圍絕經期睡眠障礙中醫(yī)證型特點及用藥規(guī)律文獻挖掘研究Δ

郭霖霖,劉雁峰,任巧生,鄭志博,孔鑫靚,閆 菲,李 影(.北京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院, 北京 00029; 2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院婦科, 北京 00700)

圍絕經期睡眠障礙指絕經前后婦女出現的以入睡困難、易醒、睡眠質量差等為特點的一系列臨床癥狀[1]。全國婦女健康研究(SWAN)對超過3 000名女性進行8年研究發(fā)現,睡眠障礙的發(fā)病率在圍絕經期顯著升高[2]。長期睡眠障礙易增加患情緒障礙[3]、心血管疾病[4]和2型糖尿病[5]等的風險。因此,改善圍絕經期女性睡眠質量已經成為圍絕經期女性的迫切需求和醫(yī)學界的研究熱點。本研究收集運用中醫(yī)藥治療圍絕經期睡眠障礙的相關文獻,統(tǒng)計、歸納本病的常見中醫(yī)證型,挖掘用藥規(guī)律,以期為臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準:(1)患者符合圍絕經期[6]以及睡眠障礙[7]的診斷標準;(2)診斷標準涉及中醫(yī)證型,或設有單純使用中藥的治療組且處方用藥完整、劑量準確;(3)單純中藥組納入患者≥20例;(4)文獻表明療效確切,治療后病情減輕或緩解。

1.1.2 排除標準:(1)研究對象為由軀體疾病(如慢性阻塞性肺疾病、消化性潰瘍和心絞痛)等原因導致的繼發(fā)性睡眠障礙患者;(2)單純中藥組使用的是中成藥;(3)關鍵信息報告不完整,如涉及多個中醫(yī)證型時未分別報告相應樣本量或單純中藥組處方信息不全等;(4)綜述、經驗、動物實驗及臨床研究中包含西藥、針灸、推拿等其他干預者。符合上述一項者,即予排除。

1.2 文獻檢索方法

檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫中2000年1月至2022年6月的中醫(yī)藥治療圍絕經期睡眠障礙的臨床研究文獻。檢索詞為“圍絕經期失眠”“圍絕經期睡眠障礙”“圍絕經期失眠癥”“更年期失眠癥”“更年期睡眠障礙”“圍絕經期不寐”“更年期不寐”“中醫(yī)”“方劑”“中醫(yī)藥”“中藥”“中西醫(yī)”“中西醫(yī)結合”和“傳統(tǒng)醫(yī)學”等。

1.3 文獻篩選

首先利用Endnote 20.3查重與排重,再進一步人工查重。通過閱讀題目、摘要和關鍵詞,對文獻進行初篩,排除與中醫(yī)藥治療圍絕經期睡眠障礙無關的文獻;通過閱讀全文進行二次篩選。

1.4 數據規(guī)范

根據納入、排除標準進行篩選,將符合條件的處方錄入Excel 2019軟件建立數據庫,運用Python 3.8軟件比對《中華人民共和國藥典:一部》(2020年版)[8]及《中藥學》[9]對中藥俗稱、別名和炮制名稱進行統(tǒng)一,由2名研究人員分別進行逐一核對與校正,如將“生龍骨”“煅龍骨”統(tǒng)一為“龍骨”,“夜交藤”統(tǒng)一為“首烏藤”,“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”,“清半夏”“法半夏”和“姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”等,并刪除對性味的修飾詞,如微寒、微苦等統(tǒng)一為寒、苦。對組合概念進行拆分,如將藥味“味酸甘”拆分為“味酸”“味甘”,歸經“歸肝腎經”拆分為歸“肝經”“腎經”等。

1.5 數據分析

運用Python 3.8編寫數據導入腳本將規(guī)范后的藥物導入Excel 2019軟件,并由2名研究人員分別進行逐一核對與校正,然后編寫統(tǒng)計分析腳本進行藥物使用頻數、功效分類、性味和歸經等統(tǒng)計;調用Python 3.8中的Apriori算法進行關聯分析,采用SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計軟件完成系統(tǒng)聚類分析。(1)描述性分析:采用頻數分析方法,計算藥物的種類以及每味藥物的使用頻次。(2)聚類分析:對使用頻次>20次的藥物,按照藥物的性味、歸經及功效主治以分層聚類法進行聚類分析。(3)關聯規(guī)則分析:采用關聯規(guī)則挖掘藥對配伍規(guī)律,設置最小支持度為10%,最小置信度為90%,提升度>1。

