強(qiáng)脈沖光聯(lián)合瞼板腺按摩及地夸磷索鈉滴眼液治療脂質(zhì)異常型干眼

徐 靜,阮麗娟,邢曉花

0 引言

干眼(dry eye disease,DED)是由多種因素引起眼睛干澀、淚液分泌障礙、淚膜過(guò)度蒸發(fā)性疾病,常伴隨有灼燒感、視物模糊、干澀等多種臨床癥狀[1],嚴(yán)重干擾患者的工作狀態(tài)及生活質(zhì)量。瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction,MGD)是干眼發(fā)病的主要原因之一。瞼板腺長(zhǎng)期被非特異性炎癥因子浸潤(rùn),造成瞼板腺導(dǎo)管阻塞或瞼板脂質(zhì)異常分泌,導(dǎo)致淚膜過(guò)度蒸發(fā)而產(chǎn)生干眼。因此,恢復(fù)瞼板腺功能,可有效改善干眼癥狀。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)[2],MGD患者經(jīng)過(guò)強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light,IPL)聯(lián)合瞼板腺按摩治療,可顯著改善MGD及干眼癥狀。有研究顯示,3%地夸磷索鈉滴眼液可有效延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間,促進(jìn)干眼患者淚液分泌,緩解干眼癥狀[3]。本研究旨在通過(guò)IPL聯(lián)合瞼板腺按摩及地夸磷索鈉滴眼治療干眼,并觀察患者淚液中炎癥因子及乳清蛋白水平變化,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性研究。選取2021-01/12在我院眼科門(mén)診就診并確診為脂質(zhì)異常型干眼患者511例1022眼。根據(jù)患者治療方式分為兩組:研究組294例588眼采用地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光及瞼板腺按摩治療;對(duì)照組217例434眼采用人工淚液聯(lián)合強(qiáng)脈沖光及瞼板腺按摩治療。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合2020年干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:存在眼部干澀、針刺、灼燒、異物、疲勞、不適或視物模糊等主觀感受;淚液分泌試驗(yàn)(SⅠt)≤10mm/5min,淚膜破裂時(shí)間(BUT)≤10s;角膜熒光素鈉染色(CFS)后可見(jiàn)角膜上皮散在點(diǎn)狀著色;瞼緣或瞼板開(kāi)口異常,或瞼板腺體缺失、分泌物數(shù)量及質(zhì)量異常。脂質(zhì)異常型干眼癥狀嚴(yán)重程度分級(jí):輕度(眼表經(jīng)裂隙燈顯微鏡下檢查為無(wú)明顯損傷體征或角膜熒光素染色點(diǎn)小于5個(gè),BUT≥2s);中度(經(jīng)裂隙燈顯微鏡觀察角膜損傷范圍小于2個(gè)象限和或角膜熒光素染色點(diǎn)小于30個(gè),BUT≥2s);重度(角膜損傷范圍經(jīng)裂隙燈顯微鏡觀察大于等于2個(gè)象限和或者角膜熒光素染色點(diǎn)大于等于30個(gè),BUT<2s,角膜熒光素染點(diǎn)最后融合為粗點(diǎn)、片狀或絲狀)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～70歲;(2)入組前未接受過(guò)其他藥物、IPL等治療;(3)無(wú)眼藥滴劑等藥物過(guò)敏史;(4)患者及家屬均知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙及免疫缺陷類(lèi)疾病;(2)合并先天或后天淚腺功能障礙;(3)合并青光眼、白內(nèi)障、眼外傷、眼部腫瘤等其他眼部疾病導(dǎo)致干眼及擬行手術(shù)治療患者;(4)合并眼瞼閉合不全、內(nèi)外翻等異常疾病引發(fā)干眼的患者;(5)合并服用抗生素、激素、免疫制劑等藥物患者;(6)依從性差或臨床資料不全患者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。所有患者對(duì)治療均知情同意。

1.2方法

1.2.1IPL治療方法所有患者均采用強(qiáng)脈沖光治療儀進(jìn)行治療。治療前囑患者保持治療區(qū)域清潔、干燥,不可涂抹任何護(hù)膚用品。指導(dǎo)患者治療區(qū)皮膚清潔后戴上眼罩護(hù)眼,將醫(yī)用耦合劑均勻涂抹于治療區(qū)域。將治療儀能量設(shè)置在10.0～13.0J/cm2,脈沖波長(zhǎng)設(shè)置為600nm。治療位置從內(nèi)眥目上至外眥目下端4個(gè)位置,并在外眥目向顳側(cè)大陽(yáng)穴位置選擇1～2個(gè)治療位點(diǎn),每眼共6個(gè)位置,雙眼共計(jì)12個(gè)位置。將治療頭置于耦合劑上,啟動(dòng)開(kāi)關(guān)后延耳向鼻側(cè)脈沖4次,同一點(diǎn)位重復(fù)操作間隔5min;根據(jù)治療點(diǎn)位選擇順序,依次重復(fù)上述操作,直至所有點(diǎn)位治療完畢。脈沖結(jié)束后,擦去面部耦合劑。強(qiáng)脈沖光治療每3wk進(jìn)行1次,連續(xù)治療4次。

