jù)缺失),用藥組患者的食欲減退率低于未用藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.137,P<0.05),見表4。

表3 用藥組、未用藥組患者整體食欲下降率比較Tab 3 Comparison of overall rate of anorexia between medicated group and non-medicated group

表4 培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物亞組患者食欲減退率比較Tab 4 Comparison of rate of anorexia in pemetrexed combined with platinum subgroups

2.2 血清學(xué)指標(biāo)變化

用藥組、未用藥組患者化療前與化療后第21日的血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白水平變化比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5—6。

表5 用藥組、未用藥組患者血清學(xué)指標(biāo)變化比較Tab 5 Comparison of changes in serological indicators between medicated group and non-medicated group

表6 用藥組、未用藥組患者化療前后血清學(xué)指標(biāo)比較Tab 6 Comparison of serological indicators between medicated group and non-medicated group before

2.3 各項(xiàng)量表評分比較

治療第7日,用藥組患者的FAACT評分明顯高于未用藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與第0日的FAACT評分相比,在化療1周后,未用藥組患者的FAACT評分降低了(6.1±9.9)分,而用藥組的FAACT評分僅降低了(0.9±7.8)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?；熀蟮?—5日,用藥組患者的FLIE評分較未用藥組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者VAS評分差值及EORTC-QLQ-C30評分差值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表7。

表7 用藥組、未用藥組患者各項(xiàng)量表評分比較分)Tab 7 Comparison of scale scores between medicated group and non-medicated group

3 討論

復(fù)方阿嗪米特腸溶片用于因膽汁分泌不足或消化酶缺乏而引起的癥狀,對于化療引起的消化道癥狀也有一定療效。復(fù)方阿嗪米特的成分為阿嗪米特、胰酶、纖維素酶及二甲基硅油。其中,阿嗪米特為強(qiáng)效促膽汁分泌藥物,不僅增加膽汁分泌量,還可增加膽汁中固體成分分泌量,亦可增強(qiáng)胰酶活性,提高胰酶消化能力。胰酶內(nèi)含淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶,可用于改善糖類、蛋白質(zhì)和脂肪的消化和吸收,恢復(fù)機(jī)體的正常消化功能。纖維素酶有消化纖維、提高胰酶活性的作用。二甲基硅油能降低胃內(nèi)液體表面張力,消除胃內(nèi)氣體,消除腹脹作用顯著。錢皓瑜等[8]的研究結(jié)果顯示,復(fù)方阿嗪米特能明顯減輕多西他賽和奧沙利鉑引起的腹脹。謝正元等[9]的研究結(jié)果表明,復(fù)方阿嗪米特聯(lián)合伊托比利治療胃癌化療后腹脹的療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用伊托比利。胡惠云等[10]的研究結(jié)果顯示,復(fù)方阿嗪米特腸溶片聯(lián)合伊托比利治療胃癌化療后腹脹的有效率為97.3%。

本研究嘗試將復(fù)方阿嗪米特用于化療后食欲減退的治療。結(jié)果顯示,用藥組患者食欲恢復(fù)所需時間較未用藥組明顯縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.0±3.3) dvs. (6.3±5.8) d,P<0.05];FAACT評分變化、FLIE評分結(jié)果顯示,與未用藥組比較,用藥組患者的厭食、惡心及嘔吐癥狀有所改善。表明復(fù)方阿嗪米特能縮短化療后食欲減退患者的食欲恢復(fù)所需時間,使用復(fù)方阿嗪米特治療化療后食欲減退是有效的。

本研究中,用藥組患者治療第7日的FAACT評分及治療前后FAACT評分差值較未用藥組高。用藥組患者在治療第7日的FAACT評分為(36.0±6.4)分,明顯高于未用藥組的(30.5±8.7)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與基線時的FAACT評分相比,經(jīng)過1周的治療后,未用藥組患者的FAACT評分降低了(6.1±9.9)分,而用藥組患者的FAACT評分僅降低了(0.9±7.8)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示患者服用復(fù)方阿嗪米特后食欲下降程度得到了改善。

本研究結(jié)果顯示,用藥組患者的食欲減退率為65.7%,未用藥組為82.5%,用藥組患者的食欲減退率較未用藥組降低了16.8%,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);然而,在化療方案為培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物的亞組中,用藥組患者的食欲減退率為58.8%,顯著低于未用藥組的88.9%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明對于使用培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療的患者,復(fù)方阿嗪米特能降低食欲減退率。

在惡性腫瘤患者的治療過程中,CINV是常見的不良反應(yīng),影響患者的生活質(zhì)量以及治療結(jié)果。預(yù)防、治療CINV是化療順利進(jìn)行的重要保障之一[13]。本研究結(jié)果顯示,用藥組患者的FLIE評分較未用藥組患者低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(19.6±2.0)分vs. (25.6±5.9)分,P<0.05]。表明復(fù)方阿嗪米特有可能減輕化療所致延遲性惡心嘔吐的程度,復(fù)方阿嗪米特在系統(tǒng)化管理患者化療后胃腸道不良反應(yīng)方面具有一定的應(yīng)用前景。

同時,本研究中,血清學(xué)指標(biāo)變化、體重變化和EORTC-QLQ-C30評分結(jié)果顯示,用藥組患者的治療效果較未用藥組有所改善,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮是本研究納入樣本量及觀察時間不足所致,后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量及隨訪時間進(jìn)行深入研究。

綜上所述,復(fù)方阿嗪米特預(yù)防、治療化療后食欲減退是有效的,尤其是對接受培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療的患者。但有待進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。