2 結果

2.1 文獻基本情況

檢索總共得到917篇文獻,去掉重復文獻后剩余863篇,初篩后剩余430篇,二篩最終篩選得到109篇文獻。其中,報告中醫(yī)證型的文獻54篇,報告中藥處方的文獻109篇,見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 證型統(tǒng)計

109篇涉及證型的文獻共納入4 020例患者,其中陰虛火旺證、腎虛肝郁證和心腎不交證患者比例均>10.00%,見表1。

表1 各證型患者數量分布Tab 1 Distribution of number of patients by symptom types

2.3 用藥頻次統(tǒng)計

2.3.1 藥物數量及頻次:109篇文獻中報告完整處方109張,共涉及藥物124味,藥物總頻次為1 283次。其中最高頻次藥物為酸棗仁(69次),其次依次為白芍、當歸、茯苓、首烏藤和甘草等。高頻藥物(頻次>20次)共21味,歸經主要為肝、心、脾和腎經,見圖2。

圖2 處方藥物頻數、歸經分布聚類圖Fig 2 Cluster plot of frequency and attribution distribution of prescription drugs

2.3.2 藥物性味、歸經:對涉及的124味藥物進行性味和歸經的統(tǒng)計分析,將同一味藥物的多個藥性、藥味和歸經分別進行統(tǒng)計。發(fā)現藥性主要集中于寒、平、溫性,藥味主要見甘、苦、辛、酸味;頻次數排序居前5位的歸經分別為肝經(486次)、心經(380次)、脾經(311次)、腎經(310次)和膽經(208次),頻次均>200次,與高頻藥物歸經基本一致,見圖3。

圖3 處方藥物性味、歸經分布圖Fig 3 Distribution of taste and attribution of prescription drugs

2.4 關聯分析

采用Python 3.8調用apriori算法對高頻藥物(頻次>20次)進行關聯規(guī)則分析,得出關聯規(guī)則可視化“網絡圖”,見圖4。設置最小支持度為10.00%,最小置信度為90.00%,最小提升為1,得到二項關聯規(guī)則1條,三項關聯規(guī)則19條,見表2。

表2 高頻藥物關聯規(guī)則分析表Tab 2 Analysis table of association rules of high-frequency drugs

2.5 聚類分析

采用SPSS Statistics 26.0中的組間連接,選擇皮爾遜相關性,對21味高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析,生成樹狀圖(見圖5)和冰柱圖(見圖6),結合相關知識,分析出7個藥物聚類組合。C1:龍骨,牡蠣,白芍,柴胡;C2:黃連,黃芩,生地黃;C3:山茱萸,山藥,熟地黃;C4:首烏藤,百合;C5:當歸,女貞子;C6:遠志,合歡皮;C7:知母,川芎,茯苓,甘草,酸棗仁。

3 討論

3.1 病機以陰虛火旺為主,與腎、肝、心三臟功能失調關系密切

根據統(tǒng)計結果可知,圍絕經期睡眠障礙以陰虛火旺證最為多見,并與腎虛、肝郁關系密切。清代《醫(yī)效秘傳》[10]中記載,“夜以陰為主,陰氣盛則目閉而安臥,若陰虛為陽所勝,則終夜煩擾而不眠也”,指出陰虛火旺會導致睡眠障礙。圍絕經期女性年逾四十?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗穂11]中記載,“年四十,而陰氣自半也,起居衰矣”。圍絕經期女性腎水漸涸,陰虛陽盛故睡眠障礙;腎陰不足,肝失濡養(yǎng),疏泄失司形成腎虛肝郁證;腎水不足,不能上濟于心,心火獨亢于上,而成心腎不交之證。由統(tǒng)計結果可知,除陰虛火旺證外,腎虛肝郁證和心腎不交證占比較大,證實了腎、肝、心三臟在本病發(fā)生、發(fā)展中的重要地位。圍絕經期睡眠障礙患者可出現焦慮、抑郁等情緒障礙,表明該類患者常有肝郁表現[12]。肝主藏血、調暢氣機,圍絕經期女性肝失疏泄,一則導致藏血功能異常,血不循經而成瘀,一則致使氣滯血不行而成瘀,使氣血失和而不寐。這一點在文獻研究中也有對應,如見腎虛血瘀證和腎虛肝郁血瘀證等。