1.2.2瞼板腺按摩治療方法兩組患者均滴鹽酸丙美卡因滴眼液1滴。滴眼后在裂隙燈下擠壓上下眼瞼瞼緣至擠出瞼板腺瞼酯,擦拭干凈后瞼緣涂抹氧氟沙星眼膏。強(qiáng)脈沖光操作及瞼板腺按摩均由同一治療師完成。每3wk進(jìn)行1次,連續(xù)治療4次。

1.2.3術(shù)后用藥強(qiáng)脈沖光治療結(jié)束后,研究組使用3%地夸磷索鈉滴眼液,每天6次,1滴/次,連續(xù)使用9wk;對(duì)照組使用人工淚液,每天6次,1滴/次,連續(xù)使用9wk。

1.2.4觀察指標(biāo)檢測(cè)患者初始IPL治療前,第二次IPL治療前(初始治療后3wk)、第三次IPL治療前(初始治療后6wk)、第四次IPL治療前(初始治療后9wk)淚液標(biāo)本,檢測(cè)淚液中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素-1β(interleukin,IL-1β)、乳鐵蛋白(lactoferrin,LF)表達(dá)水平,觀察角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining,CFS)評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間(break-up time,BUT)、無(wú)表面麻醉下的基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test,SⅠt)、眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index,OSDI)。觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.4.1淚液中TNF-α、IL-1β、LF表達(dá)量檢測(cè)患者結(jié)膜囊內(nèi)滴入5μL生理鹽水,囑患者閉眼1min后輕度轉(zhuǎn)動(dòng)眼球,收集患者外眥靠近下眼穹窿部累積的淚液,約5～10μL。置于-80℃保存待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)淚液中TNF-α、IL-1β表達(dá)量,采用免疫比濁法檢測(cè)淚液中LF的表達(dá)量。

1.2.4.2OSDI評(píng)分共計(jì)12道條目,每個(gè)條目分5個(gè)評(píng)分等級(jí)(0～4分)。最終評(píng)分=總得分×25/答題總數(shù),最終評(píng)分范圍0～100分,分?jǐn)?shù)越高,干眼癥狀越嚴(yán)重。SⅠt檢測(cè):將Whatman41號(hào)濾紙?zhí)幚頌?mm×35mm的細(xì)條,用食指將患者眼下瞼中央向下?tīng)坷?并囑患者向上看,將濾紙條前端稍彎折后,置于患者下眼瞼外1/3結(jié)膜囊內(nèi),其余自然垂于眼下面部。囑患者輕閉眼5min后,取下濾紙條測(cè)量淚水浸濕長(zhǎng)度。

以提高教師的教學(xué)水平和實(shí)踐技能為目標(biāo)，強(qiáng)化專(zhuān)業(yè)帶頭人、骨干教師、優(yōu)秀青年教師的教育培養(yǎng)，建立一支由專(zhuān)業(yè)帶頭人領(lǐng)銜，德才兼?zhèn)洹⑺刭|(zhì)優(yōu)良、結(jié)構(gòu)合理、專(zhuān)兼結(jié)合，具有較強(qiáng)專(zhuān)業(yè)理論水平、技術(shù)操作能力和創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)思維的優(yōu)質(zhì)師資隊(duì)伍。

1.2.4.3BUT檢查向結(jié)膜囊內(nèi)滴入0.125%熒光素溶液0.01mL(約1滴),囑患者眨眼數(shù)次后保持雙目向前平視不動(dòng),不再瞬目。在裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)色濾光片下,3mm寬光線回掃視角膜,記錄在患者最后一次睜眼瞬間開(kāi)始至角膜出現(xiàn)第一個(gè)黑斑淚膜破損的時(shí)間。由同一醫(yī)師測(cè)量3次,取平均值。