3.2 治法以寧心安神為主,重滋陰清熱、補益肝腎

根據復雜網絡分析所得的核心藥物群,文獻報道中治療圍絕經期睡眠障礙的常用藥物主要有6類。

3.2.1 重鎮(zhèn)安神藥:如龍骨、牡蠣、白芍和柴胡,有柴胡加龍骨牡蠣湯之意,其中,龍骨、牡蠣合用重鎮(zhèn)安神;白芍柔肝緩急,配伍龍骨、牡蠣平抑肝陽;柴胡和解少陽,疏肝解郁,升清陽;4藥攻補結合,升降相因,共奏重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)肝疏肝之效。臨床研究結果發(fā)現,柴胡加龍骨牡蠣湯治療本病療效顯著[13]。

3.2.2 清熱瀉火藥:如黃連、黃芩和生地黃,寓《證治準繩》中黃芩黃連湯[14]之內涵所在。黃連性寒,善清心火;黃芩性寒、味苦,長于清中上焦?jié)駸?二者并用則清實熱之力倍增。生地黃性甘寒,善于滋腎陰降虛火,陰足則免去熱病傷陰之弊。

3.2.3 滋陰補腎藥:如山茱萸、山藥和熟地黃,寓“三補三瀉”六味地黃丸的“三補”之意[15]。熟地黃填精益髓,滋陰補腎;山茱萸補養(yǎng)肝腎,并能澀精;山藥雙補脾腎,補氣養(yǎng)陰;3藥合用,肝腎脾3條陰經“三陰并補”[16]。該類藥物既可針對本有陰虛的患者,又可用于肝郁患者,與疏肝理氣藥配伍能防其辛溫耗散傷陰。

3.2.4 寧心安神藥:如首烏藤、百合、合歡皮和遠志,均為寧心安神之品,味多甘,均入心經,皆有助眠之效。首烏藤性平、味甘,有補養(yǎng)陰血、養(yǎng)心安神之功,現代藥理學研究結果表明,首烏藤的主要化學成分為醌類和黃酮類等,具有鎮(zhèn)靜催眠的功能[17];百合性寒、味甘,具養(yǎng)陰清心、寧心安神之力;合歡皮性平、味甘,奏疏肝解郁、悅心安神之效;遠志性溫,味辛、苦,為交通心腎、安神定志之品。上述4藥在寧心安神方面各有偏重,針對不同病機,共同恢復心主神志的功能,使心神安寧。

3.2.5 滋養(yǎng)陰血藥:如當歸、女貞子。當歸甘溫質潤,為補血之圣藥,治血虛不寐,又能活血行瘀,治血瘀不寐;女貞子味甘、性涼,功善補陰,又能清虛熱,補中有清,治肝腎陰虛不寐。上述2藥均入肝經,補血活血,使肝血得充,補不留瘀;溫涼并用,使陰平陽秘,精神乃固。

3.2.6 養(yǎng)血清熱藥:如知母、川芎、茯苓、甘草和酸棗仁,為治療虛煩不眠的酸棗仁湯之組成。清代《金匱要略心典》[18]中記載,“虛勞之人,肝氣不榮,則魂不得臟,魂不臟故不得眠。酸棗仁補肝斂氣,宜以為君”。研究結果表明,酸棗仁的化學成分主要為黃酮類、皂苷類,其鎮(zhèn)靜催眠的效果優(yōu)于地西泮,且無不良反應[19]。酸棗仁養(yǎng)心補肝,寧心安神,斂汗,生津;茯苓寧心安神;川芎與酸棗仁相伍,寓散于收,補中有行;知母滋陰潤燥;甘草清熱解毒;諸藥共奏養(yǎng)血清熱、寧心安魂之功。臨床研究結果證實,酸棗仁湯治療圍絕經期睡眠障礙效果明顯,可調節(jié)患者雌激素水平[20]。