1.2.4.4CFS檢查BUT檢查結(jié)束后,使用裂隙燈顯微鏡(鈷藍(lán)色光)下觀察角膜上皮染色狀態(tài),將角膜范圍分為4個(gè)象限,將每個(gè)象限著色程度分別附0～3分。0分無(wú)著色,1分散在點(diǎn)狀著色,2分密集未融合著色,3分密集或片狀著色,總計(jì)0～12分,分?jǐn)?shù)越高表示患者眼表癥狀越嚴(yán)重,反之越輕。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前一般資料比較兩組患者治療前一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后SⅠt比較兩組患者治療前后SⅠt比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=40.019,P組間<0.001;F時(shí)間=1877.080,P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=10.626,P組間×?xí)r間<0.001)。治療前兩組患者SⅠt比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.379),治療3、6、9wk兩組患者SⅠt比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后SⅠt比較

2.3兩組患者治療前后BUT比較兩組患者治療前后BUT比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=41.432,P組間<0.001;F時(shí)間=2727.710,P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=5.994,P組間×?xí)r間<0.001)。治療前兩組患者BUT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.684),治療3、6、9wk兩組患者BUT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后BUT比較

2.4兩組患者治療前后CFS比較兩組患者治療前后CFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=3.699,P組間=0.0055;F時(shí)間=2192.742,P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=8.563,P組間×?xí)r間=0.004)。治療前兩組患者CFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.127),治療3、6、9wk兩組患者CFS比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后CFS比較 分)

2.5兩組患者治療前后OSDI比較兩組患者治療前后OSDI比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1001.818,P組間<0.001;F時(shí)間=705.725,P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=716.786,P組間×?xí)r間<0.001)。治療前、治療9wk兩組患者OSDI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.105、0.280),治療3、6wk兩組患者OSDI比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后OSDI比較 分)

2.6兩組患者治療前后淚液中TNF-α比較兩組患者治療前后淚液中TNF-α比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=93.216,P組間<0.001;F時(shí)間=53.507,P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=12.815,P組間×?xí)r間<0.001),治療前兩組患者淚液中TNF-α比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.230),治療3、6、9wk兩組患者淚液中TNF-α比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后淚液中TNF-α比較

表7 兩組患者治療前后淚液中IL-1β比較

2.8兩組患者治療前后淚液中LF比較兩組患者治療前后淚液中LF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=36.115,P組間<0.001;F時(shí)間=138.392,P時(shí)間<0.001;F組間×?xí)r間=4.708,P組間×?xí)r間=0.005),治療前兩組患者淚液中LF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.589),治療3、6、9wk兩組患者淚液中LF比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),各組內(nèi)進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表8。

表8 兩組患者治療前后淚液中LF比較

2.9治療前淚液炎癥因子與干眼體征的相關(guān)性分析治療前淚液中TNF-α及IL-1β與SⅠt及BUT均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01),與CFS及OSDI均呈正相關(guān)(P<0.01);LF與SⅠt及BUT均呈正相關(guān)(P<0.01),與CFS及OSDI均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01),見(jiàn)表9。

表9 治療前淚液炎癥因子與干眼體征的相關(guān)性分析

2.10兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較末次隨訪時(shí),研究組不良反應(yīng)發(fā)生率5.78%(34/588)顯著低于對(duì)照組11.52%(50/434),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.900,P=0.001),見(jiàn)表10。

表10 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 眼(%)

3 討論

本研究通過(guò)回顧性分析511例瞼板腺功能異常引發(fā)的干眼患者治療前后的臨床資料發(fā)現(xiàn),淚液中炎癥因子及乳鐵蛋白水平與患者臨床癥狀關(guān)系密切。

隨著電子產(chǎn)品使用頻率的增加,全球范圍內(nèi)干眼患者比例已接近50%[5]。干眼發(fā)生后,不僅會(huì)造成眼部的不適癥狀,同時(shí)可引發(fā)對(duì)眼表的不同傷害[6]。MGD是引發(fā)指質(zhì)異常型干眼的主要病因。眼表淚膜主要由內(nèi)黏蛋白層、中水樣層及外脂質(zhì)層構(gòu)成,外脂質(zhì)層與中水樣層與外界空氣形成內(nèi)極性與外非極性的平衡,保證三層淚膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,并通過(guò)阻止淚液蒸發(fā)而保持眼表濕潤(rùn)[7]。MGD患者瞼板腺上皮細(xì)胞過(guò)度角化,導(dǎo)致腺體導(dǎo)管阻塞、腺體管囊性擴(kuò)張、腺泡萎縮、腺體脫落的依次發(fā)生,最后阻塞腺體末端導(dǎo)管,發(fā)生腺體脂質(zhì)分泌異常;淚膜穩(wěn)定性破壞,眼表淚液高滲引發(fā)干眼[8]。與此同時(shí),脂質(zhì)層中的鞘磷脂在MGD過(guò)程中迅速升高,使其代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺濃度增加,并通過(guò)升高淚膜脂質(zhì)層的溶解溫度,降低淚膜的穩(wěn)定性;此外還可通過(guò)影響細(xì)胞的增值、凋亡及炎癥過(guò)程,影響MGD進(jìn)展[9]。臨床診斷顯示,與正常人相比,干眼患者BUT更短、SⅠt更少,而CFS及OSDI分?jǐn)?shù)更高。

另研究表示[10],慢性炎癥因子浸潤(rùn)及LF水平降低,與MGD引發(fā)的干眼進(jìn)展密切相關(guān)。TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的重要炎癥因子,可通過(guò)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞分泌IL-1β發(fā)揮促炎作用,調(diào)控炎癥的遷移引發(fā)器官的慢性炎癥及代謝紊亂;IL-1β可增加間充質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞白介素-6及細(xì)胞黏附因子的水平,促進(jìn)干眼進(jìn)程[11]。LF是主要存在人體外分泌液中的一種糖蛋白,其通過(guò)與液體形成穩(wěn)定凝膠,發(fā)揮對(duì)淚膜穩(wěn)定性的促進(jìn)作用?；颊甙l(fā)生干眼可能與LF水平降低有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,兩組患者淚液TNF-α、IL-1β水平隨治療時(shí)間變化逐漸降低,均低于治療前,且研究組治療后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的TNF-α、IL-1β水平均低于對(duì)照組,LF水平隨治療時(shí)間變化逐漸升高,均高于治療前,且研究組治療后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的LF水平均高于對(duì)照組。將治療前患者癥狀指標(biāo)與炎癥因子及LF進(jìn)行雙變量相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),TNF-α及IL-1β水平與SⅠt及BUT呈負(fù)相關(guān),與CFS及OSDI呈正相關(guān),而LF與上述結(jié)果正好相反。

IPL是多色非相干光源,波長(zhǎng)譜500～1200nm。IPL通過(guò)熱效應(yīng)使瞼板腺內(nèi)的脂質(zhì)軟化并改善流動(dòng)性,增加腺體脂質(zhì)分泌量,維護(hù)眼表淚膜穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。此外,IPL可緩解眼周毛細(xì)血管擴(kuò)張、降低腺體周?chē)装Y反應(yīng),減少細(xì)菌及微生物侵害。研究證實(shí),與其他常規(guī)物理療法相比,IPL可更好地保證瞼板腺的完整性,省時(shí)且效果更佳[12]。地夸磷索鈉(DQS)是尿苷三磷酸的穩(wěn)定合成衍生物,能激動(dòng)G蛋白偶聯(lián)P2Y2受體,調(diào)節(jié)淚液及黏蛋白表達(dá)[13]。DQS通過(guò)與P2Y2受體結(jié)合,刺激結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白,促進(jìn)水液流動(dòng),改善干眼患者淚液質(zhì)、量的缺損狀態(tài),使淚膜恢復(fù)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[14],3%地夸磷索鈉可明顯改善糖尿病大鼠淚液分泌量,并減緩淺表點(diǎn)狀角膜病變進(jìn)程。王春等[15]通過(guò)臨床研究證實(shí),干眼患者連續(xù)滴3%地夸磷索鈉1mo后,CFS評(píng)分減低,BUT及SⅠt測(cè)量結(jié)果均明顯升高,患者的主觀感受及客觀測(cè)量均明顯改善。本研究結(jié)果顯示,與治療前相比,兩組患者治療3、6、9wk后,干眼癥狀、淚液中炎癥因子及LF水平均逐漸得到改善,而研究組各指標(biāo)改善情況更為顯著;治療期內(nèi),研究組不良反應(yīng)發(fā)生率更低。然而本文仍存在一定的局限性,患者定期治療后對(duì)每日滴眼液的使用次數(shù)上并未做長(zhǎng)期跟蹤隨訪,盡管以對(duì)患者強(qiáng)調(diào)其重要性,但不排除受患者依從性影響而降低最終療效。

綜上所述,采用強(qiáng)脈沖光及瞼板腺按摩聯(lián)合地夸磷索鈉滴眼液對(duì)改善干眼癥狀、降低淚液炎性浸潤(rùn)具有明顯的促進(jìn)作用,療效確切且耐受性好,可作為干眼的基礎(chǔ)治療方法。