由此可見,圍絕經期睡眠障礙的治法以寧心安神為主,同時重在滋補肝腎之陰,清瀉心肝之熱,還常補血活血。由高頻藥物統(tǒng)計及復雜網絡分析結果可見,以龍骨、牡蠣、首烏藤和合歡皮為代表的安神藥與以山茱萸、山藥和熟地黃等為代表的滋陰藥是用藥的重中之重,上述治法規(guī)律與本病的病機特點基本一致。因此,治療本病應首分虛實,采用重鎮(zhèn)安神或寧心安神法,以及瀉實火或者清虛熱法,用藥補陰清熱并行,養(yǎng)血活血同用。

3.3 用藥以養(yǎng)陰清熱為主,補泄并用,虛實兼顧

對藥物進行性味分析可見,寒性、平性藥物占比較高,甘味、苦味藥物使用較頻。甘寒藥物有養(yǎng)陰之用,苦寒藥物有清熱之效。圍絕經期睡眠障礙的病機以陰虛火旺為主,可由于精虧血少,陰液大傷而內生虛熱;也可由于實火傷陰,耗津動血而陰虛火旺,病機虛實夾雜,故需養(yǎng)陰清熱并舉,使陰陽調和,寤寐有司。因此,用藥常選平補陰陽、性味甘寒之品,佐以苦味。如首烏藤(甘平)、知母(甘平)和酸棗仁(甘酸平)等,既有滋陰之功,又藥性平和。因圍絕經期女性天癸將竭,陰精不足,故補以柔和的養(yǎng)陰藥,使養(yǎng)陰以涵陽。

在關聯規(guī)則分析、聚類分析挖掘出的藥對藥組中,可見功效接近、相輔相成的組合,如墨旱蓮-女貞子(滋補肝腎)、女貞子-熟地黃-白芍(滋補肝腎)、山茱萸-首烏藤-熟地黃(補血滋陰)、山茱萸-首烏藤-白芍(補益精血)、熟地黃-百合-白芍(滋陰養(yǎng)血)及熟地黃-百合-首烏藤(補養(yǎng)陰血)。同樣也有功效相異、相反相成的組合,如當歸-合歡皮-白芍(養(yǎng)血與活血并用)、當歸-柴胡-白芍(養(yǎng)血加之疏肝)、白芍-龍骨-牡蠣(散收并用潛陽)、川芎-知母-酸棗仁(補泄同施清熱)及白芍-山藥-山茱萸(滋陰助陽益氣)。

通過復雜網絡分析挖掘出的核心處方則涵蓋了安定心神(重鎮(zhèn)安神、養(yǎng)血安神、解郁安神和清心安神)、滋陰清熱(滋肝腎之陰血、清虛熱或實熱)的功效,體現了以安定心神為主,標本兼顧、治分虛實的治療特色?？梢?藥物組合與本病心神不安、陰虛火旺的病機十分契合。

綜上所述,通過對中醫(yī)藥治療圍絕經期睡眠障礙臨床研究文獻的搜集分析和數據挖掘,可知本病常見的證型有陰虛火旺證、腎虛肝郁證及心腎不交證等,病機以陰虛火旺為主,與腎、肝、心三臟功能失調關系密切,治法以安定心神為主,重在滋陰清熱、補益肝腎,針對圍絕經期陰虛火旺的關鍵病機,用藥以養(yǎng)陰清熱為主,補泄并用,虛實兼顧,以達陰陽調和、心神安寧之效,神主睡眠,神安則眠安。

本研究歸納了圍絕經期睡眠障礙的病證特點及用藥規(guī)律。為了更精準分析研究者治療本病的思路,本研究主要選擇了成方或自擬方進行挖掘,以后可對治療本病的中成藥、中西醫(yī)結合方案或外治方法開展研究。當前關于圍絕經期睡眠障礙的文獻和臨床研究較為有限,未來還需要更大樣本的臨床數據以深入研究其用藥規(guī)律。臨床診治本病時,除參考上述病機特點和用藥思路外,還應因人而異,需根據患者的具體情況確定最適宜的治療方案。